Modulació de Sirtuins: una estratègia prometedora per als deterioraments neurocognitius associats al VIH, part 3

5.4. SIRT3

Les vies del metabolisme energètic realitzades als mitocondris, com la via de l'àcid tricarboxílic i la generació d'ATP, estan influenciades per SIRT3 [116,117]. Per tant, SIRT3 està relacionat amb l'envelliment, el càncer, la disfunció cardíaca i les malalties neurodegeneratives [117].

En els darrers anys, cada cop més estudis han demostrat que els mitocondris estan estretament relacionats amb la memòria. Els mitocondris són un orgànul important a les cèl·lules. La seva funció no és només proporcionar energia a les cèl·lules, sinó també participar en una varietat de processos fisiològics com ara la mort cel·lular, l'antioxidació i la transducció del senyal.

Els últims resultats de la investigació mostren que la funció mitocondrial anormal pot provocar moltes malalties neurològiques, com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson. Aquestes malalties causen greus danys al sistema nerviós humà i afecten la capacitat de pensament i la memòria de les persones.

La relació entre els mitocondris i la memòria s'ha confirmat en molts estudis. Els experiments han demostrat que mantenir la salut dels mitocondris pot millorar la memòria de les persones. Els científics han descobert que hi ha una estreta connexió entre els mitocondris i les neurones. Els mitocondris tenen un paper important en el manteniment de la funció normal de les neurones a les cèl·lules nervioses i també poden ajudar a que la nostra memòria sigui més nítida.

Per tant, podem millorar la funció dels mitocondris mantenint bons hàbits de vida i hàbits alimentaris per mantenir la nostra memòria. Per mantenir una funció mitocondrial saludable, hem de participar en més esports, menjar una dieta raonable i garantir un son adequat. Al mateix temps, l'estat d'estrès a llarg termini pot provocar que els mitocondris reaccionin de manera excessiva i produeixin danys a les cèl·lules nervioses, per la qual cosa hem de controlar les nostres emocions i intentar no suprimir-les massa.

En resum, la relació entre mitocondris i memòria és inseparable. Les investigacions dels científics mostren que la salut dels mitocondris afecta directament el nostre sistema nerviós, afectant el nostre pensament i la nostra memòria. Hem de prendre una sèrie de mesures per garantir la funció saludable dels mitocondris, millorant així la nostra memòria i les capacitats cognitives. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè també pot regular l'equilibri de neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement, que són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell obtingui suficient nutrició i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

SIRT3 és la principal sirtuïna dels mitocondris, malgrat l'evidència que SIRT4 i SIRT5 també estan presents en aquest orgànul. A més, SIRT3 actua sota estrès oxidatiu i pot regular la biogènesi mitocondrial, l'autofàgia/mitofàgia i l'apoptosi en diversos tipus de cèl·lules [116].
5.4.1. SIRT3 i resposta antioxidant

La sobreexpressió de SIRT3 redueix ROS en MEF [118] i cardiomiòcits mitjançant la regulació de l'expressió gènica de la superòxid dismutasa de manganès (MnSOD) i la desacetilació de FOXO3a i l'activació de la via del glutatió [119-121].

Les cèl·lules SIRT3 o SIRT3-/- inactivades catalítiques van mostrar una interrupció de la relació GSH: GSSG [119,120]. Aquesta alteració podria estar relacionada amb la desacetilació mediada per SIRT3-de la isocitrat deshidrogenasa 2 (IDH2), que és una font del NADP requerit en les reaccions GHS/GSSG [120].

A més, l'esgotament de SIRT3 s'acompanya de la pèrdua del potencial de membrana mitocondrial en els MEF [118]. L'evidència revela que SIRT3 està implicat en la mitigació de ROS a la cèl·lula mitjançant la regulació de l'expressió gènica i l'activació de proteïnes de la resposta antioxidant.

5.4.2. SIRT3 i Biogènesi Mitocondrial i Integritat de l'ADNmt

PGC1 és un actor fonamental en la biogènesi mitocondrial, per tant, regula l'expressió de NFR1 que, al seu torn, millora la transcripció de TFAM, promovent així la producció de proteïnes mitocondrials [28]. El silenciament de SIRT3 regula a la baixa l'expressió gènica de PGC1, així com NRF1, TFAM i SIRT1 [122], que són activadors de PGC1 [28].

D'altra banda, SIRT3 protegeix l'ADNmt mitjançant la regulació de les proteïnes OGG1 i Lon [123,124]. OGG1 repara l'ADN, eliminant la guanina 8-oxoG oxidada causada per ROS.SIRT3 desacetila OGG1 per induir la seva activitat ja que el silenciament de les cèl·lules irradiades amb SIRT3 va mostrar un augment de 8-oxoG en comparació amb SIRT3 Wt [123].

De fet, es va observar que la desacetilació de SIRT3 prevé la degradació d'OGG1 per la calpaina, una cisteïna proteasa no lisosòmica dependent del calci [123]. El metabolisme dels mitocondris no només depèn de l'activitat reparadora d'OGG1, sinó també dels esdeveniments replicatius de l'ADNmt. Lon, una proteasa mitocondrial, està implicada en la degradació de proteïnes no funcionals i en la preservació i replicació de l'ADNmt, mitjançant la regulació de TFAM [125]. Hi ha proves que indiquen que Lon està desacetilat per SIRT3 en línies cel·lulars de càncer de mama [124].

L'evidència acumulada suggereix que SIRT3 modula la biogènesi dels mitocondris d'una manera transcripcional i modula l'estabilitat de les proteïnes mitocondrials necessàries per al manteniment de l'ADNmt.

5.4.3. SIRT3 i mitofagia

Com s'ha comentat abans, la dinàmica dels mitocondris i la mitofàgia estan relacionades mitjançant esdeveniments de fissió-fusió de mitocondris. OPA1, una proteïna elemental en processos de fusió, s'ha relacionat amb el nombre de còpies de l'ADNmt. Es va informar que SIRT3 indueix l'activitat GTPasa d'OPA1 mitjançant la seva desacetilació [118], promovent la fusió de mitocondris i modulant la seva morfologia i la quantitat genètica a la xarxa de mitocondris.

Quan el mitocondriat no es recupera del dany, s'activa la senyalització de la mitofagia [68]. Hi ha informes que SIRT3 va regular les proteïnes clau de la mitofagia, com ara la parkin, en condicions d'estrès [126].

De fet, es va determinar que SIRT3 interacciona físicament amb PINK1 i parkin i que la seva sobreexpressió va reduir la quantitat d'acetilació d'aquestes proteïnes [127].

A més, es va suggerir que l'activació de la mitofagia per estressants està mediada per la desacetilació de FOXO3a [126]. A les cèl·lules del miocardi de ratolí SIRT3-/-, es va detectar un deteriorament de la mitofagia mediada per Parkin a causa de l'augment del complex p53/parkin, que evita la translocació mitocondrial de parkin [128].

A més, s'ha informat que l'N-terminal de SIRT3 interacciona amb p53 [86]. A més, la sobreexpressió de SIRT3 en un model de PD augmenta l'expressió LC3II i Beclin 1, cosa que indica una autofagosomeformació, també confirmada per microscòpia. L'activació mediada per l'autofàgia SIRT3-és a través de LKB1/AMPK/mTOR [129].

Col·lectivament, aquestes dades impliquen que SIRT3 activa l'autofàgia/mitofagia per rescatar cèl·lules de l'apoptosi; per tant, la sobreexpressió de SIRT3 pot abrogar l'apoptosi mitjançant la desacetilació dels mitocondris p53 [86].

5.4.4. SIRT3 i Tat

A la microglia, Tat regula a la baixa l'expressió de SIRT3 i els nivells de proteïnes de la superòxid dismutasa-2 (SOD2) i de CAT acompanyat d'una baixa activitat enzimàtica de SIRT3. Ofnote, Thangaraj et al. [29] va trobar que l'expressió de SIRT4 i SIRT5 no es va alterar, confirmant així que Tat només modula SIRT3, provocant un entorn oxidatiu a les cèl·lules.

Tanmateix, la sobreexpressió de SIRT3 va inhibir la desregulació induïda per Tat a la microglia, inclosa l'abrogació de l'expressió de citocines proinflamatòries [29]. Segons les dades, l'activació de SIRT3 s'ha d'incloure com a possible via per a futures investigacions centrades a prevenir i millorar els efectes de la neurodegeneració induïda per Tat.

6. Modulació SIRT

6.1. Inhibidors

Com a resultat del paper dels SIRT en molts processos cel·lulars relacionats amb malalties com el càncer i els trastorns metabòlics, s'han estudiat una varietat de molècules com a inhibidors de SIRT. Sirtinol, suramina i EX-527 han mostrat activitat inhibidora de SIRT [78].

Entre els inhibidors de SIRT3 es troben els derivats de la tieno [3,2-d]pirimidina-6-carboxamida que també s'ha demostrat que inhibeixen SIRT1 [79]. La majoria dels inhibidors interactuen amb els SIRT d'una manera activa i d'unió a l'escletxa [79], el que significa que el lloc catalític ja no està disponible durant aquesta interacció. No obstant això, algunes molècules actuen mitjançant un mecanisme diferent, com és el cas dels lligands de reordenació SirReals o Sirtuin que es consideren inhibidors al·lostèrics de SIRT2 i permeten la unió de NAD+. AGK2 és un inhibidor de SIRT2 amb resultats neuroprotectors, des de la mort cel·lular reduïda i ROS fins a la disminució de la inflamació [103].

No només s'estan estudiant molècules petites com a inhibidors de SIRT, sinó que també els pseudopèptids són l'objectiu dels estudis de disseny de fàrmacs basats en pèptids [79]. La suramina, utilitzada en el tractament de l'oncocercosi i la tripanosomiasi, és un inhibidor de SIRT1, SIRT2 i SIRT5 [79]. També s'ha investigat com a tractament del VIH sense un resultat beneficiós [130].

L'ús d'inhibidors per tractar la infecció pel VIH es va postular en els primers anys d'investigació perquè es va trobar que Tat requereix la desacetilació de K50 per a la transactivació viral i que depenia de SIRT1-.

No obstant això, treballs posteriors van indicar que la proteïna viral Tat redueix l'activitat de desacetilació de SIRT1, la seva expressió gènica i els nivells de proteïnes in vitro [131] i indueix el silenciament post-transcripcional de SIRT1 mediat per miRNA-34ai miRNA{-138 [132]. ]. Aquestes troballes proposen un requisit particular en diferents estadis de la infecció i, a causa del cART, la transcripció viral està controlada, de manera que la inhibició de SIRT podria provocar una neurodegeneració concomitant.

6.2. Activadors

L'activació de SIRT promou la cardio i la neuroprotecció en diverses condicions com ara isquèmia miocàrdica [133], aterosclerosi [134], hipertròfia cardíaca [135], malaltia de Huntington [98,136], PD [137] i AD [138].

Actualment, hi ha dos enfocaments als SIRT actius. Un és utilitzar compostos naturals o sintètics per augmentar l'expressió o la seva activitat de desacetilació. Una altra perspectiva és augmentar la disponibilitat de NAD + a través dels seus precursors. Aquí, descrivim breument els mecanismes d'aquests xenobiòtics per trobar-se amb estressors cel·lulars, i es resumeixen a la taula 1.

6.2.1. Polifenols

Es va demostrar que la molècula de RV era un activador de SIRT1 [79,139,142,167]. S'ha informat que RV millora ROS sota estrès oxidatiu [142,143] i condicions inflamatòries [139]. Es va informar que RV també augmenta l'expressió de SIRT3; per tant, activa SIRT1, que al seu torn desacetila PGC1a.

Aquest factor de transcripció està influenciat pel fet que RV s'uneix al promotor SIRT3 en neurones exposades a altes concentracions de manganès [142]. Les dades suggereixen que RV rescata la integritat cel·lular no només millorant la biogènesi mitocondrial a causa de la desacetilació mediada per SIRT1-de PGC1a. i la desacetilació mediada per SIRT3-de TFAM [142] però també per induir la mitofàgia, com es confirma amb l'augment de proteïnes com PINK1 i parkin en lesió cardíaca [106]. A més, en rates exposades a Pb, es va demostrar que RV millora la memòria d'aprenentatge espacial acompanyada de la proliferació cel·lular i la reducció de l'apoptosi neuronal [141].

Com s'ha esmentat abans, Tat pot inhibir l'activitat SIRT1. Curiosament, s'ha demostrat que les altes concentracions de RV alleugen aquest efecte i atenuen la transactivació de la LTR del VIH-1 [140]. Això corrobora la necessitat d'investigar més l'efecte del RV o anàlegs, no només en la infecció pel VIH, sinó també en la disfunció mitocondrial induïda per Tat i l'estrès ER al SNC.

El piceatannol (PC), un polifenol que es troba al raïm i altres plantes com ara la fruita de la passió o la canya de sucre, és un anàleg de RV [144] que també és un SIRT1 actiu [168]. No obstant això, l'estructura de PC confereix una capacitat més gran per eliminar ROS mitjançant la modulació d'altres vies també [143]. Els mecanismes de mitigació de PC de ROS impliquen l'estimulació d'enzims antioxidants com les activitats SOD i CAT [144,145].

A més, la PC millora les funcions mitocondrials augmentant l'activitat del complex I i el contingut d'ATP [144]. S'ha demostrat que la PC indueix la biogènesi mitocondrial mitjançant l'augment dels nivells d'expressió i proteïnes de SIRT1 i PGC1 sota irradiació gamma [144]. D'altra banda, l'apoptosi es redueix per l'augment de PC de proteïnes anti i pro-apoptòtiques com Bcl-2 i BAX, respectivament [145].

Tanmateix, la PC presenta un gran potencial de citoprotecció contra els estressors oxidatius; es va observar que a una concentració elevada, la PC promou la despolarització de la membrana mitocondrial que condueix a la mort cel·lular.

Aquestes dades indiquen que la PC pot actuar com a agent antioxidant o anticancerígen de manera dependent de la dosi [143]. La polidatina, un compost polifenòlic aïllat de Polygonum cuspidatum, protegeix contra la interrupció de la barrera endotelial induïda per lipopolisacàrids [169], millora la biogènesi dels mitocondris i augmenta l'autofagia. disminueix la ROS i redueix l'apoptosi mitjançant l'activació de SIRT3 en cardiomiòcits sota hipòxia [146].

Curiosament, a les cèl·lules L02 exposades a mostassa de sofre, l'expressió SIRT3 no va canviar en comparació amb el control. En canvi, els nivells de SIRT1 es van regular a la baixa i el tractament amb polidatina va revertir aquesta condició [147]. Aquesta informació implica que la polidatina és un xenobiòtic que pot activar tant SIRT1 com SIRT3, però que depèn de l'estrès.

6.2.2. Altres compostos naturals

Honokiol, un compost natural extret de l'espècie de Magnolia [170], activa SIRT3 mitjançant la interacció directa i regula la seva expressió gènica d'una manera dependent de PGC1a [135], cosa que pot suggerir una interacció amb SIRT1 ja que és un activador de PGC1a, acoactivador de l'antioxidant. enzims [117,171]. Els informes proposen que l'honokiol també activa SIRT1 [149] i augmenta els seus nivells de gens i proteïnes [148].

Honokiol ha estat implicat en la mitigació de ROS; augment de la viabilitat cel·lular; i va disminuir l'apoptosi [148,149] i els nivells de proteïnes dels fabricants pro-apoptòtics com CHOP, p-PERK, GRP78 i CASP3 [148].

Entre els activadors tant de SIRT1 com de SIRT3 es troben la dioscina, la pirroloquinolina quinona (PQQ) i la melatonina. La dioscina és una saponina que es troba en algunes plantes que pot creuar el BBB [151] i mostra neuroprotecció augmentant l'expressió SIRT1 i SIRT3. El tractament amb dioscina de les neurones pot millorar la producció de ROS, reduir la mort cel·lular i reduir la neuroinflamació [138,151].

De fet, es va observar que la dioscina promou l'autofàgia augmentant Beclin-1 i LC{3-II [138], per respondre als estressors cel·lulars. PQQ és un cofactor redox natural que es pot trobar a les plantes.

Té potencial eliminador de ROS i promou la biogènesi mitocondrial regulant l'ARNm de NAMPT, un enzim essencial per a la producció de NAD+. Posteriorment, aquesta regulació a l'alça condueix a un augment de l'expressió gènica de SIRT1 i SIRT3 a les cèl·lules HepG2 [152], per tant augmenta la disponibilitat de NAD +. Els següents efectes de PQQ són l'augment de l'expressió gènica de PGC1 i objectius aigües avall com ara TFAM [152].

A la microglia, es va demostrar que les propietats neuroprotectores de PQQ s'han informat mitjançant l'activació de la mitofagia mediada per PINK1/parkina en cèl·lules exposades a rotenona [172].

En el cas de la melatonina, una neurohormona produïda per la glàndula pineal, s'ha observat que l'activitat SIRT3 augmenta sense augmentar la seva expressió en un model d'aterosclerosisme [134] o en cèl·lules HepG2 exposades al cadmi [153].

Aquest augment d'activitat va anar acompanyat d'una elevació de la relació LC3II/I, l'expressió de parkin i la disminució dels nivells de proteïna mitocondrialTOM20 i de FOXO3a acetilada, cosa que significa que la melatonina pot induir la mitofàgia per protegir-se de lesions de l'aterosclerosi mitjançant l'activació de SIRT3/FOXO3away i l'activació de [134]. SOD2 [153].

A més, com tots els activadors SIRT3, la melatonina era capaç de mitigar la ROS mitocondrial [134,153] i millorar la pèrdua potencial de membrana mitocondrial en macròfags tractats amb lipoproteïna de baixa densitat oxidada [134].

Contràriament al model d'aterosclerosi, Zhai et al. [133] va trobar que la melatonina augmentava tant l'expressió com l'activitat de SIRT3 en lesions d'isquèmia/reperfusió del miocardi. Curiosament, la melatonina també augmenta els nivells de proteïnes de SIRT1 [133,154], i el mateix grup va observar que quan SIRT1 es va inhibir o es silenciava, l'expressió de SIRT3 es va veure afectada però no en l'altra direcció [133].

La microglia de l'estrès oxidatiu induït per lipopolisacàrids provoca una disminució de la Nrf2 nuclear i els seus gens aigües avall, que es veu revertida per la interacció de la melatonina SIRT1 [154]. A més, es va informar que la melatonina redueix l'estrès ER a l'escorça del cervell sota hipòxia-isquèmia cerebral mitjançant la reducció de l'activació de les vies PERK i ATF-6 UPR i l'augment dels nivells de SIRT1 [155].

La translocació de SIRT1 al citoplasma està relacionada amb l'apoptosi, una observació feta a la microglia exposada al CoCl2- i bloquejada pel tractament amb melatonina [156]. D'acord amb aquesta informació, l'activació de SIRT1 mediada per la melatonina i la translocació nuclear també estan relacionades amb la biogènesi mitocondrial mitjançant l'augment de PGC1 [157].

En conseqüència, la via SIRT1 està íntimament relacionada amb SIRT3 en la millora de la mitofagia induïda per l'estrès i, per tant, s'ha de considerar investigar més ambdues regulacions a les cèl·lules neuronals exposades a Tat.

Un altre xenobiòtic natural és la dihidromiricetina (DH), un flavonoide present en plantes com Ampelopsis grossedentata, que s'ha trobat que confereix protecció en lesions hepàtiques i malalties cardiovasculars, dermatològiques i neurodegeneratives [173]. La DH augmenta els nivells de proteïna SIRT3 mitjançant PGC1 i indueix mitofàgia en condròcits murins [158].

SIRT3 també es pot modular per silibina, un extracte de Silybum marianum. La silibina indueix la reducció de ROS; apoptosi; i la disfunció dels mitocondris, i augmenta el metabolisme energètic a les cèl·lules exposades al cisplatí, un fàrmac anticancerígen que causa una lesió renal aguda [160].

A més, SIRT3 modula ROS mitjançant la desacetilació de MnSOD, que augmenta amb el tractament amb floretina, una molècula que es troba en pomes i peres [174]. La modulació oxidativa es pot activar per -apache (LP), un compost de quinona extret de Tabebuia avellanedae, que té diversos efectes beneficiosos, a partir de propietats toneuroprotectores anticancerígenes. Per exemple, en un murí de la malaltia de Huntington, la LP augmenta la proteïna SIRT1 i, per tant, la desacetilació de PGC1 i disminueix el superòxid mitocondrial, el que significa que la LP pot promoure la biogènesi mitocondrial i la millora de ROS [159].

Finalment, s'ha informat que Tanshinone IIA (TAN), un compost extret de Salvia miltiorrhiza, té propietats neuroprotectores. TAN pot activar la via LKB1-AMPK augmentant l'activitat SRT1 en els mastocits derivats de la medul·la òssia del ratolí [164].

A més, el TAN pot restaurar la funció mitocondrial evitant l'obertura de mPTP i, per tant, l'activació de la via apoptòtica intrínseca a les cèl·lules endotelials microvasculars exposades a l'estressor [165]. D'acord amb aquestes dades, TAN pot reduir la citotoxicitat induïda per Tat a les cèl·lules TZM-bl mitjançant l'activació de Nampt, que al seu torn augmenta la disponibilitat de NAD +, que posteriorment activa SIRT1.

Aquesta cascada d'activació és responsable de la disminució de ROS i la inhibició de la transactivació del VIH [166]. Notablement, aquest estudi proporciona proves que recolzen el paper de l'activació de SIRT en la mitigació dels efectes Tat a les cèl·lules.

6.2.3. Drogues sintètiques

A causa de la manca d'especificitat d'alguns xenobiòtics naturals, s'han desenvolupat fàrmacs sintètics per augmentar l'activitat SIRT, incloent SRT2104 [175] i SRT1720 [163]. SRT2014 pot penetrar el BBB de manera eficaç i ha estat implicat en la neuroprotecció mitjançant la regulació de l'autofàgia [162,175]. S'ha informat que SRT1720 regula a l'alça proteïnes clau de la biogènesi mitocondrial PGC1 i proteïnes relacionades amb la bioenergètica com l'ATP sintetasa c [163]. La metformina, un fàrmac utilitzat en la diabetis tipus 2, pot augmentar l'expressió de SIRT3 en els leucòcits de sang perifèrica de pacients amb diabetis tipus 2 i baixa. mitocondris ROS [161].

6.2.4. NAD+ com a cosubstrat dels SIRT

Hi ha un gran interès en els compostos activadors de SIRT exògens; no obstant això, altres molècules moduladores endògenes es poden utilitzar com a activadors de SIRT com el nicotinamideribósid (NR) i el mononucleòtid de nicotinamida (NMN), que són precursors del dinucleòtid de nicotinamida adenina (NAD+). Aquest coenzim és essencial per a l'activitat de desacetilació SIRT. Curiosament, tot i que els nivells d'ARNm de SIRT1 augmenten amb l'edat en els cervells dels animals, hi ha un deteriorament de la seva activitat enzimàtica, que està relacionada amb la disminució de NAD + [84].

Notablement, no tots els SIRT depenen de NAD de la mateixa manera, ja que SIRT1 i SIRT3 tenen valors de Km més alts que els altres SIRT, el que significa que la seva funció és favorable quan els nivells de NAD + són més alts [176]; per tant, augmentar la concentració de NAD+ pot restaurar la seva activitat enzimàtica. Les síntesis de NAD+ a partir de NMN o NR són diferents perquè la primera requereix una reacció d'un sol pas mentre que l'altra implica un pas de fosforilació per transformar-se en NMN i després NAD+, mediada per NMN/NAMN adenililtransferasa (NMNAT).

Aquestes reaccions es produeixen al citoplasma, però les evidències recents han demostrat la captació mitocondrial de NR i NMN, que també es recolza en la localització de NMNAT en aquest orgànul [176]. S'ha informat que NMN augmenta la concentració de NAD + [137] i millora la cognició mitjançant inhibint la via JNK, la pèrdua de sinapsi i la neuroinflamació en un model murí d'AD [177].

A més, en presència d'un inhibidor del complex I mitocondrial, NMN rescata la producció d'ATP mitocondrial i prevé l'apoptosi [137]. Per contra, la suplementació de NR també pot augmentar els nivells de NAD + a la NR cerebral i s'ha avaluat en models d'AD, donant lloc a una atenuació del deteriorament cognitiu in vivo augmentant els nivells de PGC1a, que al seu torn s'associa amb la prevenció de la producció d'amiloide [178], cosa que suggereix que SIRT 1-L'activació mediada de PGC1a ha d'estar implicada.

S'ha informat que el VIH disminueix els nivells de NAD+ cel·lular [179]. Zhang et al. [140] va trobar una reducció dels nivells de NAD+ a les cèl·lules exposades a Tat [140], que està relacionada amb l'activitat enzimàtica dels SIRT. A més, l'esgotament de NAD+ induït per Tat està mediat per miT-182 mitjançant la regulació a la baixa de NAMPT, que és l'enzim necessari per a la conversió de la nicotinamida (NAM) a NMN [180].

7. Conclusions i orientacions futures

Avui dia, les PVVS poden tenir una esperança de vida més llarga gràcies al cART. No obstant això, estan sorgint alteracions neuronals que eventualment conduiran a la MÀ. Tot i que les formes més lleus són les més persistents en aquesta població, cal trobar els mecanismes moleculars que regeixen la neurodegeneració. Mentrestant, el cART controla la patogènesi del VIH i hi ha proves sobre els seus efectes de citotoxicitat. A més, les cèl·lules infectades que travessen el BBB produeixen i segreguen proteïnes virals que presenten propietats de neurotoxicitat.

Tat, un transactivador de la transcripció del VIH, té una capacitat significativa d'interioritzar-se en neurotoxicitat causant neurones mitjançant diversos mecanismes com l'estrès del RE i la disfunció mitocondria, que provoquen la mort cel·lular. Tat indueix la inhibició de les activitats SIRT1 i SIRT3, el que significa que la desregulació mediada per Tat de qualsevol d'aquestes molècules contribueix a la neuropatogènesi de HAND; per tant, aquests SIRT formen part de vies reguladores que influeixen en la supervivència cel·lular. La neurotoxicitat induïda per Tat perjudica aquestes vies, de manera que la modulació dels SIRT és una teràpia prometedora contra la neurodegeneració.

A més, s'han realitzat estudis per provar els xenobiòtics disponibles que recuperen l'activitat de desacetilació dels SIRT en el context de malalties neurodegeneratives i han obtingut resultats favorables. Se sap que els activadors SIRT funcionen utilitzant diferents estratègies; d'una banda, els moduladors exògens com el resveratrol activen SIRT1/SIRT3, mentre que els moduladors endògens com el NR augmenten les concentracions de NAD+. A més, es va informar que des dels setSIRT, no només SIRT1 i SIRT3 podrien interactuar directament amb Tat, sinó també SIRT2.

L'efecte d'aquesta interacció no està clar encara que SIRT2 també participa en l'evolució de les malalties neurodegeneratives. En conseqüència, es necessiten més estudis per eludir les accions d'inhibició/activació de tots els SIRT en condicions de neurotoxicitat mediada per Tat, de manera que es puguin fer col·lectivament per generar els resultats desitjats al SNC després de la seva modulació. Finalment, tot i que la CART és essencial per mantenir un baix nivell viral. càrrega, no pot evitar el desenvolupament de la MÀ, per la qual cosa es requereix un tractament adjuvant.

Aquesta teràpia addicional s'ha de centrar en els reguladors de les vies de neurodegeneració alterades pels distintius. A causa de la manca actual de medicació específica per a HAND i donat que les sirtuïnes no són de cap manera enzims fonamentals en la neurotoxicitat induïda per Tat, centrar-se en la seva modulació ha de formar part d'una estratègia terapèutica per prevenir i mitigar la HAND.

Aportacions de l'autor: Conceptualització, IF-C. i ME-D.; investigació, IF-C. i JEG-S.;escriptura-elaboració d'esborrany original, IF-C.; redacció-revisió i edició, BMT-M., GVG-E. i E.V.-V. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquesta investigació no va rebre cap finançament extern.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. FITXA INFORMATIVA ONUSIDA 2021. Disponible en línia: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Fitxa informativa_en.pdf ( consultat el 9 d'octubre de 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL L'impacte de la persistència del sistema nerviós central del VIH en la patogènesi. Ajudes 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurologia 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Prevalència global i càrrega del trastorn neurocognitiu associat al VIH: una metaanàlisi. Neurologia 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. La prevalença del trastorn neurocognitiu associat al VIH (HAND) basat en criteris de Frascati en adults infectats pel VIH: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Front.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. Trastorns neurocognitius associats al VIH: avenços recents en patogènesi, biomarcadors i tractament. F1000Research 2017, 6, 1–11. [Ref creuat]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Trastorn neurocognitiu i símptomes emocionals en gent gran brasilera VIH +: influència del gènere, els ingressos, la dieta i el son. Davant. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Díaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquene, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. Caracterització del deteriorament neurocognitiu associat al VIH en persones de mitjana edat i persones grans amb VIH a Lima, Perú. Davant. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mecanismes de la disfunció neuronal en els trastorns neurocognitius associats al VIH. Cèl·lula. Mol. Ciència de la vida. 2021, 78, 4283–4303. [Ref creuat]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depressió i trastorns neurocognitius associats al VIH entre adults infectats pel VIH al sud-oest rural d'Uganda: un estudi quantitatiu transversal. BMC Psychiatry 2021, 21, 4–11. [Ref creuat]

11. Forno, G.; Henríquez, F.; Ceballos, ME; González, M.; Schröder, J.; Toro, P. Signes suaus neurològics (NSS) i dèficits cognitius en el trastorn neurocognitiu associat al VIH. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC Trastorn neurocognitiu associat al VIH-Patogènesi i perspectives de tractament. Nat. Rev. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com