Contacte:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 and Chiara Porro 4,*⑤

1 Departament de Ciències Biomèdiques, Facultat de Medicina, Universitat King Faisal,

Al-Ahsa 31982, Aràbia Saudita; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, França;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Departament de Biotecnologies i Biofarmacèutica de Biociències, Universitat de Bari, 70125 Bari, Itàlia;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Departament de Medicina Clínica i Experimental, Universitat de Foggia, 71121 Foggia, Itàlia;

esterlatorre@unifg.it (FOND); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Unitat de Medicina Dietètica i Esportiva, Secció de Fisiologia Humana, Departament de Medicina Experimental,

Luigi Vanvitelli Universitat de Campània, 81100 Nàpols, Itàlia Correspondència: chiara.porro@unifg.it t Aquests autors van contribuir igualment a aquest treball.

Cistanche té un efecte anti-envelliment

Resum: Els nutrients i els seus beneficis potencials són un nou camp d'estudi de la medicina moderna pel seu impacte positiu en la salut. La curcumina, el compost polifenòlic groc extret de l'espècie Curcuma longa, s'utilitza àmpliament en la medicina tradicional ayurvèdica per prevenir i contrastar moltes malalties, tenint en compte la sevaantioxidant, propietats immunomoduladores, antiinflamatòries, antimicrobianes, cardioprotectores, protectores de nefrona, hepatoprotectores, antineoplàsiques i antireumàtiques. En els darrers anys, les investigacions de la curcumina s'han centrat en la seva aplicació a l'envelliment i les malalties associades a l'edat. L'envelliment és un procés fisiològic en el qual es produeix una disminució de la funció cel·lular per estímuls interns o externs. L'estrès oxidatiu és una de les causes més importants de l'envelliment i de les malalties relacionades amb l'edat. A més, molts trastorns relacionats amb l'edat com el càncer, la neuroinflamació i les infeccions es deuen a una inflamació sistèmica crònica de baix grau. La curcumina que actua sobre diferents proteïnes pot contrastar tant l'estrès oxidatiu com la inflamació. Al cervell, la curcumina pot modular la inflamació induïda per la microglia. Finalment, en els tumors cerebrals, la curcumina pot reduir el creixement del tumor mitjançant la inhibició de l'activitat de la telomerasa. Aquesta revisió posa èmfasi en elanti edatpaper de la curcumina centrant-se en el seu mecanisme per contrarestar l'envelliment del cervell. A més, es discuteixen noves formulacions per augmentar la biodisponibilitat de la curcumina.

Paraules clau: curcumina; flavonoide natural; anti edat; neuroinflamació; telomerases; antioxidant; antiinflamatori

1. Introducció

En l'actualitat, l'esperança de vida humana augmenta, i els estudis sobre la biologia de l'envelliment busquen dilucidar els processos bioquímics i genètics que condueixen a l'envelliment al llarg del temps i trobar noves estratègies per contrarestar aquest procés.

L'envelliment és un procés en el qual es produeix un declivi irreversible i progressiu de les funcions fisiològiques; aquesta pèrdua podria provocar les malalties més importants relacionades amb l'edat, com les malalties cardiovasculars, els trastorns musculoesquelètics i l'artritis, les malalties neurodegeneratives i el càncer [1].

S'han identificat diferents mecanismes d'envelliment, incloent la inestabilitat genòmica, l'escurçament dels telòmers, els canvis epigenètics, la disfunció mitocondrial, la senescència cel·lular, l'esgotament de les cèl·lules mare i la comunicació intercel·lular alterada [2].

Durant els últims anys s'han publicat nombrosos estudis sobre la nutrició i el seu impacte en la salut. Diversos estudis han informat que una dieta rica enantioxidantsi els antiinflamatoris poden disminuir el deteriorament cognitiu relacionat amb l'edat i el risc de desenvolupar diverses malalties neurodegeneratives.

La curcumina és un polifenol dietètic natural extret de Curcuma longa Linn amb diferents propietats biològiques i farmacològiques que inclouenantioxidantimmunomodulador, antiinflamatori, antimicrobià, cardioprotector, neuroprotector, hepatoprotector, antineoplàstic, antireumàtic ianti edat[3]. El nom químic de la curcumina és 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-diè{-3,{{ 9}}diona amb una fórmula química de C12H20O6; està format per dos anells aromàtics amb un grup metoxifenòlic, retorçats amb una cadena de carboni lineal, amb un fragment , -insaturat -dicetona [4] (Figura 1).

Figura 1. Estructura química de la curcumina.

La curcumina, com altres polifenols, té activitat pleiotròpica. De fet, a causa de la seva capacitat d'interaccionar amb moltes proteïnes, la curcumina pot induir una resposta cel·lular a estímuls externs. A més, la curcumina regula a l'alça i a la baixa diferents miRNA i participa en els canvis epigenètics a les cèl·lules [5].

L'envelliment és un dels factors de risc per a alguns tipus de tumors, i la taxa de càncer és més alta en les categories d'edat més grans que en les més joves.

Diferents factors podrien explicar el vincle entre el càncer i l'envelliment: durant el procés d'envelliment, s'incrementa l'estrès oxidatiu i els danys a l'ADN i la senescència cel·lular; es produeix una decadència progressiva de la funció immune en persones grans i la resposta immune contra els tumors en desenvolupament pot fallar [6].

En aquesta revisió, el nostre objectiu és dilucidaranti edatpropietats de la curcumina al cervell actuant sobre diferents proteïnes diana, induintantioxidanti esdeveniments antiinflamatoris, modulant la neuroprotecció de la microglia i, finalment, actuant sobre la telomerasa per aturar la progressió del càncer. A més, analitzarem com superar algunes limitacions de l'aplicació clínica de la curcumina representades per la baixa biodisponibilitat, la baixa solubilitat i l'estabilitat relacionada amb la seva estructura hidrofòbica amb estratègies biotecnològiques innovadores, com els enfocaments basats en nano-entrega.

2. La biologia del procés d'envelliment, els seus distintius i biomarcadors

L'envelliment és un procés complex derivat de la interacció de diferents esdeveniments, incloent-hi l'atzar, l'ambient, la genètica i/o la interferència epigenètica amb les funcions corporals [7,8]. L'envelliment es caracteritza per una funció fisiològica disminuïda que afecta la majoria d'organismes vius, que es basa en alteracions dins de les vies moleculars i també és el factor de risc més profund per a un gran nombre de malalties prematures associades a l'edat. A més, l'envelliment s'associa a canvis multifacètics que impliquen tots els nivells de l'organització del cos humà. Això inclou trastorns neurodegeneratius, musculoesquelètics, metabòlics, cardiovasculars, del sistema immunitari i càncer que poden augmentar la vulnerabilitat a la mort [1,9,10]. Entre l'envelliment cel·lular i molecular descrit habitualment, els distintius són la inestabilitat genòmica, el desgast dels telòmers, les alteracions epigenètiques, la pèrdua de proteòstasi, la detecció de nutrients desregulada, la disfunció mitocondrial, la senescència cel·lular, la comunicació intercel·lular alterada i la disminució de la funció de les cèl·lules mare [2,11–13] ]. De fet, el potencial regeneratiu i reparador de molts teixits disminueix amb l'edat a causa de la capacitat reduïda de diverses cèl·lules mare per reparar els teixits [14]. En conseqüència, el trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques envellides es veuria compromès. Malgrat les dades existents, no hi ha proves concloents sobre quins canvis moleculars, cel·lulars o fisiològics són els motors més importants del procés d'envelliment i/o com s'influeixen mútuament [15,16].

Malgrat els distintius/marcadors de l'envelliment conservats existents, les conseqüències de l'envelliment poden variar no només entre un teixit individual sinó també entre individus. Tot i que a la literatura es descriuen les diferents causes moleculars de l'envelliment amb interaccions molt complexes, encara no s'entén del tot entendre els mecanismes fonamentals de moltes vies.

3. Paper antioxidant de la curcumina

S'ha descrit àmpliament que l'augment de l'estrès oxidatiu va alterar l'estructura i les funcions dels lípids, proteïnes i àcids nucleics, contribuint així a l'acumulació de proteïnes disfuncionals i a la peroxidació lipídica. L'ADN nuclear i mitocondrial danyat condueix especialment a la disfunció mitocondrial i la mort cel·lular [17, 18]. Al seu torn, aquestes disfuncions no només acceleren el procés d'envelliment de l'organisme sinó que en última instància contribueixen al desenvolupament d'una gran varietat de trastorns tant crònics com degeneratius, com ara malalties neurodegeneratives (malaltia d'Alzheimer i Parkinson), demència, càncer, aterosclerosi, obesitat, diabetis. , malalties vasculars, osteoporosi, síndrome metabòlica i envelliment [19,20].

De fet, el dany causat per l'estrès oxidatiu és un segell important de l'envelliment i es considera un component essencial de les vies de patogènesi de múltiples malalties relacionades amb l'edat, així com de l'estat de la malaltia [21]. A més, l'estrès oxidatiu és causat per un desequilibri entre la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) a les cèl·lules i teixits i la capacitat dels sistemes biològics per desintoxicar aquests productes reactius [22]. És important destacar que el procés d'envelliment es pot corregir mitjançant estratègies ambientals, farmacològiques i nutricionals [23].

Notablement, s'investiga el paper de substàncies naturals com la curcumina o els seus derivats amb alt nivellantioxidantEl potencial que contraresca l'estrès oxidatiu sembla ser una mesura preventiva eficaç contra l'envelliment lligat als radicals lliures [24] (Taula 1). Això proporcionaria un enfocament evident per a possibles teràpies que poden promoure un envelliment saludable.

Un gran nombre d'estudis van destacar l'efecte protector de la curcumina contra l'estrès oxidatiu i nitrosatiu en múltiples models cel·lulars i animals. Aquest efecte s'aconsegueix mitjançant els nivells reduïts de malondialdehid (MDA), proteïnes carbonils, tiols i nitrotirosina [25]. A més, la curcumina va estimular les activitats de la superòxid dismutasa (SOD) i la catalasa, la clauantioxidantenzims dels mecanismes de defensa contra els radicals lliures produïts durant les reaccions metabòliques [26].

L'estrès oxidatiu es pot reduir mitjançant tres estratègies principals: (1) reduir l'exposició als factors ambientals; (2) reduir l'estrès oxidatiu estabilitzant la producció i l'eficiència d'energia mitocondrial; (3) augmentant l'endògen i l'exògenantioxidantsnivells [27]. L'activitat física és una d'aquestes estratègies conegudes per contrarestar els efectes negatius de l'estrès oxidatiu i retardar l'envelliment. De fet, fer exercici a una intensitat moderada a vigorosa durant almenys 5 dies per setmana, juntament amb un estil de vida adequat són elements crítics per contrarestar la toxicitat i els efectes nocius de l'estrès oxidatiu sobre la salut augmentant-los.antioxidantnivells [28]. A més, s'ha informat que l'exercici físic moderat i regular és terapèutic en l'envelliment i redueix els riscos d'un gran nombre de malalties relacionades amb l'edat. Malgrat aquests efectes que promouen la salut, una sola sessió d'exercici físic pot augmentar el metabolisme, l'estrès oxidatiu, la inflamació i la fatiga muscular immediatament després de fer exercici [29].

S'ha demostrat que les formulacions nutracèutiques tenen unanti edatpaper, i el seu consum és molt recomanable com a preventiuantioxidanteina, juntament amb una activitat física constant i adequada [30,31]. A causa de la seva estructura química, la curcumina ha demostrat ser un excel·lent eliminador de ROS i espècies reactives de nitrogen (RNS) [32] i pot atenuar o prevenir l'estrès oxidatiu i la inflamació induïts per l'exercici, mitjançant la modulació dels enzims GSH, catalasa i SOD. i la inhibició d'enzims generadors de ROS com la lipoxigenasa/ciclooxigenasa i la xantina hidrogenasa/oxidasa [31]. Això ha reforçat la nostra convicció que la curcumina és el nutracèutic daurat amb un potencial demostrat per prevenir / retardar l'aparició de malalties relacionades amb l'edat [33,34].

Assajos controlats aleatoris realitzats Més de 4 setmanes o igual que investigant els efectes de la suplementació de curcumina sobre els biomarcadors de l'estrès oxidatiu, inclosa l'activitat de la glutatió peroxidasa (GPX) en els eritròcits, les concentracions sèriques de MDA i l'activitat de SOD, han mostrat una reducció significativa del nivell circulant de MDA i MDA. un augment significatiu de l'activitat SOD. Aquest efecte de reducció es va observar a dosis de curcumina superiors o iguals a 600 mg/dia [35].

Una gran quantitat d'evidències suggereixen que l'estrès oxidatiu promou el desenvolupament de l'envelliment ovàric i els seus trastorns associats a l'envelliment, com ara l'escurçament dels telòmers, la disfunció mitocondrial, l'apoptosi i la inflamació. Això provoca una disminució de la fecunditat relacionada amb l'edat en animals humans i diversos [36]. La curcumina va mostrar un efecte protector en els ovaris amb múltiples mecanismes [37]. Els efectes i mecanismes específics van implicar els mecanismes següents: (1) alleujar la lesió oxidativa ovàrica, augmentar el factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide-2-(Nrf2), l'hemoxigenasa-1(HO-1) nivells de , SOD i SOD1 alhora que redueixen la producció de ROS i els nivells de MDA; (2) disminuir els nivells de caspasa-3 i -9; i (3) com a agent antiinflamatori, reduint els nivells de marcadors inflamatoris com CRP, TNF- i IL-6. Aquestes troballes suggereixen que la curcumina com a modulador de l'estrès oxidatiu pot representar una intervenció terapèutica per retardar l'envelliment ovàric [37–42].

Com s'ha comentat anteriorment, l'envelliment està associat a diversos canvis en l'estructura i la funció dels òrgans. Així, l'envelliment renal és un procés multifactorial i complex caracteritzat per molts canvis morfològics i funcionals. Els factors implicats en l'envelliment renal inclouen l'escurçament dels telòmers, l'aturada del cicle cel·lular, la inflamació crònica, l'activació del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la reduccióantioxidantcapacitat, i el desenvolupament de la fibrosi glomerular. La curcumina mostra efectes biològics i farmacològics potents sobre la salut renal [43]. L'envelliment és un factor de risc independent que augmenta la probabilitat de desenvolupar malalties cardiovasculars que es deu principalment a la remodelació de les artèries i al desenvolupament de la disfunció endotelial vascular [44]. Un altre prometedoranti edates va demostrar el potencial de la suplementació de curcumina en homes sans de mitjana edat i dones postmenopàusiques. De fet, 12 setmanes d'administració de curcumina han millorat la funció endotelial de l'artèria de resistència augmentant la biodisponibilitat del NO i reduint l'estrès oxidatiu vascular. Això suggereix el paper crític de la curcumina per mantenir l'endoteli vascular sa amb l'envelliment, un element fonamental en la prevenció de l'aterosclerosi i les malalties arterials [45]. Un altre estudi proporciona suport addicional sobre el paper de la curcumina associat a l'envelliment en pacients amb risc de malalties cardiovasculars mitjançant la reducció dels nivells sèrics de colesterol LDL i triglicèrids [46]. Determinar els beneficis a llarg termini de la curcumina en pacients amb malalties cardiovasculars o amb risc de desenvolupar trastorns cardiovasculars sembla una via de recerca prometedora. L'envelliment accelerat induït per l'estrès oxidatiu dóna lloc a diferències específiques del sexe en la longevitat i la susceptibilitat a la neurodegeneració relacionada amb l'edat. En investigacions anteriors, es va demostrar que la curcumina allarga la vida útil del model de mosca de la fruita (Drosophila melanogaster) mitjançant la millora de l'activitat SOD [47]. Aquestes troballes van ser corroborades per altres dades on les respostes in vivo específiques del sexe induïdes per la curcumina a l'estrès oxidatiu. Això inclou la protecció del peròxid d'hidrogen i les alteracions en el comportament de Drosophila melanogaster. Això pot dependre de l'expressió gènica i donar suport al paper anti-envelliment de la curcumina d'una manera dependent del gènere [48]. La curcumina pertany a la classe d'agents hormètics que estabilitzen Nrf2 i milloren l'expressió de HO-1. La curcumina desencadena la via Nrf2, que té un paper fonamental en l'activació d'enzims antioxidants, com la tioredoxina reductasa, Hsp70, sirtuïnes [49–52]. A més, un altre estudi va informar que la curcumina va augmentar l'activitat de diversos enzims antioxidants, inclosos el tiol proteic, el tiol no proteic, GPx i SOD en gossos alimentats amb curcumina el dia 30 en comparació amb els gossos control. A més, el consum de curcumina va estimular la capacitat antioxidant del sèrum dels gossos i, en conseqüència, va reduir els nivells de ROS. La curcumina va millorar la salut animal, amb especial èmfasi en l'estimulació del sistema antioxidant i l'evidència d'un efecte antiinflamatori. Això va suggerir que la curcumina exerceix un efecte beneficiós tant en el creixement com en la salut i, en conseqüència, alentint l'envelliment [53].

La suplementació de curcumina acompanyada d'exercici físic regular podria alentir l'envelliment i/o prevenir els canvis funcionals i estructurals relacionats amb l'edat induïts per l'estrès oxidatiu i els trastorns relacionats amb l'edat. Col·lectivament, aquestes troballes reforcen el potencial antioxidant de la curcumina sobre la funció de salut dels òrgans en el context de l'envelliment (vegeu la figura 2). Es garanteixen més investigacions per esbrinar els objectius moleculars exactes i les vies de senyalització responsables dels efectes antioxidants de la curcumina en diferents poblacions humanes.

4. Paper antiinflammatori de la curcumina

La inflamació és una de les principals causes de l'envelliment, que sovint s'associa amb un procés de curació deteriorat [54]. En particular, es creu que la inflamació de baix grau contribueix substancialment al procés d'envelliment i provoca diverses disminucions relacionades amb l'envelliment en moltes funcions dels òrgans [55,56]. De particular interès, l'envelliment es caracteritza per un augment del nivell circulatori de mediadors proinflamatoris, un fenomen que s'ha denominat "inflammant".

A més, es va demostrar que la microbiota intestinal i la dieta influeixen en la inflamació de baix grau. Descobriments recents suggereixen intervencions dietètiques, inclosa la suplementació de curcumina, com a estratègia per combatre la inflamació. Curiosament, les propietats moduladores de l'edat i els efectes saludables de la curcumina s'han il·lustrat en diferents models cel·lulars i animals, inclosos C. elegans, Drosophila i ratolins. Com es va comentar clarament anteriorment, es va trobar que la curcumina allargava tant la salut com la vida útil, bloquejant principalment la via proinflamatòria més rellevant NF-kB [57] (Taula 1).

A més de les proves ben documentades que donen suport a les nombroses propietats biològiques de la curcumina en la inhibició de la inflamació depenent de la senyalització de NF-kB [34,58]. s'ha descrit una altra implicació més en la reducció de la intensitat de la inflamació. De fet, es va demostrar que la curcumina modulava el fenotip secretor associat a la senescència (SASP), que caracteritza les cèl·lules senescents i contribueix a alimentar la inflamació [59,60].

Curiosament, el tractament a curt termini de cèl·lules amb baixes concentracions de curcumina va disminuir el nivell de citocines proinflamatòries secretades com la IL-8 en cèl·lules joves normals [61]. A més, les dosis més baixes de curcumina han augmentat la producció de sirtuïna, és a dir, les deacetilases dependents de NAD, i la sirtuïna 1 va reduir la inflamació mitjançant la inhibició de la senyalització de NF-kB [62]. Es creu que la curcumina exerceix el seu efecte de manera dependent de la dosi i del context cel·lular sobre l'activitat proteica implicada SASP.

En particular, l'evidència creixent suggereix que l'estimulació repetida de les respostes immunes innates al llarg del temps [63] dóna lloc al desenvolupament d'inflamació. En aquests entorns, tant un augment de la càrrega de cèl·lules senescents durant l'envelliment com una hiperestimulació dels macròfags al llarg del temps poden jugar un paper clau en el procés inflamatori.

Informes recents d'assajos controlats aleatoris realitzats entre 2008 i 2020 han demostrat que la curcumina no només era capaç de modular laantioxidantperò també restaurar la quantitat, la qualitat i l'estat funcional-metabòlic de les cèl·lules immunitàries. Això dóna suport a altres dades que mostren parcialment antiinflamatoris, immunotròpics iantioxidantactivitat de l'extracte de cúrcuma in vitro i in vivo. Es va informar de més implicacions de la curcumina en la modulació de la inflamació relacionada amb l'envelliment mitjançant la reducció del nivell de CRP de manera dependent de la dosi en el model de rates. A més, els nivells de MDA i NO van augmentar significativament en animals alimentats amb curcumina [64]. Això ha reforçat la nostra creença que la curcumina retarda el procés d'envelliment suprimint els índexs inflamatoris relacionats amb l'edat.

A més del paper de la via de senyalització de NF-kB en el procés inflamatori, es va trobar que els nivells circulants de MCP-1 augmentaven amb l'envelliment i es consideraven un biomarcador potencial d'envelliment [65–67]. Curiosament, s'ha demostrat que els efectes antiinflamatoris de la curcumina inclouen la inhibició de la MCP -1 [33]. Altres efectes antiinflamatoris van implicar la regulació a la baixa dels mediadors inflamatoris com l'activitat COX-2, la lipoxigenasa, iNOS, MAPK, JAK i la inhibició de la producció de TNF, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 i -12, factor inhibidor de la migració dels macròfags (MIF) [66].

Un estudi recent ha demostrat que la curcumina no només estimula laantioxidantsistema i una reducció de les reaccions oxidatives en gossos, però també una reducció del recompte de leucòcits, cosa que suggereix efectes antiinflamatoris lleus aconseguits en gossos alimentats amb una dosi de 30 mg de curcumina/gos/dia [53]. Aquests corroboren les troballes anteriors [67], on es va observar que els xais lactants alimentats amb curcumina tenien un total inferior de leucòcits, neutròfils i limfòcits. Es va informar d'un efecte similar en rates tractades amb 50 i 400 mg/kg de curcumina, cosa que indica un efecte de millora notable sobre la salut i la resposta immune [68]. Això apunta cap a la importància de la curcumina per revertir les respostes inflamatòries i millorar el rendiment del sistema immunitari, ambdues jugant un paper crític en la millora de la salut i, en conseqüència, alentint l'envelliment (vegeu la figura 2).

5. Paper neuroprotector de la curcumina

L'edat avançada es considera un factor de risc important de disfunció cognitiva i malalties neurodegeneratives. La senescència cel·lular estimula la secreció de citocines proinflamatòries que causen inflamació crònica independentment de l'activació del sistema immunitari. Aquest fenomen d'inflammació crònica del sistema que acompanya l'envelliment s'anomena "inflamació", que resulta en la mort i el deteriorament cognitiu [69–73]. Entre les seves múltiples propietats, la curcumina també és coneguda per les seves activitats antiproteïnes agregades i neuroprotectores que milloren el pronòstic de la malaltia. malalties neuroinflamatòries que hem comentat anteriorment [4,74] (Taula 1).

Tanmateix, el principal obstacle per al lliurament de curcumina al cervell és la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​[75]. Les aplicacions clíniques potencials de la nanocurcumina estan sorgint i poden superar els obstacles terapèutics de la curcumina lliure i millorar moltes disfuncions cel·lulars i orgàniques relacionades amb l'envelliment [76].

L'envelliment podria alterar dràsticament el microbioma intestinal i provocar canvis perjudicials a l'eix intestí-cervell [77] incloent senyals endocrins, nutricionals, immunològics i neuronals entre l'intestí i el cervell mitjançant el sistema nerviós entèric (ENS) i, en conseqüència, el sistema nerviós central múltiple (SNC) trastorns com l'esclerosi múltiple, la depressió, l'ansietat [78]. A més del desenvolupament de diversos trastorns degeneratius com la MA, la MP, l'atròfia de sistemes múltiples (MSA), la neuromielitis òptica (NMO) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) [79] a mesura que envellim, aquestes pertorbacions també es poden desencadenar indirectament. segons l'estat de salut, augmenta la necessitat de medicaments com ara: AINE, antibiòtics i desnutrició [80,81]. Com que l'eix intestí-cervell està relacionat amb la neurodegeneració, la curcumina exerceix un efecte neuroprotector contra els trastorns neurodegeneratius restaurant la funció de barrera intestinal i un microbioma intestinal sa [82].

La investigació dels efectes de la curcumina en els cervells de rates diabètiques ha demostrat que el tractament amb curcumina o anàleg de curcumina A13 va reduir la inflamació mitjançant la inhibició de la via canònica NF-kB p65 i la disminució del nivell de TNF- i Cox-2 en el cervell de les rates diabètiques. còrtex. La curcumina i l'A13 van disminuir l'estrès oxidatiu augmentant l'activitat de la SOD i van disminuir el nivell de malondialdehid MDA al cervell de rates diabètiques [83]. Aquestes troballes posen de manifest la importància de l'efecte neuroprotector de la curcumina contra el dany cerebral en rates diabétiques mitjançant la regulació tant de la inflamació com de l'estrès oxidatiu. Això és coherent amb les troballes anteriors on es va demostrar que la curcumina reduïa significativament l'expressió d'ARNm de NF-kB i TLR4 i va mostrar efectes protectors contra la neurotoxicitat del glutamat en les rates albines masculines [84].

Curiosament, un altre estudi que analitza els efectes neuroprotectors mediats per la curcumina sobre l'envelliment cerebral induït per la D-galactosa en models in vitro i in vivo va revelar unanti edatefecte mitjançant la regulació de la pèrdua neuronal, l'apoptosi en l'envelliment cerebral induït per la D-galactosa i l'expressió d'enzims antioxidants. [85].

A més, la curcumina va millorar la longitud neuronal i la senescència cel·lular l'expressió regulada a la baixa de p16 i p21 i va augmentar l'expressió deantioxidantenzims, inclosos SOD-1, GPX-1 i catalasa. L'administració de curcumina va millorar el deteriorament cognitiu i va suprimir l'apoptosi a l'escorça cerebral mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió de Bax i poli (ADP-ribosa) polimerasa i augmentant l'expressió de Bcl-2 [86]. En malalties neurodegeneratives, com la MA, la PD, la ELA, la microglia té un paper important en induir estrès oxidatiu, desequilibri redox i neuroinflamació. La microglia activada està representada pels fenotips funcionals M1 (proinflamatoris) i M2 (antiinflamatoris) basats en les molècules superficials i els perfils d'expressió de citocines. Diferents productes naturals mostren propietats terapèutiques sobre la microglia i, en conseqüència, prevenen malalties neurodegeneratives; actuen mitjançant la inhibició de la polarització de la microglia i la producció de mediadors inflamatoris. A la microglia, la curcumina actua sobre diferents dianes moleculars. La curcumina va inhibir les unions d'ADN NF-kB induïdes per LPS i proteïnes activadores-1 (AP{-1) a les cèl·lules microglials BV2 [87] disminuint els mediadors inflamatoris. El receptor-y activat per la proliferació de peroxisomes (PPARy) és un factor de transcripció i una proteïna del receptor nuclear que regula les respostes inflamatòries a la microglia, astròcits [88] i quan s'activa, PPARy suprimeix la producció de citocines proinflamatòries i vies inflamatòries unint la resposta del proliferador de peroxisomes. element [88]. La curcumina activa PPARy que redueix la producció de citocines NF-kB en un model de ratolí d'AD, en línies cel·lulars primàries de l'hipocamp de rata i astròcits primaris [89]. A més, el nostre grup ha trobat que la curcumina suprimeix la resposta inflamatòria induïda per LPS a les cèl·lules microglials mitjançant la regulació a la baixa de la via de senyalització PI3K/Akt [90,91] i JAK/STAT/SOCS [92]. A més, la curcumina indueix mediadors antiinflamatoris, com ara HO-1/NRF{-2, reduint en conseqüència l'estrès oxidatiu i la neuroinflamació [93]. El tractament amb curcumina va millorar la pèrdua i la degeneració de neurones, alhora que va inhibir la senescència cel·lular i l'estrès oxidatiu mitjançant la regulació positiva.antioxidantexpressió enzimàtica en cèl·lules SY5Y induïdes per RA [94]. D'acord amb les troballes descrites anteriorment, l'efecte protector de la curcumina contra el deteriorament cognitiu s'ha demostrat en el model de dèficit cognitiu induït per diabetis mellitus/hiperperfusió cerebral crònica. A més, el tractament amb curcumina va atenuar la mort neuronal i va suprimir la neuroinflamació induïda per l'activació de la microglia [95]. Aquests efectes protectors van implicar la modulació dels receptors desencadenants expressats a la via de les cèl·lules mieloides 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. El tractament amb curcumina va reduir la piroptosi dependent de la proteïna del receptor 3 (NLRP3). [95]. Com que s'ha informat que la piroptosi dependent de NLRP3-està implicada en la progressió de les malalties neurodegeneratives, aquest resultat suggereix que la curcumina pot ser útil com a estratègia farmacològica per a malalties neurodegeneratives. Es necessiten més estudis per entendre millor els efectes prometedors de la curcumina en la prevenció de la pèrdua neuronal i la disminució de la cognició relacionada amb l'envelliment [96].

Taula 1. Propietats de la curcumina.

6. Curcumina i telomerasa al cervell

ROS va induir l'estrès oxidatiu, conegut com a contribuent potencial al procés d'envelliment, que sorgeix com a danys causats pels productes del metabolisme energètic en els mitocondris [97] i, al seu torn, condueixen a l'escurçament dels telòmers.

La telomerasa està present en gairebé tots els organismes eucariotes i va ser estudiada primer en protozous per la premi Nobel Elizabeth Blackburn, la seva importància per a la salut humana durant el desenvolupament, l'envelliment i el càncer aviat es va fer evident [98].

Els telòmers són seqüències d'ADN repetitives altament conservades situades a l'extrem dels cromosomes, que controlen la replicació cel·lular i contribueixen a mantenir l'estabilitat cromosòmica.

Els telòmers disminueixen de 50 a 200 bases després de cada ronda de divisió cel·lular. Quan el telòmer arriba a una longitud mínima crítica, les cèl·lules es tornen senescents. Les cèl·lules en divisió expressen la telomerasa, un enzim de ribonucleoproteïna que sintetitza i allarga l'ADN telomèric [99].

La telomerasa humana conté dues subunitats: el component d'ARN de la telomerasa humana (hTR; també conegut com a hTERC) i la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT). hTR està compost per una plantilla d'ARN complementària al 3/ voladís dels telòmers [100]. hTERT actua com a subunitat catalítica que afegeix ADN telomèric al voladís 3/ [101,102].

El nivell d'expressió de l'ARNm de hTERT es correlaciona molt amb l'activitat de la telomerasa cel·lular [103], cosa que indica que hTERT és essencial per a l'activitat de la telomerasa. Així, serà útil estudiar el mecanisme subjacent a la regulació hTERT per tal d'aprofitar la telomerasa per al diagnòstic i tractament del càncer.

La telomerasa està present en el 90% de les cèl·lules canceroses i els teixits tumorals, cosa que demostra que contribueixen a la proliferació infinita de cèl·lules canceroses [104]. Es va demostrar que la curcumina tenia efectes inhibidors sobre la telomerasa i induïa l'escurçament dels telòmers i l'apoptosi a les cèl·lules tumorals cerebrals. La curcumina va induir la inhibició del creixement i l'aturada del cicle cel·lular a G2/M en cèl·lules de meduloblastoma i glioblastoma [105].

En diversos tipus de càncer, es va demostrar que la curcumina s'orienta selectivament a les cèl·lules que expressen l'enzim telomerasa fent que aquestes cèl·lules siguin més vulnerables a la citotoxicitat induïda per la curcumina de les cèl·lules canceroses. És important destacar que l'estudi esmentat anteriorment va revelar que l'acció complexa i diversa de la curcumina i la seva eficàcia podrien dependre dels tipus de cèl·lules utilitzats. Els estudis a llarg termini sobre cèl·lules tumorals cerebrals van destacar l'ús de la curcumina com a adjuvant per a la teràpia del càncer. L'escurçament dels telòmers condueix a la senescència de les cèl·lules renals i condueix a l'envelliment renal.

Khaw i els seus companys de feina han demostrat que la curcumina suprimeix l'activitat de la telomerasa a les cèl·lules tumorals cerebrals, que s'associa amb la reducció dels nivells de hTERT. El tractament amb curcumina indueix un escurçament significatiu dels telòmers a les cèl·lules tumorals cerebrals, cosa que suggereix la seva aplicació clínica potencial com a inhibidor de la telomerasa i l'ús de la curcumina en la teràpia adjuvant del càncer [105]. Per contra, a les cèl·lules normals la curcumina millora la viabilitat actuant sobre la telomerasa quan les cèl·lules han estat estimulades amb molècules tòxiques. Un estudi realitzat sobre cèl·lules SK-N-SH tractades amb A 1–42, curcumina i Cur1 va millorar la viabilitat cel·lular. Normalment, hTERT va ser inhibit per A 1–42; el telòmer escurçat no va poder restaurar la longitud i, aleshores, hi havia moltes cèl·lules apoptòtiques. El tractament amb curcumina i Cur1 podria unir-se a A 1–42 i antagonitzar la neurotoxicitat; així, es va regular l'expressió de hTERT, es va reduir la longitud del telòmer i es va augmentar el nombre de cèl·lules. No es va observar la regulació de l'hTERT a les cèl·lules SK-N-SH tractades amb curcumina o Cur1 sense tractament amb A 1–42, que va portar a la conclusió que la curcumina i Cur1 no tenen cap efecte sobre la regulació ascendente de hTERT a les cèl·lules normals [106]. És important destacar que l'acció de la curcumina és complexa i diferent, i la seva eficàcia pot dependre dels tipus de cèl·lules utilitzats en l'estudi. Els estudis a llarg termini sobre cèl·lules tumorals cerebrals subratllen l'ús de la curcumina en la teràpia adjuvant del càncer.

7. Noves estratègies de nanoentrega per augmentar les activitats farmacològiques de la curcumina

Per augmentar la solubilitat, l'estabilitat, la biodisponibilitat i l'activitat de la curcumina, s'ha trobat una estratègia comuna en diferents investigacions: l'encapsulació.

Diversos grups de recerca van mostrar la millora de la curcumina encapsulada en comparació amb la molècula lliure. S'han utilitzat dues classes principals de nanoportadors: nanoportadors sintètics i naturals.

S'han desenvolupat diferents tipus de nanoportadors sintètics per lliurar curcumina: formulacions de curcumina a base de lípids (liposomes, nanopartícules sòlid-líquid, portadors de lípids nanoestructurats) i formulacions de curcumina a base de polímers (micel·les, nanopartícules polimèriques, conjugats polimèrics) [96.107]).

A causa de la riquesa de treballs centrats en estratègies que utilitzen aquestes formulacions de curcumina sintètica, resumirem a continuació només dues estratègies utilitzades per al seu nanoentrega (vegeu la figura 3).

Els liposomes són sistemes composts de bicapa simple o múltiples fetes de fosfolípids que atrapan molècules hidròfiles, lipòfiles i amfifíliques [108]. S'han elaborat modificacions d'aquesta estructura convencional, com ara liposomes que contenen una capa superficial de polietilenglicol, liposomes teragnòstics que contenen un agent d'imatge i liposomes que contenen un lligand objectiu específic [109]. In vitro, la curcumina liposòmica va provocar una inhibició de la proliferació depenent de la concentració, la inducció de l'apoptosi i la supressió de la motilitat de les cèl·lules del carcinoma endometrial [110]. A més, no s'ha trobat cap toxicitat demostrable en el model de peix zebra i els tumors es suprimeixen després del tractament amb liposomes encapsulats en curcumina [110].

Figura 3. Sistemes encapsulats en curcumina al cervell.

A més, s'ha evidenciat la reducció de les disfuncions observades en les malalties neurodegeneratives mitjançant partícules sòlides de curcumina lipídica. El tractament agut de les partícules de curcumina lipídica sòlida proporciona més efectes anti-amiloide, antiinflamatoris i neuroprotectors que la curcumina lliure en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer [111]. En el mateix model animal, les partícules de curcumina lipídica sòlida van disminuir les plaques amiloides i la mort neuronal, van prevenir la pèrdua de la columna dendrítica i van preservar els marcadors pre i postsinàptics, juntament amb la millora parcial dels resultats del comportament [112].

Les micel·les són partícules col·loïdals de mida nanomètrica autoassemblables amb un nucli hidròfob i una closca hidròfila [113]. S'ha demostrat que les micel·les de curcumina són una excel·lent formulació aquosa de curcumina injectable per via intravenosa; aquesta formulació pot inhibir el creixement del carcinoma de còlon inhibint l'angiogènesi i matant directament les cèl·lules canceroses [114].

A més, s'ha observat que les nanomicel·les carregades de curcumina van suprimir la progressió de l'AD reduint la fibril·lació de proteïnes i inhibint l'amiloidogènesi mitjançant el procés de glicació a causa de l'alliberament de curcumina, evitant així la formació i acumulació de fibril·les amiloides i la glicació. Aquest efecte també es sosté per una major efectivitat de les micel·les carregades de curcumina a causa de la seva degradació o hidròlisi i, posteriorment, l'alliberament de curcumina com aantioxidantagent [115].

En un estudi recent que va avaluar l'efecte comparatiu de la curcumina convencional amb nanopartícules de curcumina —curcumina liposòmica (LCC)— en un model experimental de rata de nefrotoxicitat induïda per gentamicina, es va observar que el LCC era més eficient. Curiosament, LCC va millorar tots els paràmetres de l'estrès oxidatiu: MDA, NO, estrès oxidatiu total. En conjunt, la curcumina va mostrar un efecte de millora depenent de la dosi en els paràmetres de l'estrès oxidatiu del plasma /antioxidantcapacitat, nivell de MMP-2 i -9 i paràmetres de funció renal en el model de nefrotoxicitat induïda per gentamicina [116].

Entre els nanoportadors naturals, els exosomes s'han utilitzat com a sistema eficient de lliurament de fàrmacs [117,118]. Els exosomes pertanyen a la família de les vesícules extracel·lulars i s'alliberen de les cèl·lules per exocitosi després de la maduració dels cossos multivesiculars. La seva composició en proteïnes, lípids i àcids nucleics els confereix la capacitat de mediar la comunicació cel·lular. Els exosomes tenen la propietat intrínseca de ser biocompatibles i no causen cap efecte secundari. A més, la seva petita mida permet creuar barreres biològiques i escapar del sistema immunitari. Poden unir molècules hidròfobes, com els fàrmacs, afavorint el seu transport, biodisponibilitat i absorció [117]. De fet, els exosomes es poden manipular per generar exosomes encapsulats en curcumina. Són possibles dues estratègies d'encapsulació passiva: (i) tractament cel·lular amb curcumina i aïllament dels exosomes alliberats (exosomes carregats) i (ii) càrrega de curcumina en els exosomes (exosomes primers).

La curcumina es pot autoassemblar a la membrana lipídica de l'exosoma mitjançant la interacció entre les cues hidrofòbiques i el fàrmac hidrofòbic. La inserció a la bicapa lipídica va assegurar la protecció de la curcumina de la degradació [119].

L'efecte terapèutic dels exosomes de curcumina carregada es va demostrar per primera vegada en un context d'inflamació [119]. La curcumina encapsulada va augmentar la solubilitat, l'estabilitat i la biodisponibilitat de la curcumina i va millorar el lliurament de curcumina als monòcits activats. Com a conseqüència, aquest nou sistema de lliurament de fàrmacs va assegurar la protecció dels ratolins del xoc sèptic induït per LPS [119].

Altres estudis van demostrar l'efecte beneficiós dels exosomes produïts en el tractament de diferents tipus de cèl·lules amb curcumina. S'ha demostrat que la curcumina va promoure la secreció d'exosomes en un model de deteriorament del tràfic intracel·lular de colesterol [120]. De fet, els exosomes carregats de cèl·lules de leucèmia tractades amb curcumina van disminuir el creixement de les cèl·lules leucèmiques [121] així com l'angiogènesi del tumor en disminuir la migració de les cèl·lules endotelials, l'expressió de la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars -1 i la reducció de capil·lars. estructures [122].

De la mateixa manera, els exosomes de cèl·lules d'adenocarcinoma pancreàtic i de carcinoma de pulmó de cèl·lules no petites tractats amb curcumina posseïen propietats anticancerígenes [123,124].

Els exosomes de cèl·lules endotelials del cervell del ratolí tractades amb curcumina van augmentar l'expressió de proteïnes de la unió i van millorar la permeabilitat de les cèl·lules endotelials. Els efectes beneficiosos d'aquests exosomes també es deuen a la seva capacitat per reduir l'estrès oxidatiu endotelial [125].

Els exosomes carregats de curcumina es van administrar per via intranasal en tres models de malaltia mediada per la inflamació, un model d'inflamació cerebral induïda per LPS, encefalitis autoimmune experimental i un model de tumor cerebral GL26 protegit de la inflamació cerebral induïda per LPS; la progressió del pèptid de glicoproteïna d'oligodendròcits de mielina va induir encefalomielitis autoimmune experimental i va retardar significativament el creixement del tumor cerebral en el model de tumor GL26 sense efectes secundaris observables [126].

A més, s'ha observat el potencial terapèutic dels exosomes de cèl·lules mare embrionàries carregades de curcumina en la restauració neurovascular després d'una lesió per isquèmia-reperfusió en ratolins. El tractament amb aquests exosomes va provocar una sèrie d'efectes beneficiosos que inclouen una reducció de la puntuació neurològica, el volum de l'infart, l'edema, la inflamació i l'astrogliosi [127].

Els exosomes derivats de cèl·lules granulosas de búfala tractades amb curcumina van alleujar la inflamació mediada per LPS disminuint l'expressió de citocines proinflamatòries i restaurant la producció d'estradiol 17- [128].

Recentment, s'han dissenyat exosomes per al lliurament pulmonar de pèptids terapèutics i curcumina als pulmons per inhalació [129,130]. Aquests exosomes van augmentar el lliurament de curcumina i les citocines proinflamatòries a les cèl·lules activades per LPS. En un model animal d'ALI, també van augmentar l'eficiència de lliurament de curcumina, reduint la inflamació als pulmons.

Tots els estudis suggereixen que la curcumina encapsulada es pot considerar una eina excel·lent per al tractament de diferents patologies, augmentant la biodisponibilitat i l'eficàcia de la curcumina sense efectes secundaris observats.

8. Conclusions

El descobriment de noves estratègies per contrastar l'envelliment i les malalties relacionades amb l'envelliment és un objectiu important de la investigació moderna. Segons la nostra opinió, la curcumina és un dels millors candidats per aconseguir aquest objectiu amb les seves propietats antivirals, antinociceptives, antiinflamatòries, antipirètiques i antifatigues. És important destacar que la curcumina no té cap toxicitat significativa en la majoria de les investigacions preclíniques i clíniques, i poques investigacions han reportat efectes negatius de la curcumina. A més, els productes naturals poden ser una font segura, segura i fiable per trobar medicaments responsables de controlar la pandèmia actual, i fins i tot si encara no s'han informat dels efectes beneficiosos de la curcumina contra el SARS-CoV-2, La curcumina té alguns efectes clínics útils que podrien ser eficaços per controlar els símptomes del pacient infectat amb COVID-19. La curcumina, de fet, pot modular els esdeveniments de l'entrada cel·lular del SARS-CoV-2, la seva replicació i la cascada molecular que manifesta les conseqüències fisiopatològiques de la COVID-19. A causa de les seves propietats importants i saludables, pensem que la suplementació dietètica amb curcumina podria ser un enfocament adequat per prevenir un gran panell de malalties i millorar la qualitat de vida.

En aquesta revisió, hem descrit elanti edatpotencial de la curcumina pel que fa a la prevenció i el tractament de malalties del cervell, de diferents maneres: (1) actuant sobre diferents proteïnes diana, (2) induintantioxidanti esdeveniments antiinflamatoris, (3) modulant la neuroprotecció de la microglia i (4) actuant sobre les telomerases per aturar la progressió del càncer.

Les noves formulacions de curcumina discutides en aquesta revisió poden ajudar a millorar la biodisponibilitat i l'estabilitat del compost natural, augmentant la sevaanti edatpotencial.

Aquest darrer aspecte referent a laanti edatEl poder de la curcumina pot augmentar el ventall d'aplicacions farmacològiques del polifenol groc i mereix més investigacions en models in vivo, així com en investigacions clíniques.

Contribucions dels autors: tots els autors enumerats han fet una contribució substancial, directa i intel·lectual a l'obra i l'han aprovat per a la seva publicació. CP va dissenyar la revisió i va supervisar i revisar críticament la versió final del manuscrit pel seu contingut intel·lectual. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM van contribuir al disseny de la revisió i van redactar el manuscrit. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquesta investigació no va rebre cap finançament extern.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: Les dades presentades en aquest estudi estan disponibles a petició de l'autor corresponent.

Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.

Disponibilitat de mostres: les mostres dels compostos no estan disponibles als autors.