Malaltia renal diabètica en nens i adolescents: una actualització

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lauren N. Lopez1 · Weijie Wang2 · Lindsey Loomba3 · Maryam Afkarian1 · Lavjay Butani4

Rebut: 2 de juliol de 2021 / Revisat: 16 d'octubre de 2021 / Acceptat: 18 d'octubre de 2021

© L'autor(s) 2021

Beneficis de cistanche del desert:molt bo per a la funció renal

Resum

Diabèticronyómalaltia(DKD), que es trobava anteriorment principalment en pacients adults, està guanyant ràpidament un protagonisme com a morbiditat infantil i que és probable que els nefròlegs pediàtrics es trobin amb una freqüència creixent. Això es deu, en gran part, a l'epidèmia d'obesitat i al consegüent augment de la diabetis tipus 2 en nens i adolescents, així com al fenotip de diabetis més agressiu en la joventut actual amb un declivi cel·lular més ràpid i un desenvolupament i progressió més ràpid de les complicacions relacionades amb la diabetis. juntament amb una menor resposta als tractaments utilitzats en adults. La DKD, una complicació d'òrgans finals de la diabetis, és com a mínim un marcador, i més probablement un factor predisposant, al desenvolupament de resultats cardiovasculars adversos i mortalitat prematura en nens amb diabetis. Amb una nota optimista, ara hi ha disponibles diversos enfocaments terapèutics nous per al maneig de la diabetis en adults, com els agonistes del receptor GLP1, els inhibidors de SGLT2 i els inhibidors de DPP4, que també s'ha demostrat que tenen un impacte favorable en els resultats cardiorenals. També és prometedor l'èxit de les dietes molt baixes en energia per induir la remissió de la diabetis en adults. Tanmateix, l'addició d'aquests enfocaments farmacològics i dietètics a la caixa d'eines de gestió de la diabetis i la DKD en nens i adolescents espera una avaluació exhaustiva de la seva seguretat i eficàcia en aquesta població. Aquesta revisió descriu l'abast de la diabetis i la DKD, i els nous desenvolupaments que poden afectar favorablement la gestió dels nens i adults joves amb diabetis i DKD. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Paraules clau Diabetis · Nefropatia · Microalbuminúria · Síndrome metabòlica

Introducció

2] i, per a la T2D, és paral·lel a l'augment de la prevalença de l'obesitat. A més, en comparació amb els adults, la diabetis té un curs clínic més agressiu en nens i adolescents, marcat per una resposta silenciada a les intervencions actuals [3, 4], així com una pèrdua més ràpida de la funció cel·lular, progressió de la resistència a la insulina i desenvolupament. de complicacions dels òrgans finals [5, 6]. Com a conseqüència, la prevalença de la malaltia renal diabètica (DKD) està augmentant en nens i adolescents, passant de l'1,16 al 3,44% entre el 2002 i el 2013 [7], especialment en els joves amb DT2 que, en comparació amb els controls de la mateixa edat, han estat s'ha observat que el risc d'insuficiència renal és 23-veg més gran i el risc de diàlisi 39- vegades més gran [8]. Igualment preocupant és l'observació que la DKD marca un subconjunt de persones amb un risc especialment elevat de patir malalties cardiovasculars i mortalitat prematura [9, 10]. Com a tal, la diabetis i les seves complicacions, especialment la DKD, continuen guanyant més importància per als nefròlegs pediàtrics. Aquí, revisem les actualitzacions recents sobre el diagnòstic i la gestió de la DKD en nens i adolescents. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Diagnòstic

Marcadors clínics actuals

Com passa amb moltes altres malalties renals cròniques (ERC), el diagnòstic de la DKD depèn dels canvis en la taxa d'excreció d'albúmina urinària (AER) i la taxa de filtració glomerular (GFR). Els canvis estructurals característics de la DKD s'observen a les biòpsies renals des dels primers anys després de l'aparició de la diabetis [11], però la malaltia es manté clínicament silenciosa durant almenys els primers 10-15 anys.

La hiperfiltració es defineix com un FG de 120-150 ml/min/1,73 m2 o > 2 desviacions estàndard per sobre del FG normal mitjà [12], la hiperfiltració s'informa en el 25-40 per cent dels joves amb diabetis [6]. La hiperfiltració es va atribuir inicialment a augments primerencs deronyóplasmafluiri la pressió intraglomerular i es creu que és un fort predictor de la posterior pèrdua de GFR i progressió de DKD [13]. Tanmateix, l'evidència que recolza l'associació entre hiperfiltració i albuminúria s'ha posat en dubte més recentment, tant en DT1 com en DT2, havent-se observat en alguns estudis (T1D, T2D [14]) però no en altres (T1D [15], T2D). [16]). La hiperfiltració s'ha associat amb la pèrdua de TFG tant en la T1D [17] com en la T2D [14], però només un estudi va documentar una disminució a una TFG < 60="" ml/min/1,73="" m2="" [18],="" deixant="" oberta="" la="" possibilitat="" que="" la="" tfg="" ràpida="" observada.="" la="" caiguda="" va="" ser="" la="" inversió="" de="" la="" hiperfiltració="" glomerular="" precoç="" o="" la="" regressió="" a="" la="" mitjana.="" és="" important="" destacar="" que="" la="" hiperfiltració="" precoç="" no="" es="" va="" associar="" amb="" un="" risc="" més="" gran="" de="" progressió="" posterior="" a="" un="" fg="" estimat="" de="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" en="" persones="" amb="" dt1="" a="" l'assaig="" seminal="" de="" control="" i="" complicacions="" de="" la="" diabetis/epidemiologia="" de="" les="" intervencions="" i="" complicacions="" de="" la="" diabetis="" (dcct/edic).="" )="" estudi="" [19].="" tal="" com="" van="" assenyalar="" els="" autors,="" aquesta="" observació="" no="" contraresta="" les="" dades="" experimentals="" que="" mostren="" un="" efecte="" nociu="" de="" la="" hiperfiltració="" de="" nefrona="" única="" i="" la="" hipertensió="" glomerular="" resultant.="" com="" es="" comentarà="" més="" endavant,="" les="" recomanacions="" actuals="" no="" admeten="" el="" bloqueig="" de="" l'angiotensina="" només="" per="" al="" maneig="" de="" la="" hiperfiltració.="" cistanche="" és="" molt="" bo="" per="" a="" la="" funció="">

Albuminúria Els augments de l'ARE urinària per sobre del normal es van descriure clàssicament com el primer signe de DKD. La microalbuminúria, definida com una AER urinària de 30 a 299 mg/dia (o una proporció d'albúmina d'orina a creatinina de 30 a 299 mg/g en mostres d'orina puntual), es produeix en el 26% i el 51% dels nens i adolescents després dels 10 i 19 anys. de diabetis, respectivament [20]. La macroalbuminúria, definida com una AER urinària superior o igual a 300 mg/dia (o proporció d'albúmina d'orina a creatinina superior o igual a 300 mg/g en mostres d'orina puntual), es va informar en el 14% dels nens amb DT1 després de una durada mitjana de la diabetis de 10 anys [20]. L'evidència suggereix que l'albumínúria es produeix abans i progressa més ràpidament en nens i adolescents amb T2D [21]. No obstant això, s'ha posat en dubte l'ús de micro- o macroalbuminúria com a marcadors substituts de la DKD. Els participants DCCT/EDIC amb microalbuminúria tenien una probabilitat molt més gran de regressió a la normoalbuminúria (10-incidència acumulada anual del 40 per cent ) que de progressió a macroalbuminúria (28 per cent ), estadi de CKD 3 o superior (15 per cent) oinsuficiència renal (4 per cent)[22]. La macroalbuminúria es va associar amb un major risc de progressió de la DKD, però fins i tot aquest nivell més alt d'albuminúria va provocar més sovint normoalbuminúria (48% 10-any de risc acumulat) que no pas progressió a l'estadi 3 o superior (32%) o al ronyó. fracàs (16 per cent) [23]. A més, mentre que la majoria dels casos de pèrdua de GFR van precedits per albuminúria, en una minoria important (24 per cent), la pèrdua de GFR es produeix en absència d'albumínúria [24], desafiant encara més la utilitat de l'albumínúria com a predictor clau de la progressió de la DKD. Malgrat aquestes advertències, les directrius pediàtriques recomanen la detecció anual per a la detecció d'albumínúria, utilitzant una mostra d'orina recollida al matí, començant a la pubertat o als 10 anys d'edat (el que sigui abans) començant 5 anys després del diagnòstic de T1D i després del diagnòstic de T2D [25, 26] (vegeu Taula 1).

Pèrdua de GFR També es recomana controlar la GFR, calculada a partir de la creatinina sèrica mitjançant equacions d'estimació,

Taula 1 Directrius per al cribratge i intervencions clau en nens i adolescents amb diabetis

al principi i de manera intermitent després, en funció de l'estat clínic, l'edat i la durada i el tractament de la diabetis [27]. Totes les equacions d'estimació de GFR existents són imperfectes, especialment en nens i adolescents amb T1D i aquells amb FG normals o superiors al normal [28], la qual cosa requereix determinacions en sèrie d'eGFR mitjançant una calculadora d'eGFR coherent, adequada a l'edat i validada; Per als joves > 18 anys, s'hauria d'utilitzar una calculadora d'eGFR per a adults. En nens amb FG < 60="" ml/min/1,73="" m2,="" una="" 4-equació="" variable="" de="" risc="" d'insuficiència="" renal="" (incloent-hi="" l'edat,="" el="" sexe,="" l'aer="" i="" el="" fge)="" va="" poder="" predir="" el="" risc="" d'insuficiència="" renal="" d'1="" a="" {5-any.="" ,="" donant="" suport="" a="" la="" importància="" de="" l'egfr="" i="" l'albuminúria="" com="" a="" determinants="" predominants="" del="" risc="" d'insuficiència="" renal="" en="" nens="" amb="" erc="" avançada="" [29].="" tanmateix,="" aquest="" nivell="" d'erc="" fins="" ara="" s'ha="" vist="" amb="" menys="" freqüència="" en="" la="" diabetis="" pediàtrica,="" tot="" i="" que="" la="" seva="" prevalença="" pot="" augmentar="" amb="" l'augment="" de="" la="">

En resum, la nostra comprensió actual de la trajectòria de la DKD en nens i adolescents ho suggereixERC avançada i insuficiència renaltriguen dècades a desenvolupar-se després de l'inici/diagnòstic de la diabetis, la qual cosa significa que les dades sobre la prevalença i el curs temporal d'aquests resultats en la diabetis d'inici infantil es deriven en gran part d'estudis d'adults [30]. Això presenta un dilema per a qualsevol estudi rigorós de la DKD en nens i adolescents perquè la comprensió de qualsevol aspecte de la DKD (biomarcadors, factors de risc per a la progressió, resposta a les intervencions, etc.) s'ha hagut de basar en resultats intermedis (per exemple, albuminúria, hiperfiltració). 30], que no són substituts fiables per a la progressió de la DKD, o bé en extrapolació d'estudis en pacients adults amb diabetis.

Biomarcadors nous

La manca de marcadors substituts fiables per a la progressió de la DKD durant la infància i l'adolescència fa que la identificació de nous marcadors de la malaltia primerenca en la joventut sigui encara més crítica que en els adults. La majoria dels estudis publicats informen d'associacions transversals entre diversos biomarcadors de proteïnes urinaris/sèriques i resultats intermedis com l'albuminúria, amb un nombre menor d'estudis que examinen aquestes associacions mitjançant dades longitudinals [31–33]. Els estudis rars són notables per evitar la dependència d'aquests marcadors substituts defectuosos i examinar l'associació entre biomarcadors putatius com els productes finals de glicació avançada en plasma [34] o bradicinina plasmàtica [35] amb canvis estructurals renals primerencs en la joventut amb DT1. En adults, s'ha trobat que el receptor 1 del factor de necrosi tumoral sèrica (TNFR1) i TNFR2 s'associen amb canvis estructurals primerencs de la DKD, així com amb la progressió de la DKD [36], destacant la contribució de les vies inflamatòries al procés de la malaltia. Altres biomarcadors potencials de DKD, basats en estudis d'adults, són la lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils urinaris (NGAL), la molècula de lesió renal-1 (KIM{-1), la N-acetil- -d-glucosaminidasa (NAG) i proteïna d'unió d'àcids grassos del fetge (LFABP). De vegades anomenades "marcadors de lesió tubular renal", aquestes proteïnes urinàries s'han associat amb la progressió de la DKD en alguns [37] però no en altres [38] estudis. Cap d'aquests marcadors putatius forma part actualment de l'atenció clínica rutinària en la DKD adulta o pediàtrica.

Formes monogèniques de diabetis

Tot i que una discussió exhaustiva sobre aquest tema [39] està fora de l'abast del nostre manuscrit, val la pena esmentar que les formes monogèniques de diabetis, que representen un grup poc freqüent de trastorns d'un sol gen caracteritzats per defectes funcionals de les cèl·lules pancreàtiques, s'estan augmentant. - reconegut com a resultat dels avenços en medicina genòmica. Les formes monogèniques de diabetis inclouen la diabetis mellitus neonatal, la diabetis d'inici de la maduresa dels joves i la diabetis mitocondrial, per citar-ne algunes. Les mutacions en més de 30 gens diferents estan associades a la diabetis monogènica; alguns d'aquests tenen concomitantsronyóanomalies. La consciència de les formes monogèniques de diabetis entre els pediatres és important a causa de les seves implicacions terapèutiques i de cribratge, que permeten una medicina personalitzada. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Lesió renal aguda associada a la cetoacidosi diabètica

Un aspecte més recentment assenyalat de la trajectòria DKD són els episodis recurrents d'agutsronyólesió(AKI) i la seva contribució a la progressió de la DKD. En particular, l'AKI és una conseqüència comuna de la cetoacidosi diabètica (DKA), que es produeix en el 43-64 per cent dels pacients pediàtrics amb DKA [40]. Els factors de risc per a l'AKI associada a la DKA inclouen l'edat avançada, la freqüència cardíaca més alta, el nitrogen ureic en sang (BUN), una concentració sèrica de sodi corregida amb glucosa més alta, una concentració més alta de glucosa i un pH més baix, tot en la presentació inicial [41]. A més, un episodi anterior d'AKI associada a DKA augmenta substancialment el risc d'episodis similars posteriors, cosa que suggereix que qualsevol dels nens varia en el seu risc d'AKI o que un episodi anterior d'AKI augmenta la susceptibilitat renal a lesions posteriors [41]. La DKA sovint predisposa a l'IRA per esgotament de volum i hipoperfusió renal a causa de la diüresi osmòtica i ocasionalment pèrdues gastrointestinals, contribuint a un quadre prerenal. No obstant això, la major gravetat de l'IRA en alguns nens (etapa 2 o 3) suggereix la possibilitat que la lesió renal hagi progressat des d'una lesió merament prerenal a una lesió tubular aguda [42].

En adults amb diabetis, l'AKI s'associa amb un major risc de desenvolupar DKD, i aquest risc augmenta amb cada episodi d'AKI [43]. En comparació amb els adults amb DKA que no experimenten AKI, els que sí tenen una progressió més ràpida de DKD així com una mortalitat a llarg termini més alta [44]. A més, la taxa de progressió de la CKD és proporcional a la gravetat de l'AKI associada a la DKA [44]. Els mecanismes que impulsen la transició d'AKI a CKD poden incloure el desenvolupament de fibrosi tubulointersticial després d'una lesió tubular proximal, disfunció endotelial glomerular, estrès oxidatiu, infamació en curs i aturada del cicle cel·lular [45]. En els nens, actualment no hi ha dades sobre l'associació entre AKI associada a DKA i progressió de DKD. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Gestió

Abordar els factors de risc que promouen el desenvolupament de la DKD

L'estudi seminal DCCT/EDIC va destacar la hiperglucèmia com el principal mecanisme causal de les complicacions relacionades amb la diabetis en nens i adolescents basat en la reducció de les complicacions microvasculars mitjançant el tractament intensiu de la diabetis en 195 participants DCCT, que tenien entre 13 i 17 anys, de manera similar al que va ser. assenyalat a tota la cohort [46]. A partir d'aquest estudi, les societats nacionals i internacionals s'han fixat l'objectiu d'HbA1c en <7.0-7,5% per="" a="" pacients="" amb="" dt1="" i="" dt2="" [25,="" 26].="" tanmateix,="" per="" determinar="" els="" objectius="" glucèmics="" per="" al="" tractament="" de="" la="" diabetis,="" cal="" tenir="" en="" compte="" una="" consideració.="" diversos="" estudis="" observacionals="" grans="" han="" trobat="" que="" el="" llindar="" glucèmic="" amb="" el="" risc="" més="" baix="" de="" complicacions="" d'òrgans="" finals="" es="" trobava="" en="" un="" nadir="" d'hba1c="" del="" 5,0-5,5="" per="" cent="" [47,="" 48].="" tanmateix,="" tot="" i="" que="" la="" reducció="" de="" l'hba1c="" al="" 7%="" va="" provocar="" una="" reducció="" de="" les="" complicacions="" [49],="" cap="" assaig="" d'intervenció="" ha="" demostrat="" una="" millora="" en="" els="" resultats="" clínics="" en="" reduir="" l'hba1c="" per="" sota="" de="" 7="" (p.="" ex.,="" vadt="" [50],="" advance="" [51])="" i="" alguns="" han="" mostrat="" mal="" (accord="" [52]).="" una="" explicació="" d'aquesta="" aparent="" dicotomia="" entre="" estudis="" observacionals="" i="" d'intervenció="" pot="" ser="" que="" l'objectiu="" glucèmic="" òptim="" està="" determinat="" per="" un="" equilibri="" entre="" els="" beneficis="" i="" els="" riscos="" de="" qualsevol="" intervenció="" determinada.="" tot="" i="" que="" una="" hba1c="" natural="" del="" 5,0-5,5%="" pot="" estar="" associada="" amb="" el="" menor="" risc="" de="" complicacions,="" quan="" l'hba1c="" s'impulsa="" del="" 7="" al="" 5,5%="" amb="" tractaments="" més="" intensius="" per="" a="" la="" diabetis,="" aquests="" riscos="" més="" elevats="" (per="" exemple,="" hipoglucèmia,="" augment="" de="" pes)="" poden="" negar="" qualsevol="" clínica="" clínica.="" es="" beneficia="" del="" llindar="" d'hba1c="" més="" baix.="" d'altra="" banda,="" l'ús="" de="" tractaments="" que="" tinguin="" menors="" riscos="" com="" la="" hipoglucèmia="" (per="" exemple,="" metformina="" o="" inhibidors="" de="" sglt2)="" dirigits="" a="" un="" llindar="" d'hba1c="" més="" baix="" pot="" ser="" desitjable="" per="" aconseguir="" millors="" resultats.="" com="" a="" tal,="" l'objectiu="" glucèmic="" òptim="" probablement="" no="" sigui="" un="" llindar="" fix,="" sinó="" un="" que="" varia="" en="" funció="" de="" l'equilibri="" entre="" el="" risc="" i="" el="" benefici="" de="" cada="" intervenció="" específica="" utilitzada="" per="" assolir="" aquest="" llindar="" glucèmic.="" la="" taula="" 1="" descriu="" les="" directrius="" recomanades="" per="" al="" maneig="" dels="" nens="" i="" adolescents="" amb="" dt1="" i="" dt2.="" anteriorment="" una="" característica="" de="" la="" t2d,="" però="" cada="" cop="" més="" freqüent="" tant="" en="" la="" t1d="" com="" en="" la="" t2d,="" la="" resistència="" a="" la="" insulina="" (ir)="" ha="" estat="" fortament="" relacionada="" amb="" el="" desenvolupament="" de="" la="" dkd.="" la="" ir="" pot="" iniciar="" una="" lesió="" renal="" independentment="" de="" [53],="" i="" fins="" i="" tot="" abans="" de="" la="" progressió="" a="" [54]="" hiperglucèmia="" franca.="" se="" sap="" que="" la="" ir="" augmenta="" pel="" creixement="" i="" els="" canvis="" hormonals="" que="" es="" produeixen="" durant="" la="" pubertat.="" per="" exemple,="" la="" ir="" és="" prominent="" en="" adolescents="" amb="" dt1="" fins="" i="" tot="" en="" absència="" d'adipositat="" [55].="" l'augment="" de="" l'obesitat="" en="" la="" joventut="" s'ha="" afegit="" encara="" més="" a="" l'augment="" de="" la="" ir="" induït="" per="" la="" pubertat,="" donant="" lloc="" a="" una="" ràpida="" progressió="" de="" la="" ir="" a="" diabetis="" en="" aquesta="" població,="" tal="" com="" es="" mostra="" als="" estudis="" today="" [56]="" i="" rise="" [57].="" cistanche="" és="" molt="" bo="" per="" a="" la="" funció="">

La hipertensió, un factor de risc ben establert per al desenvolupament de la DKD [58], augmenta ràpidament la incidència en els joves amb diabetis, especialment la T2D [56]. Aquest augment no es veu afectat pel control glucèmic i requereix múltiples medicaments en una fracció important de pacients, cosa que suggereix que l'obesitat i la diabetis contribueixen significativament a la hipertensió resistent al tractament [56]. Les directrius actuals [59] recomanen que la farmacoteràpia s'institueixi ràpidament, juntament amb mesures d'estil de vida, per al tractament de la hipertensió (TA > percentil 95). També es recomana que els agents de primera línia en persones amb diabetis siguin inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA) o bloquejadors del receptor de l'angiotensina (ARA), després de la prestació d'assessorament reproductiu a dones en edat fèrtil. La PA objectiu en tots els pacients hauria de ser inferior al percentil 90. No obstant això, en general, la hipertensió sovint es troba infradiagnosticada en els nens, cosa que la converteix en un objectiu crític per a la investigació i les innovacions per millorar el reconeixement d'aquest important factor de risc per a la DKD.

L'àcid úric sèric (SUA) s'ha considerat durant molt de temps un probable factor de risc causal de DKD tant en adults com en adolescents [60]. A més, la reducció de SUA en petits assaigs clínics es va associar amb una disminució més lenta de la GFR en pacients amb CKD [61], augmentant l'esperança que l'orientació a SUA pugui donar lloc a una nova estratègia per frenar la progressió de la DKD. Malauradament, dos assaigs clínics recents dirigits a la reducció de SUA amb alopurinol (PERL [62]) i febuxostat (FEATHER [63]) no van mostrar cap impacte en la progressió de DKD/CKD. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Intervencions dietètiques i estil de vida

Els estàndards actuals d'atenció inclouen l'educació dietètica, per exemple, el recompte de carbohidrats, el seguiment de calories i el consum d'aliments amb un índex glucèmic baix [25] i la promoció d'una major activitat física, tot això associat amb un control glucèmic millorat [64]. Tanmateix, aquestes estratègies continuen tenint un èxit limitat. Per exemple, només el 20% i el 30% dels adolescents amb T2D limiten els aliments rics en greixos i utilitzen el recompte d'hidrats de carboni, respectivament [64]. Les recomanacions dietètiques en els joves també han de tenir en compte l'alta prevalença de comportaments alimentaris alterats en joves amb diabetis [65], associada a si mateix amb un pitjor control glucèmic i majors resultats adversos. Les directrius de l'Associació Americana de Diabetis (ADA) també recomanen el control del pes, especialment per als joves amb T2D [25]. Tanmateix, els programes intensius d'intervenció d'estil de vida que combinen objectius de dieta i exercici fins ara no han tingut èxit a l'hora de promoure una pèrdua de pes significativa o una millora del control glucèmic en adolescents amb T2D [66].

Més recentment, l'èxit notable de DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial) ha reactivat l'interès en l'enfocament dietètic per al maneig de la diabetis, especialment amb l'ús de dietes molt baixes en energia (VLED). Els adults obesos amb DT2 d'inici recent, alimentats amb una dieta de substitució d'àpats molt baixes en calories (825-835 kcal/dia) durant 3-5 mesos, seguida d'una reintroducció estructurada d'aliments i suport mensual, van aconseguir una taxa de remissió de la diabetis del 46% sorprenent. als 12 mesos, amb una disminució de la taxa de remissió fins al 36 per cent als 24 mesos [67]. Tot i que aquests resultats han generat un entusiasme important, així com una recomanació per a la utilització de VLED en algunes poblacions de pacients, la seva seguretat i eficàcia en adolescents no s'han estudiat bé fins ara. Una revisió sistemàtica recent i una metaanàlisi dels VLED en nens i adolescents van demostrar la pèrdua de pes i la millora dels resultats cardiometabòlics, amb diverses advertències [68]: la seguretat del VLED no es va poder avaluar perquè els esdeveniments adversos es van descriure de manera inadequada en la majoria dels estudis analitzats. A més, dels 24 estudis identificats, només quatre es van publicar des de l'any 2000, només dos eren assaigs controlats aleatoris i només dos es van centrar en pacients amb un diagnòstic de T2D [68]. Com a tal, malgrat els seus beneficis potencials a llarg termini, la inclusió de LED en el maneig actual de la diabetis en nens i adolescents espera el suport d'assaigs més grans i controlats i no es pot recomanar en aquest moment a causa del potencial d'efectes adversos en aquesta zona altament vulnerable. població on les consideracions de creixement i neurodesenvolupament són de màxima importància. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Gestió farmacològica

Hi ha hagut avenços significatius en els tractaments farmacològics per a adults amb diabetis durant les últimes dècades [69, 70]. Als Estats Units s'han aprovat diversos medicaments per reduir la glucosa de tres classes noves per al seu ús en pacients adults amb diabetis: agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó-1 (GLP1), inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), i inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa-2 (SGLT2) [71], molts dels quals tenen efectes beneficiosos sobreronyóresultats[69]. No obstant això, els nens i adolescents amb diabetis encara no es beneficien d'aquests avenços amb els tractaments primaris de la diabetis en nens limitats a la metformina i la insulina [72]. Tot i que la metformina és un agent reduït de glucosa eficaç sense risc d'hipoglucèmia, no preserva substancialment la funció cel·lular de manera que amb el temps la funció glucèmica tendeix a empitjorar en els pacients. Malgrat els primers temors relacionats amb l'associació entre metformina i acidosi làctica en pacients amb ERC, les dades que donen suport a aquesta complicació han estat inconsistents, de manera que la FDA va revisar la seva advertència sobre l'ús de metformina en pacients amb ERC que tenen un FGe > 45 ml/min. per 1,73 m2; Es requereixen ajustaments de dosi amb una disminució de l'eGFR i actualment no hi ha dades de seguretat per a l'ús de metformina en pacients amb un eGFR < 30="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" o="" en="" aquells="" en="" diàlisi="" [73].="" fins="" ara,="" només="" s'ha="" aprovat="" un="" nou="" fàrmac,="" un="" agonista="" del="" receptor="" glp1,="" per="" a="" nens="" i="" adolescents.="" donada="" l'augment="" de="" la="" prevalença="" de="" diabetis="" i="" dkd="" [7,="" 8]="" en="" nens="" i="" adolescents,="" l'augment="" dels="" resultats="" adversos="" al="" llarg="" de="" la="" vida="" i="" la="" mortalitat="" prematura="" en="" aquesta="" població,="" i="" els="" efectes="" saludables="" d'alguns="" dels="" nous="" medicaments="" per="" a="" la="" diabetis="" sobre="" els="" resultats="" cardiorenals="" adversos="" en="" adults.="" ,="" esdevé="" fonamental="" prioritzar="" els="" estudis="" necessaris="" per="" proporcionar="" dades="" sobre="" la="" seguretat="" i="" l'eficàcia="" d'aquests="" agents="" en="" nens="" i="" adolescents.="" els="" assaigs="" pediàtrics="" limitats="" i="" petits="" actuals="" d'aquests="" agents="" s'han="" dut="" a="" terme="" només="" d'acord="" amb="" la="" regla="" pediàtrica,="" un="" mandat="" de="" la="" fda="" que="" tots="" els="" medicaments="" aprovats="" per="" al="" seu="" ús="" en="" adults="" també="" s'han="" de="" sotmetre="" a="" proves="" de="" seguretat="" i="" eficàcia="" en="" pacients="" pediàtrics.="" com="" a="" tal,="" el="" nombre="" de="" participants="" pediàtrics="" és="" minúscul="" (menys="" o="" igual="" a="">

(Taules 2 i 3), en fort contrast amb els respectius assaigs d'adults que han inscrit milers de participants. A més, s'han publicat pocs resultats d'aquests assaigs pediàtrics en revistes revisades per parells.

Els agonistes del receptor GLP1 per a T2D Els agonistes del receptor GLP1 imiten el sistema d'incretina estimulant la secreció d'insulina dependent de la glucosa, inhibint la secreció de glucagó i el buidatge gàstric i suprimint la gana, donant lloc a una reducció dels nivells de glucosa en sang [85] i una certa pèrdua de pes. L'ús d'agonistes del receptor GLP1 s'associa amb una reducció del 17 per cent del risc de resultats renals compostos, inclosa la macroalbuminúria incident, la disminució del FGe, la progressió a la diàlisi o la mort per causes renals, sense augmentar la incidència d'hipoglucèmia [85]. En els darrers 5-10 anys s'han aprovat sis agonistes del receptor GLP1 als EUA per al tractament de la T2D en adults; només un (liraglutida) ha estat aprovat per al seu ús en pacients d'edat superior o igual a 10 anys amb DT2. Un petit estudi d'augment de la dosi de 5-setmanes en joves va demostrar que la liraglutida tenia un perfil farmacocinètic similar al dels adults sense esdeveniments adversos greus en aquell curt període de seguiment [77]. També s'ha demostrat que millora el control glucèmic en joves amb DT2, juntament amb metformina [76], que va portar a l'aprovació de la FDA el juny de 2019. L'assaig Evaluation of Liraglutide in Pediatrics with Diabetes (ELLIPSE) en adolescents predominantment blancs i obesos amb DT2 va mostrar que l'addició de liraglutida a metformina va millorar el control glucèmic [76]. Un estudi de 3-mesos que examina l'eficàcia de la liraglutida en 100 joves negres i adults joves amb DT2 (NCT02960659) s'haurà de completar a finals de 2022. Val la pena assenyalar que l'aprovació de la liraglutida de la FDA en nens i adolescents es basa en dos assaigs amb un total de 156 participants, en contrast amb els assaigs d'adults amb milers de participants (p. ex., n=9, 340 per a la liraglutida a LEADER).

Agonistes del receptor GLP1 per a la DM1 No s'ha aprovat cap agonista del receptor GLP1 per a l'ús en nens amb DT1. Els estudis que s'han completat fins ara, i el que està en curs, són tots petits (< 40="" participants)="" and="" have="" largely="" remained="" unpublished="" (table="" 2).="" cistanche="" is="" very="" good="" for="" kidney="">

Inhibidors de DPP4 per a T2D Igual que els agonistes del receptor GLP1, els inhibidors de DPP4 actuen sobre el sistema de les incretines. Tanmateix, els inhibidors de DPP4 actuen per prevenir la degradació de les incretines mitjançant la inhibició de l'enzim DPP4 [86]. Això condueix a un augment del GLP1 postprandial que estimula la secreció d'insulina, disminuint la concentració de glucosa plasmàtica. A diferència dels agonistes del receptor GLP1, els inhibidors de DPP4 no afecten la gana ni el buidatge gàstric i s'administren per via oral, en lloc de per via subcutània [86]. Els inhibidors de DPP4 proporcionen un control glucèmic efectiu en pacients amb DT2, però no confereixen protecció cardiovascular ni beneficis potencials aronyóresultatssón controvertits [87]. Encara no s'ha aprovat cap per al seu ús en nens o adolescents.

Es va observar una reducció de la HbA1c mitjana depenent de la dosi en un petit estudi de 12-setmanes de linagliptina, un inhibidor de la DPP4, en 37 adolescents amb DT2 en comparació amb el placebo, però aquesta diferència no va ser estadísticament significativa. No hi va haver esdeveniments adversos greus al grup d'intervenció [80]. L'estudi DINAMO en curs (NCT03429543) actualment està avaluant la seguretat i l'eficàcia a llarg termini de la linagliptina una vegada al dia durant 52 setmanes i es calcula que es completarà el 2023. L'estudi té com a objectiu inscriure 186 participants d'entre 10 i 17 anys amb T2D i IMC Superior o igual al percentil 85 per edat i sexe, que seran aleatoritzats 1:1:1 a placebo, linagliptina o empagliflozina (que es tractarà amb més detall a continuació).

De la mateixa manera, els assaigs amb altres inhibidors de la DPP4 no han mostrat millores estadísticament significatives en HbA1c. Cap d'aquests assaigs ha arribat a la publicació, probablement a causa de la mida molt petita de la població. S'estan duent a terme proves addicionals més grans (taula 3).

Inhibidors de DPP4 per a la DT1 Fins i tot en adults, actualment els inhibidors de DPP4 només estan aprovats per tractar la DT2, mentre que s'està investigant la seva eficàcia en adults amb DT1 [88]. En adolescents amb DT1, l'inhibidor de la DPP4 sitagliptina no va provocar una millora significativa en la resposta del pèptid c 2-h després d'un repte de menjar [75]. Un altre estudi (NCT01718093) en 21 adolescents que investigava els efectes hipoglucemiants d'afegir sitagliptina, metformina o tots dos a un règim d'insulina, es va completar el 2015, però encara no s'han informat resultats. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Inhibidors de SGLT2 per a T2D Els inhibidors de SGLT2 bloquegen la recaptació de sodi i glucosa als túbuls proximals delronyó, donant lloc a un augment de l'excreció urinària de sodi i glucosa que condueix a millores en els paràmetres metabòlics i hemodinàmics, inclosa la hiperglucèmia, el pes corporal, l'adipositat i la PA [89]. A més, s'ha demostrat que els inhibidors de SGLT2 atenuen la hiperfiltració renal en subjectes amb diabetis, en afectar els mecanismes de retroalimentació tubular-glomerular. Els beneficis cardiorenals dels inhibidors de SGLT2 en adults han estat ben establerts en assaigs de resultats cardiovasculars dedicats. També hi ha dades que mostren que els inhibidors de SGLT2 redueixen significativament el risc de resultats adversos renals, com ara una disminució sostinguda de l'eGFR, la necessitat de diàlisi o la mort per causes renals en adults [90, 91]. Els inhibidors de SGLT2 s'associen amb un major risc d'infeccions genitals [90, 91]. Durant l'última dècada, als EUA s'han aprovat quatre inhibidors de SGLT2 per a adults amb DT2 i són molt recomanables per a pacients amb DT2 imalaltia de ronyóretardar la progressió a la diàlisi [71]; tanmateix, no s'ha aprovat cap inhibidor de SGLT2 per al seu ús en adolescents.

Un estudi (NCT02725593) va avaluar l'eficàcia de la dapagliflozina, un inhibidor de SGLT2, enfront del placebo per reduir la HbA1c mitjana en 72 adolescents i adults joves. Segons el nostre coneixement, els resultats dels assaigs no s'han publicat en una revista revisada per parells. No obstant això, les dades enviades a clinicaltrials.gov indiquen que no hi va haver cap diferència significativa en el canvi d'HbA1c o de glucosa plasmàtica en dejú des de la línia de base fins a la setmana 24 entre dapagliflozin i placebo. Un altre estudi va avaluar els perfils farmacocinètics i farmacodinàmics de diverses dosis d'empagliflozina, un altre inhibidor de SGLT2, en 27 adolescents (edat mitjana 14,1 anys) i va trobar una disminució mitjana de la glucosa plasmàtica en dejú, un augment de l'excreció de glucosa urinària depenent de la dosi i cap augment greu. esdeveniments adversos [83]. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Els assaigs de fase 3 de dapagliflozina (NCT03199053) i empagliflozina (NCT03429543) en nens i adolescents estan en curs i es calcula que es completaran l'any 2023. Tots dos assaigs segueixen un disseny similar, aleatoritzant un estimat de 243 i 186 participants, respectivament:1,1: a placebo, un inhibidor de SGLT2 (dapagliflozina o empaglifozina) o un inhibidor de DPP4 (saxagliptina o linagliptina). Tots dos assaigs avaluaran l'eficàcia del canvi en l'HbA1c des de la línia de base a la setmana 26 i continuaran seguint els participants fins a la setmana 52. Diversos altres inhibidors de SGLT2 es troben actualment en diverses fases dels assaigs clínics en adults i adolescents amb DT2 (taula 3).

Inhibidors de SGLT2 per a la DT1 Actualment, els inhibidors de SGLT2 només estan aprovats per al seu ús en adults amb DT2, però actualment s'està investigant la seva eficàcia en el tractament de la DT1 [88]. Actualment, només un assaig està investigant l'ús d'un inhibidor de SGLT2 en adolescents (NCT04333823) i, sobretot, és l'únic assaig d'un nou agent de diabetis en adolescents amb unrelacionats amb els ronyons primària resultat. L'Adolescent Type 1 Diabetes Treatment with SGLT2i for hyperglycEMia and hyperfiltration Trial (ATTEMPT) té previst reclutar 100 adolescents (entre 12 i 18 anys) amb DT1 durant almenys 1 any; els participants seran aleatoris per rebre dapagliflozina o placebo una vegada al dia durant 16 setmanes. La mesura de resultat principal de l'assaig és el canvi en la TFG mesurada des de la línia de base fins a la setmana 16, amb l'objectiu d'entendre els efectes fisiològics de la inhibició de SGLT-2 sobre les complicacions de la diabetis d'inici precoç en la joventut. Es calcula que aquest estudi s'acabarà el 2023.

Intervenció quirúrgica

La cirurgia bariàtrica té efectes profunds, ràpids i duradors en la millora de la pèrdua de pes, els factors de risc cardiovascular i el control glucèmic en adults amb DT2, donant lloc a la remissió de la diabetis en més de la meitat dels pacients després de 2 anys [92]; També s'ha demostrat que la cirurgia redueix la incidència de l'albuminúria i la progressió lenta de la DKD [93]. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

La cirurgia bariàtrica s'està convertint en una opció de tractament més acceptada per als joves amb obesitat mòrbida. L'estudi Teen-Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (Teen-LABS) va incloure 242 adolescents sotmesos a cirurgia bariàtrica en un estudi observacional prospectiu [94]. El procediment quirúrgic més comú va ser el bypass gàstric de Roux-en-Y (66,5 per cent), seguit de la gastrectomia de màniga (27,7 per cent) i la banda gàstrica ajustable (5,8 per cent). Teen-LABS va demostrar que la cirurgia bariàtrica va provocar una disminució significativa de l'IMC en 6 mesos i que aquesta pèrdua de pes es va mantenir als 3 anys. Això es va associar amb millores significatives de l'eGFR i l'albuminúria als 3 anys [94]. Una anàlisi secundària va trobar que els adolescents tenien un 27% més de probabilitats que els adults d'aconseguir la remissió de la T2D i un 51% més de probabilitats que els adults d'aconseguir la remissió de la hipertensió 5 anys després de la cirurgia bariàtrica [95].

Més evidències suggereixen que la cirurgia bariàtrica té més avantatges sobre l'estil de vida estàndard actual i les opcions farmacològiques per als adolescents amb T2D. Una anàlisi secundària va comparar el tractament quirúrgic i el mèdic de la T2D en adolescents fent coincidir 30 participants de Teen-LAB en el moment de la cirurgia amb 63 adolescents de l'estudi TODAY. Els participants es van emparellar per edat, sexe, raça / ètnia i IMC inicial, independentment del grup de tractament d'AVUI. Després de 5 anys de seguiment, els participants de Teen-LABS tenien un IMC més baix, HbA1c mitjà, triglicèrids mitjans i una millora de la sensibilitat a la insulina, mentre que els participants d'Avui tenien un IMC, HbA1c i triglicèrids més alts i una sensibilitat a la insulina empitjorada [96]. La gestió mèdica de la T2D en adolescents també es va associar amb un més pobreronyóresultats. Després de 5 anys de seguiment, els participants de TODAY tenien una probabilitat 27-plegada més gran d'AER urinària elevada en comparació amb els participants de Teen-LABS. No obstant això, cap assaig controlat aleatoritzat no ha fet una comparació directa de l'eficàcia i la seguretat de la cirurgia amb les opcions de tractament convencional no quirúrgic i, per tant, la decisió de dur a terme la intervenció quirúrgica s'ha d'individualitzar i adaptar a les necessitats úniques de la cirurgia. el pacient i l'experiència disponible a la institució tractant. A més, les intervencions quirúrgiques en aquesta població jove requeririen una avaluació exhaustiva dels seus riscos versus beneficis durant un seguiment molt més llarg. En general, les pautes utilitzades com a indicació per a la cirurgia metabòlica en adolescents inclouen un IMC > 35 kg/m2 amb comorbiditats o un IMC > 40 kg/m2 amb o sense comorbiditats.

Transició de les cures

El període de transició de l'atenció pediàtrica a l'adult està associat al deteriorament del control glucèmic; augment de l'aparició de complicacions agudes; reptes psicosocials, emocionals i de comportament; i l'aparició de complicacions cròniques [97, 98]. A més, el procés de transició de l'atenció pediàtrica a l'adult és propens a provocar una fragmentació en la prestació de l'atenció sanitària, que pot afectar negativament la qualitat, el cost i els resultats de l'atenció sanitària [99].

Les directrius de l'ADA recomanen que els proveïdors preparin els joves per a la transició a l'atenció sanitària per a adults a la primera adolescència i, com a molt tard, almenys 1 any abans que es produeixi la transició [25, 98]. Durant aquest temps, tant els proveïdors d'atenció a la diabetis pediàtrica com a adults haurien de proporcionar suport i recursos per als joves en transició. Donada la variabilitat entre els joves a l'hora d'adquirir independència i gestionar tant els aspectes logístics com mèdics de l'atenció a la diabetis, la transferència formal de l'atenció només s'ha de produir quan el pacient i el proveïdor ho consideren oportú. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Les estratègies per preparar millor els joves per a la transició inclouen un enfocament dirigit a les habilitats d'autogestió de la diabetis per a l'adult emergent amb una transferència gradual de les responsabilitats de la cura de la diabetis a l'adolescent des dels pares o tutors, l'intercanvi d'informació sobre les diferències entre els nens i els adults. proveïdors en els seus enfocaments a l'atenció i educació sobre les opcions d'assegurança mèdica i com mantenir la cobertura. Idealment, el pacient i el futur proveïdor de diabetis també haurien de rebre un resum escrit de tots els factors relacionats amb la gestió de la diabetis del pacient [98]. Per obtenir més detalls, el lector es pot consultar a l'informe del grup de treball de transicions de l'ADA [98]. Tot i que actualment hi ha estratègies limitades basades en l'evidència per a una transició òptima de l'atenció als joves amb diabetis, aquesta és una àrea de gran importància i que està rebent més atenció; Esperem que els resultats dels assaigs clínics com l'"Evaluating Innovations in Transition From Pediatric to Adult Care—The Transition Navigator Trial" (NCT03342495) ajudin a proporcionar un marc que permeti la prestació d'una atenció més fluida i d'alta qualitat. a tal joventut. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Conclusions

En resum, la diabetis i la DKD es troben cada cop més en nens i adolescents. Al mateix temps, també ha augmentat la nostra comprensió de la fisiopatologia de la malaltia, així com l'armamentari d'estratègies terapèutiques de què disposem. Les més prometedores són les tres noves classes de mediacions que fins ara s'han estudiat àmpliament en pacients adults: agonistes del receptor GLP1, inhibidors de DPP4 i inhibidors de SGLT2, així com enfocaments dietètics per revertir la diabetis i les seves complicacions associades (per exemple, LED). Moltes d'aquestes intervencions tenen el potencial de reduir el dany dels òrgans finals. Tenint en compte l'augment de la prevalença de diabetis en nens i adults joves i el fenotip més agressiu de la diabetis en aquesta població altament vulnerable, és hora de reenfocar els nostres esforços i recursos en aquesta àrea mitjançant la realització d'assajos clínics més grans i rigorosos d'aquests nous agents terapèutics en nens i joves amb diabetis. Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Punts de síntesi clau

(1) La incidència de la diabetis, especialment la diabetis tipus 2, i les seves complicacions, estan augmentant en nens i adolescents, afectant de manera desproporcionada les minories ètniques i racials.

(2) La pedra angular en la prevenció de la diabetismalaltia de ronyóés un control glucèmic òptim, juntament amb el cribratge i el tractament de la hipertensió i l'albuminúria.

(3) S'ha demostrat que els agonistes del receptor GLP1, juntament amb la metformina, tenen un efecte beneficiós per reduir la incidència d'efectes adversos.ronyóresultats, i ara estan aprovats per al seu ús en nens grans amb diabetis tipus 2.

(4) Tot i que s'han estudiat i aprovat moltes teràpies noves per al seu ús en adults amb diabetis i diabèticsmalaltia de ronyó, no s'ha avançat prou en la realització d'assajos clínics en nens i adults joves.

2. Quin dels següents reflecteix la incidència acumulada de l'estadi 5 d'ERC en pacients pediàtrics amb DT1, 30 anys després de l'aparició de la malaltia?

<>

10-25 per cent

25-30 per cent

>30 per cent

3. Quan s'ha de començar el cribratge de l'albuminúria en nens i adolescents amb DT2?

a) En el moment del diagnòstic

b) Després d'1 any de diagnòstic

c) Després de 5 anys de diagnòstic

d) Quan es diagnostica per primera vegada la retinopatia diabètica

4. Quina de les següents afirmacions sobre el desenvolupament de l'IRA durant la DKA és certa?

a) L'AKI és poc freqüent en nens amb CAD.

b) La causa més freqüent d'IRA en la DKA és l'ATN nefrotòxica.

c) Els adults amb DKA que desenvolupen AKI tenen una progressió més ràpida de DKD.

d) L'edat més jove s'associa amb un major risc que els nens amb DKA desenvolupin AKI.

5. Quin dels següents és el factor de risc més important associat al desenvolupament de DKD en pacients amb diabetis?

Hipertensió

b) Resistència a la insulina

c) Àcid úric sèric

Hiperglucèmia

Preguntes d'opció múltiple

1. Quina de les afirmacions següents descriu amb precisió la relació entre l'albumínúria i la progressió de la DKD?

a) La progressió de la DKD està universalment precedida pel desenvolupament de l'albuminúria.

b) La majoria de pacients pediàtrics amb microalbuminúria progressen a macroalbuminúria.

c) La macroalbuminúria s'associa amb un risc més elevat d'ERC progressiva.

d) La macroalbuminúria progressa invariablement a ERC avançada.

Cistanche és molt bo per a la funció renal.

Declaracions

Conflicte d'interessos Els autors declaren que no hi ha interessos en competència.

Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a l'autor original. (s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència, visiteu http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Cistanche és molt bo per a la funció renal.