(Part I) Biomarcadors i mecanismes de l'estrès oxidatiu: darrers 20 anys d'investigació amb èmfasi en el dany renal i el trasplantament renal
Mar 20, 2022
Resum:L'estrès oxidatiu és un desequilibri entre pro-i antioxidants que influeix negativament en l'organisme en diversos mecanismes i en molts nivells. El dany oxidatiu que es produeix simultàniament en moltes estructures cel·lulars pot provocar un deteriorament de la funció, incloent l'apoptosi i la necrosi. El dany deixa una "petjada" molecular, que es pot detectar mitjançant una metodologia específica, utilitzant certs biomarcadors d'estrès oxidatiu. Hi ha una relació íntima entre l'estrès oxidatiu, la inflamació i el deteriorament funcional, donant lloc a diverses malalties que afecten tot el cos humà. En la revisió narrativa actual, reforcem la connexió entre els mecanismes d'estrès oxidatiu i els seus compostos actius, posant èmfasi endany renalitrasplantament renal.Una anàlisi d'espècies reactives d'oxigen (ROS), antioxidants, productes de peroxidació i, finalment, vies de senyalització ofereix moltes dades prometedores que potencialment modificaran les respostes cel·lulars a molts nivells, inclosa l'expressió gènica. El dany oxidatiu, l'estrès i les ROS encara són temes d'investigació explotats intensament. Comentem els compostos esmentats anteriorment com a biomarcadors de l'estrès oxidatiu i presentem el seu paper documentat durant els darrers 20 anys d'investigació. En la cerca es van utilitzar les següents paraules clau i termes MeSH: estrès oxidatiu, ronyó, trasplantament, lesió per isquèmia-reperfusió, IRI, biomarcadors, peroxidació i tractament.
Paraules clau:estrès oxidatiu; biomarcadors; antioxidants; peroxidació lipídica; peroxidació de proteïnes; peroxidació de l'ADN; via de senyalització; ronyó; trasplantament renal; lesió isquèmia-reperfusió
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
IntroduccióL'estrès oxidatiu és un fenomen complex que influeix negativament en l'organisme en diversos mecanismes i a molts nivells. Es defineix com un desequilibri entre els pro-oxidants i un sistema de xarxa de defenses antioxidants. En l'avaluació, podem mesurar biomarcadors específics a nivell molecular i cel·lular, observar canvis microscòpics característics en els teixits i, finalment, diagnosticar determinades patologies en òrgans que influeixen en tot l'organisme. La tríada constant d'estrès oxidatiu, inflamació i deteriorament funcional s'ha informat en la patogènesi de moltes malalties i condicions clíniques. L'estrès oxidatiu influeix en l'envelliment, la carcinogènesi i la síndrome metabòlica, inclosa la diabetis i les condicions cardiovasculars [1,2]. Duranttrasplantament renal,L'estrès oxidatiu és un mecanisme crucial que afecta negativament laronyóal·loempelt en la fase isquèmica de preservació d'òrgans i durant la reperfusió quan l'oxidació sobtada fa que l'empelt sigui propens a danys addicionals. Aquest fenomen, descrit àmpliament com a lesió per isquèmia-reperfusió (IRI), provoca un esgotament d'energia cel·lular i un desequilibri a favor dels prooxidants amb deteriorament de la microcirculació, inflamació i apoptosi [3–5]. IRI va ser la base d'aquesta revisió. Tanmateix, malgrat el context del trasplantament, hem intentat presentar una imatge més àmplia dels fonaments bàsics, el coneixement actual i els enfocaments moderns. Des del punt de vista del trasplantament, l'estrès oxidatiu és un mecanisme clau en l'IRI, on tant l'IRI com el rebuig agut (AR) són les principals causes de disfunció i pèrdua de l'empelt [6,7]. Les intervencions i solucions adequades a nivell cel·lular podrien millorar els resultats després del trasplantament i ajudar a superar el nombre creixent de pacients a les llistes d'espera de trasplantaments. En general, els estudis sobre mecanismes d'estrès oxidatiu i les seves vies de senyalització donen moltes dades prometedores. És possible que en el futur, els investigadors i els metges puguin modificar les respostes cel·lulars a molts nivells, inclosa l'expressió gènica. En la revisió narrativa actual, intentem apropar els mecanismes de l'estrès oxidatiu i els seus principals contribuents: les espècies reactives d'oxigen (ROS), que també serveixen com a biomarcadors. El vincle entre l'estrès oxidatiu i IRI, inflamació idany renales presenta. A més, presentem antioxidants i productes de peroxidació i el seu paper com a biomarcadors. Finalment, discutim un vincle entre l'estrès oxidatiu, les vies de senyalització i les possibles opcions terapèutiques. En la cerca es van utilitzar les següents paraules clau i termes MeSH: estrès oxidatiu, ronyó, trasplantament, lesió per isquèmia-reperfusió, IRI, biomarcadors, peroxidació i tractament.
Estrès oxidatiuL'estrès oxidatiu es defineix freqüentment com un desequilibri entre pro-oxidants i antioxidants [8]. Sorgeix quan la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) desborda els antioxidants intrínsecs. Les cèl·lules vives estan sotmeses a un atac oxidatiu constant de les ROS, que provoca "danys oxidatius", i el complex sistema de defensa antioxidant generalment manté aquest atac en equilibri [9]. La regulació de l'estat redox (reducció i oxidació) és fonamental per a la viabilitat cel·lular, l'activació, la proliferació i la funció dels òrgans. Un canvi patològic en aquest equilibri condueix a concentracions creixents de ROS, donant lloc a modificacions adverses als components cel·lulars, com ara lípids, proteïnes i ADN [10]. L'equilibri es manté ja sigui pels antioxidants enzimàtics, que es parlaran més endavant pel seu paper com a biomarcadors, o bé pels antioxidants no enzimàtics, que componen la capacitat antioxidant total (TAC) i indiquen la capacitat de les cèl·lules per contrarestar el dany induït per l'estrès oxidatiu. El TAC està molt recolzat per les formes reduïdes i oxidades de glutatió GSH/GSSG. No obstant això, molts altres productes químics mantenen l'equilibri i sembla que es regula mitjançant vies redox discretes en lloc de la resposta directa a tòxics químics i estímuls fisiològics. Així, l'estrès oxidatiu també es pot definir com una interrupció de la senyalització i el control redox [8]. Les pertorbacions menors condueixen a adaptacions homeostàtiques, mentre que les pertorbacions importants poden provocar danys irreparables i mort cel·lular [9]. L'estrès oxidatiu activa múltiples senyals intracel·lulars, que indueixen l'apoptosi o el creixement excessiu de les cèl·lules, donant lloc a una disfunció d'òrgans del cor, pàncrees,ronyons, i els pulmons, causant a més hipertensió, diabetis, crònicamalaltia de ronyói trastorns pulmonars [11]. Hi intervenen diverses vies, incloent gens apoptòtics: caspasa-3, -8, -9, Bim, Bcl-2, Bak i Bax; i gens d'estrès oxidatiu: CYGB (citoglobina), GSTP1 (glutatió S-transferasa pi 1), NCF1 (factor citosòlic de neutròfils 1), GPX1 (glutatió peroxidasa 1), SOD1 (superòxid dismutasa 1), SOD2, CCS (chaperona de coure per superòxid). dismutasa) i NOS2 (òxid nítric sintasa 2) [12]. L'expressió de GSTP1 i la senyalització apoptòtica mitjançant l'activació de la cinasa N-terminal c-Jun (JNK) semblen ser mecanismes que uneixen l'estrès oxidatiu i la hipertensió en rates espontàniament hipertenses [13].
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
L'estrès oxidatiu es reconeix com un factor de risc per a diversos esdeveniments adversos, inclosa l'aterosclerosi i la mortalitat en la malaltia crònica.malaltia de ronyópacients (ERC). Des de les primeres etapes de la malaltia, l'estrès oxidatiu acompanya el deteriorament defunció renal, que s'agreuja encara més per l'hemodiàlisi [14-16]. Les dades suggereixen que les complicacions cardiovasculars en pacients sotmesos a hemodiàlisi s'agreugen pel desequilibri oxidatiu, que pot ser un objectiu potencial per a la teràpia [17]. Més tard, els destinataris introdueixen eltrasplantament de ronyóprocediment (KTx) amb alteració de l'homeòstasi, alterada encara més per factors preoperatoris i postoperatoris. Es reconeix que l'estrès oxidatiu i el dany oxidatiu són factors importants en el desenvolupament de diverses malalties: malaltia d'Alzheimer [18], aterosclerosi [19], infertilitat masculina [20], MPOC [21], glaucoma [22], inflamació crònica i amiloïdosi [23] , la malaltia de Parkinson [24], l'obesitat [25-28] i la diabetis [29] així com l'envelliment [30]. Si el dany oxidatiu contribueix significativament a la patologia de la malaltia, les accions que la disminueixin haurien de ser terapèuticament beneficioses. Alguns d'ells es comenten més endavant. L'estrès oxidatiu és causat directament per ROS. En equilibri normal, juguen un paper important com a segon missatger en moltes cascades de senyalització intracel·lular destinades a mantenir la cèl·lula en homeòstasi amb el seu entorn immediat. Causen danys indiscriminats a les molècules biològiques a nivells superiors, provocant la pèrdua de funció i la mort cel·lular. Les biomolècules dels organismes vius estan molt exposades a l'estrès oxidatiu. Les ROS es produeixen a partir d'oxigen molecular a causa del metabolisme cel·lular normal; tanmateix, molts altres factors alteren aquest procés. Alguns d'ells es presenten a la figura 1.
Figura 1. Estrès oxidatiu i dany renal. DT—tirosina, NY—3-nitrotirosina, DiBrY—dibromotirosina, ACR—acroleïna, CRA—crotonaldehid, HHE—4-hidroxi-trans{-2-hexenal, 4- HNE—{ {6}}hidroxinonenal, 7-KC—7-cetocolesterol, HEL—aducte hexanoil-lisina, 8OHdG—8- hidroxi-20 -desoxiguanosina
Les ROS es poden dividir en dos grups: radicals lliures i no radicals. Els radicals lliures són molècules que contenen un o més electrons no aparellats (•), cosa que els dóna una alta reactivitat. Les ROS que comparteixen els seus electrons no aparellats són formes no radicals. Tenen diferències químiques importants, però comparteixen mecanismes similars de dany a nivell de biomolècules [31]. Els principals ROS que tenen una importància fisiològica del primer grup són l'anió superòxid (O2 més e → O2 •−), el radical hidroxil (H2O2 més e → OH– més OH• ) i el radical hidroperoxil (O2•− més H2O→H2O•). ); del segon grup—peròxid d'hidrogen (H2O• més e més H → H2O2) [10]. Tots els radicals d'oxigen són ROS, però no tots els ROS són radicals d'oxigen. Tot i que són partícules de vida mitjana generalment curta, fa temps que es reconeixen com a substàncies químiques amb un doble paper important. Causen danys cel·lulars en reaccionar amb biomolècules, però també funcionen com a agents de senyalització cel·lular [32]. Les espècies reactives (RS) derivades de l'oxigen molecular (ROS) i del nitrogen (RNS) han estat estudiades a fons; tanmateix, també s'han identificat noves espècies radicals com ara el clor (RCS), el brom (RBS) i les espècies derivades del sofre [33]
Les principals ROS es presenten a la taula 1. Les característiques descriptives es van ampliar mitjançant histogrames que representen l'interès de recerca a la base de dades PubMed. L'interès "general" es va determinar mitjançant la fórmula de cerca: {"ROS"[Títol]}. L'interès de recerca en l'àmbit del trasplantament, com a encapçalaments d'assignatures mèdiques, es va determinar mitjançant la fórmula de cerca: {("ROS") AND (transplantation [MeSH Major Topic])}. Podem observar que l'interès màxim ha passat per les ROS com ara l'anió superòxid, l'alcoxil i el peroxil, l'òxid nítric i el peroxinitrit; tanmateix, encara hi ha articles àmpliament publicats sobre radical hidroxil, peròxid d'hidrogen, oxigen singlet, ozó, àcid hipoclorós i diòxid de nitrogen. Hi va haver un interès notable per l'anió superòxid, el peròxid d'hidrogen i l'òxid nítric en el trasplantament; tanmateix, va disminuir significativament a mesura que parlem del paper de les espècies reactives de l'oxigen. Hi ha més ROS coneguts; tanmateix, estan menys representats a la investigació
Dins del grup dels radicals lliures cal esmentar els següents: carbonat (CO3•−), diòxid de carboni (CO2•−), clor atòmic (Cl•). En el grup dels no radicals: peroxinitrosàcid (ONOOH), clorur de nitril (nitroni) (NO2Cl), cloramines, clor gasós (Cl2), àcid nitrós (HNO2), catió nitrosil (NO més ), anió nitroxil (NO–), triòxid de dinitrogen (N2O3), tetraòxid de dinitrogen (N2O4), clorur de nitril (NO2Cl), catió nitroni (nitril) (NO2 més ), peroxinitrits d'alquil (ROONO).
Estrès oxidatiu en el trasplantament renal
Estrès oxidatiu en lesió d'isquèmia-reperfusióLa lesió per isquèmia/reperfusió (IRI) va guanyar importància a causa de la preocupació adversa omnipresent en cada procediment de trasplantament. Els efectes nocius es refereixen tant a la reperfusió com a la isquèmia, i són additius. En general, IRI descriu els canvis funcionals i estructurals que es fan evidents durant ambdues fases. S'han proposat diversos mecanismes moleculars per explicar l'IRI, però l'estrès oxidatiu i la generació de ROS continuen rebent molta atenció com a factors clau en la patogènesi [34]. La primera manifestació ultraestructural de la isquèmia és l'edema, que macroscòpicament s'expressa per pal·lidesa i un augment de la turgència i el pes dels òrgans. A nivell molecular, depèn de la hipòxia dels teixits i el consegüent esgotament d'ATP cel·lular. La lesió isquèmica produeix una inflamació sistèmica a causa de la producció de citocines i l'augment de l'expressió de molècules d'adhesió per part de cèl·lules parenquimals i endotelials hipòxiques [35]. La reintroducció sobtada d'O2 al teixit hipòxic provoca un tipus de lesió únic addicional, que no està present durant la fase isquèmica. Han passat quaranta anys des que ROS es va assenyalar per primera vegada a l'IRI. L'evidència era
basat en tres línies: (1) els eliminadors de ROS protegeixen contra IRI, (2) la generació artificial de ROS s'assembla a la resposta IRI i (3) els teixits post-isquèmics es caracteritzen per la producció de ROS millorada i els seus productes. Els primers estudis es van realitzar sobre models SOD tant in vivo com ex vivo IRI, a continuació CAT, GPx i el paper de H2O2 com a metabòlit actiu, finalment com a segon missatger de senyalització [36]. La connexió entre la generació de ROS i l'IRI es va determinar a partir dels productes de peroxidació com a biomarcadors. Es van estudiar la majoria dels biomarcadors més discutits, i els més "populars" van ser MDA, 4-HNE, proteïnes carbonils, 3-nitrotirosina i 8OHdG.
L'estrès oxidatiu després de l'IRI també es va relacionar amb altres fonts no enzimàtiques: hemoglobina i mioglobina. No obstant això, aquests processos enzimàtics o relacionats amb enzims van ser els més documentats, incloent-hi la xantina oxidasa, la NADPH oxidasa, els mitocondris, la NOS, el citocrom P450, la lipoxigenasa/ciclooxigenasa i la monoaminooxidasa. Finalment, l'estrès oxidatiu es va relacionar amb l'IRI mitjançant la senyalització cel·lular i l'activació de determinades vies i gens metabòlics. La reoxigenació mobilitza neutròfils, limfòcits T CD4 més, plaquetes. Les cèl·lules activades produeixen ROS, TNF- i mediadors inflamatoris [37]. La reoxigenació augmenta la quantitat de ROS a les cèl·lules parenquimats, endotelials i limfocítiques. Els mitocondris envellits es caracteritzen per la reducció incompleta d'oxigen, donant lloc a la producció d'anions superòxid. Hi ha nivells reduïts de NO que condueixen a vasoconstricció, acompanyats d'una expressió més gran de les molècules d'adhesió [4]. Les causes i l'impacte de l'estrès oxidatiu en elronyó, que es presenten a la figura 1, es comparteixen universalment, inclosa la crònicamalaltia de ronyó,IRI en KTx,ronyóempelt en el resultat a llarg termini, altres patologies, així com ronyons sans en funció normal. Les diferències provenen de patomecanismes addicionals relacionats amb la fase particular del procediment de trasplantament o l'estat clínic. La lesió per isquèmia-reperfusió (I/R) renal és una de les principals causes de lesió renal aguda (IRA), que en KTx sol manifestar-se com a funció retardada de l'empelt (DGF) [38]. Els primers factors que influeixen en el resultat tardà de KTx es produeixen en el donant i fins i tot molt abans que el pacient sigui considerat donant. És ben sabut que els òrgans amb criteris amplis són més susceptibles a la lesió per isquèmia-reperfusió (IRI). Molts factors i les seves conseqüències es poden relacionar amb l'estrès oxidatiu i la inflamació crònica, amb un important determinant posterior al trasplantament: la funció retardada de l'empelt (DGF), així com complicacions relacionades, inclòs el rebuig autoimmunològic (AR) [6,35,39] .
CISTANCHE MILLORARÀ LA INFECCIÓ RENAL/RENAL
Estrès oxidatiu i inflamacióL'estrès oxidatiu pot activar diversos factors de transcripció, que condueixen a l'expressió diferencial d'alguns gens implicats en les vies inflamatòries. Els principals objectius de l'estrès oxidatiu són les proteïnes, els lípids i l'ADN/ARN, que es tractaran més endavant. El dany oxidatiu provoca certes modificacions a les molècules que desencadenen una resposta complexa de diverses respostes metabòliques i de senyalització. La inflamació és un mecanisme de defensa natural contra els patògens, i està associada a moltes patologies: infeccions, radiacions, toxines i malalties. Hi ha moltes evidències que l'estrès oxidatiu i la inflamació sistèmica són els fenòmens coexistents que s'influeixen mútuament. La reducció del glutatió (GSH) es correlaciona positivament amb l'augment de l'estrès oxidatiu i participa en la regulació redox de la immunitat [40]. Els estímuls inflamatoris indueixen l'alliberament d'un enzim intracel·lular actiu redox omnipresent (PRDX2), que actua com a mediador inflamatori dependent de redox activant els macròfags per produir TNF- proinflamatori [32]. Es va informar que la inflamació crònica augmentava els productes de peroxidació lipídica, els nivells de nitrits i el malondialdehid (MDA) [41]. També es va informar que l'estrès oxidatiu eleva el nivell d'interleucina proinflamatòria-6 (IL{-6), molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1 (VCAM{-1), molècula d'adhesió intercel·lular{-1 {13}} (ICAM-1) i factor nuclear-kappa B (NF-κB) [42]. L'activació de la resposta inflamatòria també condueix a l'activació dels receptors d'adhesió cel·lular. Els neutròfils migren a través de la paret endotelial cap al parènquima tissular alliberant mediadors citotòxics com TNF, interleucines (ILs) i NOS, donant lloc directa o indirectament a la producció de ROS altament reactiu: O2 •−, H2O2 i ONOO– [43]. L'augment dels nivells de ROS circulants i de citocines proinflamatòries indueix estrès oxidatiu i inflamació en òrgans distants [4]
Estrès oxidatiu i dany renalLa presència de ROS als teixits biològics provoca un efecte d'oxidació nociu en tots els seus components bioquímics: lípids, proteïnes, hidrats de carboni i àcids nucleics. Així, també té un paper en la fisiopatologia de la insuficiència renal i és un mediador de la malaltia crònica.malaltia de ronyóprogressió [44]. L'estrès oxidatiu i la generació de ROS al ronyó altera la funció excretora de cada secció de la nefrona. Perjudica l'equilibri aigua-electròlit i àcid-base i afecta els mecanismes reguladors del ronyó: retroalimentació glomerular tubular, reflex miogènic a l'artèriola subministradora i el sistema renina-angiotensina-aldosterona [45]. L'estrès oxidatiu està directament relacionat amb el dany dels podòcits (edema, apoptosi i necrosi), la taxa de filtració glomerular deprimida, la proteinúria [46] i la fibrosi tubulointersticial [47]. Els canvis metabòlics adversos estan relacionats sinèrgicament amb alteracions en l'hemodinàmica renal [48]. Els podòcits són vulnerables al dany oxidatiu. La conseqüència d'una lesió és la proteinúria [49], que esdevé un factor essencial per induir la toxicitat mesangial i tubular i està implicada en les vies inflamatòries locals i sistèmiques [50]. La inflamació i el TGF- estan implicats en la senyalització de l'endotelina dels podòcits, que suprimeix la funció mitocondrial i indueix l'estrès oxidatiu a l'endoteli glomerular [51]. Després de la lesió renal inicial, els mecanismes de reparació, els factors de creixement, les citocines i les vies moleculars específiques condueixen a la fibrosi tubulointersticial, la deposició d'una matriu intersticial amb cèl·lules inflamatòries, la pèrdua de cèl·lules tubulars, l'acumulació de fibroblasts i la rarefacció de la microvasculatura peritubular [52]. El dany renal es millora per la regulació de la síntesi de NOX [53], el sistema Nrf2/Keap1 [54] i el desequilibri en la senyalització d'autofàgia [55]. L'estrès oxidatiu també està relacionat amb la disfunció endotelial i té un paper crític en la progressió de la CKD [56]. El factor crucial és l'òxid nítric (NO), que està implicat en diversos processos biològics, inclosa la vasodilatació a les cèl·lules musculars llises, la inflamació i les respostes immunes [57]. La disfunció microvascular en el dany renal de l'estrès oxidatiu està mediada per l'òxid nítric sintasa (NOS), deteriorament de l'autorregulació de l'arteriola aferent renal [58], augment de la pressió de perfusió, que augmenta la quantitat de radical superòxid (O2 •-) [59]. L'IRI causa danys estructurals i funcionals dels túbuls renals induint directament la mort de les cèl·lules tubulars, la qual cosa pot desencadenar respostes danyades [60]. L'apoptosi anormal i l'estrès del reticle endoplasmàtic (ERS) de les cèl·lules epitelials tubulars renals poden afectar l'aparició i la progressió de la lesió renal aguda (AKI) [61].
Biomarcadors de l'estrès oxidatiuLes espècies reactives d'oxigen són compostos difícils de mesurar a l'hora d'avaluar l'estrès oxidatiu, principalment a causa de la vida mitjana molt curta, per la qual cosa difícilment juguen el paper de biomarcadors. Tanmateix, si ROS es combina amb una molècula biològica particular, deixa una "empremta digital" química única. Els biomarcadors obtinguts d'aquesta manera es poden utilitzar per avaluar el dany oxidatiu o els efectes dels antioxidants, inclosos els agents terapèutics. El criteri bàsic del biomarcador és el seu paper en la predicció del desenvolupament posterior de la malaltia. A més, els criteris tècnics importants d'un biomarcador són que ha de detectar una part important del dany oxidatiu total en curs in vivo, ha de proporcionar assajos de laboratori coherents, els resultats no han de variar en les mateixes condicions, han de ser estables durant l'emmagatzematge, han d'utilitzar una tecnologia de mesura químicament robusta. , i no s'ha de confondre amb la dieta [31]. No hi ha un biomarcador ideal, però molts ofereixen una precisió suficient. Les ROS, com a substàncies altament reactives, interaccionen amb el medi in vivo, implicant i estimulant diversos mecanismes endògens a més de reaccionar amb nombroses molècules, deixant una empremta digital esmentada, que esdevé el punt d'interès en avaluacions específiques. Les ROS, les reaccions i els antioxidants essencials es van presentar a la figura 2. Els mecanismes de senyalització nuclear s'esmenten a la secció 5.
Antioxidants endògensLa producció de cèl·lules ATP està inherentment relacionada amb l'oxidació, la reducció i la generació de ROS. Els factors externs inclouen infeccions microbianes, xenobiòtics, toxines de la dieta, radiació, contaminació ambiental i altres. Els organismes vius van desenvolupar sistemes de defensa específics contra l'acció nociva dels radicals lliures. Els mecanismes més importants són intracel·lulars; tanmateix, actuen tant amb antioxidants exògens extracel·lulars com dietètics. Els antioxidants endògens es divideixen en dos grups: proteics (amb activitat enzimàtica) i no proteics. Les proteïnes són la primera línia de defensa, amb tres les més importants: CAT, SOD i GPx. La fórmula de cerca de PubMed per a l'interès general es va determinar per: {("biomarcador"[Títol/Abstract]) I (estrès oxidatiu)}. L'interès de recerca en el camp del trasplantament, com a encapçalaments d'assignatures mèdiques, es va determinar mitjançant la fórmula de cerca: {("biomarcador" [Títol/Abstract]) I (trasplantament)} (Taula 2).
La catalasa (CAT), un enzim tetramèric que conté porfirina que es troba en gairebé tots els organismes vius exposats a l'oxigen, es troba principalment als peroxisomes. La conversió de H2O2 en aigua i oxigen molecular té lloc en dos passos: (1) CAT-Fe (III) més H2O2 → H2O més O=Fe(IV)-CAT(• més ) i (2) O{ {11}}Fe(IV)-CAT(• més ) més H2O2 → CAT-Fe(III) més 2H2O més O2. L'activitat més alta de CAT sembla estar al fetge i als eritròcits [62]. També pot catalitzar l'oxidació, per peròxid d'hidrogen, de diversos metabòlits i toxines, incloent formaldehid, àcid fòrmic, fenols, acetaldehid i alcohols. La CAT juntament amb l'estrès oxidatiu està àmpliament representada en la investigació dels darrers vint anys. Durant diverses dècades, es va establir que els nivells de CAT es relacionen amb nombroses patologies com a antioxidants en general. Durant l'última dècada hi va haver un interès notable per la CAT en el camp del trasplantament, amb pics similars als altres biomarcadors (taula 2). La superòxid dismutasa (SOD) és un grup d'enzims que funcionen com a part crucial de la defensa antioxidant contra els radicals superòxids altament reactius, dividint-los (dismutació) en H2O2 i O2. Hi ha quatre isoenzims, que depenen de l'espècie i de la localització intracel·lular. Aquestes metaloproteïnes uneixen coure i zinc, manganès, ferro o níquel. Treballen juntament amb la glutatió peroxidasa i la catalasa, i la seva activitat és molt sensible a l'estrès oxidatiu. El superòxid (O2 •−) es produeix com a subproducte del metabolisme de l'oxigen. SOD catalitza la dismutació (o partició) d'aquest radical en oxigen molecular ordinari (O2) i H2O2. Una sèrie de reaccions impliquen cations metàl·lics amb el canvi del seu estat d'oxidació fins a més 3 per transferir i emparellar un electró al superòxid. Hi ha tres formes en humans: SOD1 es troba al citoplasma, SOD2 als mitocondris i SOD3 és extracel·lular. Malgrat que el radical anió superòxid (O2• ) es disputa espontàniament, els SOD acceleren significativament la reacció esmentada i superen les reaccions perjudicials del superòxid, protegint la cèl·lula de la toxicitat.
La glutatió peroxidasa (GPx) és el nom general d'una família d'enzims amb activitat peroxidasa. Existeix de dues formes: dependent del seleni i independent del seleni, i catalitza la reducció de H2O2 o peròxid orgànic (ROOH) a aigua o alcohol [63]. El procés es produeix en presència de GSH, que es converteix en GSSG (glutatió oxidat) durant aquesta reacció. És crucial protegir els àcids grassos poliinsaturats situats a les membranes cel·lulars de l'estrès oxidatiu. Així, GPx funciona com a part d'un sistema de defensa antioxidant multicomponent dins de la cèl·lula [64]. Es representa principalment al ronyó i al fetge [62]; tanmateix, és conegut per la seva relació amb patologies en altres òrgans. GPx és el primer enzim que s'activa amb alts nivells de ROS. Normalment, es mesura per espectrofotometria o assaig directe enllaçant la reacció de la peroxidasa amb la glutatió reductasa amb la mesura de la conversió de NADPH a NADP. L'interès general i de recerca de trasplantaments està menys expressat que el CAT o el SOD; tanmateix, representa pics similars (taula 2). Les glutatió S-transferases (GST) són una família d'isoenzims metabòlics més coneguts per la seva capacitat de catalitzar la conjugació de la forma reduïda de glutatió (GSH) a substrats xenobiòtics per a la desintoxicació. Hi ha tres formes: citosòlica, mitocondrial i microsòmica. La conjugació de GSH mitjançant un grup sulfhidril a centres electròfils de diversos substrats és catalitzada per GST, i aquests compostos es tornen més solubles en aigua. A més, el GSH nucleòfil reacciona amb àtoms de carboni, sofre o nitrogen electròfils de substrats xenobiòtics no polars, evitant que les proteïnes cel·lulars, els lípids i els àcids nucleics interaccionin amb substàncies tòxiques i reactives.
CISTANCHE MILLORARÀ LA FUNCIÓ RENAL/RENAL
La glutatió reductasa (GR) catalitza la reducció del disulfur de glutatió (GSSG) a la forma sulfhidril glutatió (GSH). Així, prevé l'estrès oxidatiu mantenint la funció cel·lular adequada i la relació GSSG/GSH, mentre que és crucial que la cèl·lula mantingui nivells elevats de GSH. La seva activitat com a biomarcador es pot controlar mitjançant el consum de NADPH, amb absorbància a 340 nm. Hi ha almenys dos antioxidants d'enzims proteics "nous" més: hemoxigenasa 1 (HO-1) i NADPH-quinona oxidoreductasa-1 (NQO1). El primer catalitza la degradació de l'hem a biliverdina/bilirrubina, ions ferrosos i monòxid de carboni (CO). HO-1 és un membre de la família de proteïnes de xoc tèrmic (HSP) identificada com HSP32, amb les concentracions més altes a la melsa, el fetge i els ronyons, i a nivell cel·lular es troba principalment al reticle endoplasmàtic. HO-1 és objecte d'una investigació extensa sobre els seus papers reguladors de senyalització, immunomoduladors i crioprotectors a causa dels aspectes terapèutics beneficiosos de la biliverdina i el monòxid de carboni [65]. L'HO-1 va guanyar interès a causa de les seves propietats antioxidants i del seu paper en diverses malalties humanes, com ara l'aterosclerosi, l'Alzheimer i el rebuig del trasplantament d'òrgans. Pot protegir contra la remodelació vascular i l'aterogènesi [66]. La bilirubina creada a partir de l'hemo té propietats d'eliminació de radicals. L'HO-1 regula una gran varietat de vies antiinflamatòries, antioxidants i antiapoptòtiques. Limita la disponibilitat d'hem per a la maduració de la subunitat Nox2 de la NADPH oxidasa, impedeix l'acoblament d'un enzim funcional i redueix la generació de ROS cel·lular [67]. El CO generat per HO-1 té propietats antiproliferatives, antiinflamatòries i vasodilatadores. Els efectes antiinflamatoris i antiapoptòtics sorgeixen a través de la via de la proteïna cinasa activada per mitògens (MAPK) [68]. Els efectes citotòxics potencials del ferro estan limitats per la millora simultània de ferritina intracel·lular [69]. El pic d'interès general en recerca cau de mitjana l'any 2010. No obstant això, hi va haver un interès notable i relativament constant per l'HO-1 en el camp del trasplantament durant els darrers 20 anys (taula 2)
NQO1 realitza una reducció de quinones a hidroquinones. És una reacció de dos electrons, que no dóna lloc a la producció d'espècies radicals, com la reducció d'un electró realitzada per, per exemple, NADPH: citocrom c oxidoreductasa. Els substrats típics són la ubiquinona, la benzoquinona, la juglona i la duroquinona. Els compostos quinonoides generen espècies reactives d'oxigen mitjançant mecanismes de cicle redox i nucleòfils arilants. NQO1 elimina una quinona dels sistemes biològics en la reacció de desintoxicació que implica NADPH, que garanteix l'oxidació completa del substrat sense la formació de semiquinones i ROS. NQO1 juga un paper en el metabolisme de la ubiquinona i la vitamina E quinona. Protegeix les membranes cel·lulars de lesions peroxidatives en el seu estat reduït. La inducció de NQO1 està mediada a través de la via de senyalització Keap1/Nrf2/ARE, que promou l'expressió de gens citoprotectors. NQO1 regula indirectament les proteïnes supressores de tumors p53 i p73 [70]. Diversos mecanismes i una àmplia influència de NQO1 han guanyat molt d'interès en la recerca últimament, amb un màxim màxim l'any 2020. No obstant això, l'interès en la recerca de trasplantaments està menys expressat.
En el grup dels antioxidants no proteics, el més important és el glutatió (GSH). Pot prevenir els danys a components cel·lulars importants causats per diversos ROS, xenobiòtics i metalls pesants. És un tripèptid i el tiol més abundant a les cèl·lules animals. La parella redox primària de les cèl·lules animals està en estats reduïts (GSH) i oxidats (GSSG). L'augment de la relació GSSG-GSH és una mesura d'un major estrès oxidatiu cel·lular. GSH es regenera a partir de GSSG per GR. El glutatió s'uneix i activa els receptors ionotròpics, convertint-lo potencialment en un neurotransmissor [71]. La suplementació directa de glutatió com a antioxidant no va tenir èxit; no obstant això, la suplementació de matèries primeres nutricionals com la cisteïna i la glicina es va utilitzar per generar GSH. El glutatió, com a component principal del TAC, apareix regularment en revistes mèdiques revisades per parells. El nombre de publicacions es va mantenir estable en l'última dècada i va superar significativament altres biomarcadors. L'interès de la investigació sobre trasplantaments va ser proporcional al general, comparable amb el SOD (taula 2). El coenzim Q (CoQ10, ubiquinona, 1,4-benzoquinona) es va esmentar a la descripció de NQO1. Q es refereix al grup químic quinona, i 10 es refereix al nombre de subunitats químiques isoprenil a la seva cua. S'assembla a les vitamines i és soluble en greixos. Participa en la respiració cel·lular aeròbica i en la generació d'ATP com a component de la cadena de transport d'electrons. Es manté principalment en els òrgans amb més requeriments energètics: cor, fetge i ronyó. Es considera un antioxidant liposoluble sintetitzat endògenament present a totes les membranes. Durant el transport d'electrons a través dels cúmuls de ferro i sofre, només pot acceptar un electró a la vegada, el que és crucial per a l'eliminació de radicals lliures. La tesi de Biosyn requereix almenys 12 gens. La CoQ10 es pot mesurar al plasma sanguini; tanmateix, es poden fer mesures més precises en fibroblasts de pell cultivats, biòpsies musculars i cèl·lules mononuclears de sang [72].
L'àcid alfa-lipoic (ALA) és un compost organosulfurat sintetitzat per al metabolisme aeròbic. L'àcid lipoic s'uneix a proteïnes i funciona com a cofactor d'almenys cinc sistemes enzimàtics, inclosos els intermedis del cicle de l'àcid cítric, una via catabòlica dels aminoàcids de cadena ramificada i el sistema d'escissió de la glicina. L'ALA és un antioxidant directe; tanmateix, també pot activar la defensa antioxidant, millorar la captació de glucosa cel·lular i modular l'activitat de diverses molècules de senyalització cel·lular i factors de transcripció. les activitats antioxidants impliquen (1) eliminació directa de ROS i NOS; (2) regeneració d'altres antioxidants, mentre que l'ALA és un potent agent reductor de les formes oxidades de CoQ10, vitamina C i GSH; (3) quelació metàl·lica i inhibició del dany oxidatiu mediat pel coure i el ferro; (4) activació de vies de senyalització antioxidant mitjançant l'activació del factor nuclear E2-factor 2 relacionat (Nrf2) mitjançant la regulació positiva de l'expressió de -GCL i altres enzims antioxidants [73]; i (5) regulació positiva de la via de senyalització de la insulina-fosfatidilinosítid-3 cinasa (PI3K)-proteïna quinasa B (PKB/Akt) mitjançant la inhibició de la nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat (NADPH) oxidasa (NOX) [74]. L'ALA es va utilitzar com a agent intravenós per tractar la neuropatia perifèrica diabètica [75]; tanmateix, aquesta suplementació no va beneficiar els pacients amb malaltia d'Alzheimer [76]. La bilirubina (BR) es produeix en la via catabòlica de la descomposició de l'hem, que es produeix a partir de glòbuls vermells envellits o anormals. La producció de biliverdina a partir de l'hem és el primer pas, després del qual l'enzim biliverdina reductasa (BVR) produeix biliverdina a partir de la biliverdina. La bilirubina consisteix en un tetrapirrol de cadena oberta i es forma per la divisió oxidativa de la porfirina a l'hem. S'excreta després de la conjugació amb àcid glucurònic. BR té la capacitat d'eliminar els radicals lliures. Quan la bilirubina actua com a antioxidant, s'oxida a biliverdina, que es redueix immediatament a bilirubina per BVR. Aquest cicle funciona de manera anàloga a GSH i GSSG [77]. L'absència de bilirubina cel·lular condueix a l'estrès oxidatiu [78]. Es va informar que BR protegeix el ronyó, el fetge, el cor i l'intestí de lesions per isquèmia-reperfusió [79,80]. Té diversos efectes immunomoduladors que poden esmorteir el sistema immunitari per promoure l'acceptació dels òrgans [81]. Hi va haver un interès creixent constant en la investigació en el BR com a oxidant, que va assolir el màxim el 2018-2019. Un interès significatiu pel BR com a oxidant en el trasplantament ocupa els darrers deu anys.
La ferritina és un complex proteic globular intracel·lular universal que emmagatzema i allibera ferro de manera controlada. És la proteïna intracel·lular principal d'emmagatzematge de ferro en tots els organismes vius, mantenint el ferro en una forma soluble i no tòxica. El ferro lliure és tòxic per a les cèl·lules, ja que actua com a catalitzador en la formació de radicals lliures a partir d'espècies reactives d'oxigen mitjançant la reacció de Fenton, produint un radical hidroxil molt perjudicial [82]. La unió del ferro en diversos compartiments de teixits és crucial per a la supervivència cel·lular. En condicions d'estat estacionari, el nivell de ferritina en el sèrum sanguini es correlaciona amb les reserves totals de ferro del cos. Les concentracions de ferritina augmenten dràsticament en presència d'una infecció, càncer i estrès oxidatiu [83]. Les reserves de ferro del cos infectat es neguen a l'agent infecciós, impedint el seu metabolisme [84]. El nostre interès de recerca s'assembla al de la bilirubina.
