Diferent però no únic: desxifrar la immunitat del ratpenat de la fruita jamaicà estudiant el seu virioma

Resum:

Es creu que una resposta immune especialitzada i afinada dels ratpenats davant la infecció per virus proporciona la base per a una coexistència "amistosa" amb aquests patògens, que sovint són letals per als humans i altres mamífers. Primeres reflexions sobre elimmunitatdels ratpenats suggereixen que els ratpenats han evolucionat per posseir les seves estratègies per fer front a les infeccions víriques. No obstant això, els detalls moleculars d'aquesta coexistència innòcua segueixen mal descrits i els models d'infecció de ratpenats són la clau per revelar aquests secrets. En els ratpenats fruiters de Jamaica (Artibeus jamaicensis), una espècie de ratpenat del Nou Món, els experiments d'infecció amb els seus (putatius) patògens vírics naturals, el virus Tacaribe (TCRV), el virus de la ràbia (RABV) i el virus de la grip A (IAV) H18N11 han contribuït a una representació precisa, encara que encara incompleta, de la immunitat imposada pels ratpenats. Sorprenentment, tot i que molts aspectes de les seves respostes immunes innates i adaptatives difereixen de la de la resposta immune humana, com ara una contracció del locus IFN i la reducció del nombre de subclasses d'immunoglobulines, també es podrien observar variacions entre els ratpenats fruiters de Jamaica i altres ratpenats. espècies.

Feu clic a cistanche wirkung product

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introducció

El ratpenat fruiter de Jamaica, Artibeus jamaicensis, és una espècie de ratpenat frugívor originària d'Amèrica Central. Els seus hàbitats principals són les selves tropicals que s'estenen des del sud de Mèxic per tot el Carib i les regions del nord d'Amèrica del Sud, però habiten en una àmplia gamma d'elevacions des del nivell subalpí fins al nivell del mar [1,2]. Els ratpenats fruiters jamaicans poden arribar a pesar fins a 60 g, amb una envergadura de només 96-150 mm; poden viure fins a deu anys i néixer dos cops a l'any, generalment donant a llum només un únic cadell [1,2]. Com tots els altres ratpenats, tenen un metabolisme extraordinàriament alt per la seva mida que requereix una ingesta constant de calories [3]. La característica d'aquests ratpenats és la seva fulla del nas, un òrgan facial que s'utilitza per a l'ecolocalització, incloent la comunicació, l'alimentació i la detecció de depredadors. Com a ratpenats fruiters, la seva dieta consisteix principalment en Ficus spp. figues, encara que de tant en tant recorreran a menjar flors i insectes si el fruit no està disponible [2,4]. Com a resultat, aquests ratpenats contribueixen clau a la dispersió de llavors, la pol·linització i el control de plagues al seu entorn. A més, representen una font d'aliment important per a una varietat de depredadors, inclosos mussols, serps i fins i tot altres ratpenats [1].

Diversos estudis des de la dècada de 1950 van trobar que els ratpenats de la fruita jamaicans també tenen un paper important en l'ecologia viral. Es va trobar que estaven infectats amb múltiples virus a la natura, inclosos el virus del dengue (DENV) [5–7], el virus del Nil Occidental (WNV) [8], el virus del Zika (ZIKV) [8], els coronavirus alfa (-CoV) [8] 9], virus chikungunya (CHIKV) [10], virus Tacaribe (TCRV) [11,12] i virus de la ràbia (RABV) [13–16], molts dels quals són patògens per als humans. Tot i que les infeccions amb DENV, WNV i ZIKV es deuen a esdeveniments epizoòtics, es podria demostrar que els ratpenats fruiters de Jamaica poden representar un reservori de RABV [15]. El TCRV, que s'ha aïllat de ratpenats de dues espècies d'Artibeus, no es va transmetre a altres ratpenats en condicions experimentals [17].

En canvi, es van detectar seqüències genòmiques del subtipus H18N11 del virus de la grip de ratpenat A (IAV de ratpenat) en múltiples espècies d'Artibeus i, a més, es va trobar que el virus es transmetia en sèrie entre ratpenats fruiters de Jamaica infectats experimentalment, d'acord amb el seu paper com a espècie reservori putativa. L'estudi de la relació entre aquests virus i el seu hoste natural (putatiu), el ratpenat de la fruita de Jamaica, ha aportat una mica de llum sobre els mecanismes de com aquests ratpenats poden tolerar les infeccions víriques i evitar símptomes greus de malaltia en contrast amb els hostes sense sortida com els humans. .

2. Estudis d'infecció

2.1. Virus Tacaribe

El TCRV és un arenavirus que es va aïllar per primera vegada a la dècada de 1950, segons els informes, dels ratpenats fruiters de Jamaica i dels grans ratpenats fruiters (Artibeus lituratus) a Port-of-Spain, Trinitat [12]. Investigacions posteriors utilitzant eines moleculars han determinat que els ratpenats de la fruita jamaicans no es troben a Trinitat, sinó que, en canvi, probablement es van identificar malament els ratpenats de la fruita de cara plana (Artibeus planirostris) [18]. En total, el TCRV es va aïllar de sis grans ratpenats fruiters i cinc ratpenats de cara plana a la dècada de 1950, cosa que suggereix una distribució generalitzada d'aquests virus entre Artibeus spp. Malgrat els esforços per preservar els onze aïllats, només queda un d'aquests virus: TRVL-11573, que es va aïllar d'un gran ratpenat que menja fruites [19]. També s'han trobat anticossos contra el TCRV en altres ratpenats fruiters, com ara el ratpenat de cua curta de Seba (Carollia perspicillata) i el ratpenat de la fruita d'espatlles grogues (Sturnira Lilium) [11].

A més, com que el TCRV només s'ha aïllat de paparres al nord de Florida, EUA (on no es troben ratpenats de la fruita) [20], se sospita que és l'únic arenavirus del Nou Món que no té un reservori de rosegadors conegut [17].

La infecció experimental de ratpenats fruiters de Jamaica amb una dosi baixa de TCRV (104 TCID50), ja sigui per via subcutània o per via intranasal, va donar lloc a una infecció asimptomàtica, apatògena i eliminació del virus. En canvi, una dosi elevada del virus (106 TCID50) administrada per via subcutània o intranasal va provocar una malaltia neurològica greu (per exemple, respostes pobres a estímuls mecànics i descoordinació, així com tremolors d'ales, oïdes i cap), incapacitat per volar, i alta mortalitat. Malgrat un patró clar de progressió del virus en ratpenats infectats amb dosis altes, l'ARN específic de TCRV i el virus infecciós es van identificar per primera vegada a la melsa abans de la seva detecció en diversos altres òrgans, inclosos els pulmons, el fetge, l'intestí i el cervell, el darrer dels quals. semblava estar especialment associat amb un resultat fatal.

L'anàlisi histopatològic va revelar que els ratpenats patien pneumònia juntament amb danys als teixits presents al fetge i la melsa, així com (en la majoria dels casos) lesions al cervell [17]. Curiosament, els experiments de transmissió horitzontal van demostrar que el TCRV no era capaç de propagar-se entre ratpenats donants inoculats i animals de contacte naïfs, fet que va suposar que els ratpenats fruiters jamaicans podrien no ser l'espècie reservori natural del TCRV [17]. No obstant això, queda per determinar com el TCRV infecta els ratpenats Artibeus a la natura i com aconsegueix una circulació generalitzada entre aquests ratpenats.

Els estudis posteriors del transcriptoma de la melsa, el fetge i els ronyons de ratpenats fruiters de Jamaica infectats van revelar diferències específiques d'òrgans en la inducció de respostes immunitàries innates i adaptatives [21]. Curiosament, entre les vies regulades més destacada hi havia la via de senyalització de l'interferó (IFN), de la qual la majoria dels seus gens relacionats (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 i Bcl2) estaven regulats en almenys dos dels tres. teixits analitzats.

A més, es van augmentar les transcripcions de l'IFN tipus II, però no de l'IFN de tipus I, respecte als controls no infectats. A més, es van augmentar les transcripcions de gens de citocines (Il6, Il8, Il1a i Il1b) i de quimiocines (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 i Cxcl6). Les signatures d'expressió de l'apoptosi, que generalment s'associa amb l'activitat antiviral, es van incrementar als ronyons, tot i que van disminuir a la melsa i el fetge, en funció dels nivells de transcripció del marcador antiapoptòtic BCL-2. Els sèrums recollits de ratpenats infectats amb dosis altes i baixes eren majoritàriament negatius per als anticossos neutralitzants.

Tanmateix, tres ratpenats, en els quals no es va detectar ARN específic de TCRV, van donar positiu per a anticossos neutralitzants. Malgrat l'expressió abundant de les transcripcions que codifiquen els isotips d'immunoglobulina (Ig) IgM, IgE, IgA i IgG a la melsa, els ratpenats infectats no van mostrar cap inducció de gens implicats en la hipermutació somàtica i la maduració de l'afinitat, cosa que podria explicar els títols d'anticossos baixos. Com era d'esperar, els gens associats a l'activitat dels limfòcits T i B es van regular, però no es va observar cap regulació a les transcripcions associades a l'activació de cèl·lules NK [21].

2.2. Virus de la ràbia

RABV és un rabdovirus que es troba a nivell mundial en moltes espècies de mamífers, especialment associat amb canins i ratpenats [22]. Les infeccions dels humans amb RABV són gairebé sempre letals, fins i tot amb la intervenció [23]. El 1974, RABV es va aïllar del cervell d'un ratpenat fruiter jamaicà desorientat a La Tanta, Granada [14]. D'acord amb la seva capacitat d'infectar una àmplia gamma d'animals, el virus circula en moltes altres espècies d'Artibeus, com ara el ratpenat de la fruita de cara plana i el gran ratpenat fruiter. Per tant, es creu que les colònies de ratpenats d'Artibeus a Granada són embassaments de RABV [13–16].

RABV és un virus neurotròpic letal, que es replica al cervell i a les glàndules salivals. La saliva que conté virus entra al cos per via intramuscular a través d'una mossegada, rascada o durant la preparació, després de la qual cosa progressa cap al sistema nerviós central [24]. Amb això, un estudi anterior que utilitzava una soca RABV adaptada al ratolí CVS-24 va trobar que la injecció intramuscular de ratpenats de fruita de Jamaica amb una soca d'alta virulència (CVS{-24-N2c) al múscul masseter dret va provocar una estesa generalitzada. inflamació del sistema nerviós central, caracteritzada per la infiltració de limfòcits, especialment a les regions del tronc cerebral, leptomeníngea i perivascular. Al set dia posterior a la infecció, els ratpenats infectats amb CVS-24-N2c van desenvolupar atàxia, parèsia de cames i incapacitat per volar, mentre que els ratpenats infectats amb la soca de baixa virulència CVS-24-B2c no van mostrar símptomes de malaltia. [25]. En contrast amb les observacions fetes amb el virus CVS-24-N2c derivat de murí, la infecció intramuscular i subcutània del ratpenat fruiter intermedi (Artibeus intermedius) amb diferents RABV derivats del ratpenat vampir no va causar signes clínics de malaltia i la majoria de els ratpenats infectats experimentalment es van seroconvertir amb anticossos neutralitzants [26].

No obstant això, actualment no hi ha estudis que investiguin la via natural de transmissió i, ateses les característiques especials del sistema nerviós central i el seu estat immune quiescent [27], els estudis immunològics es veuen obstaculitzats [28].

Exàmens serològics recents que tenien com a objectiu identificar l'exposició dels ratpenats a RABV a Trinitat van revelar que els ratpenats de la fruita de cara plana, en aquell moment identificats erròniament com a ratpenats de la fruita de Jamaica, eren els més seropositius de les espècies provades [15]. Curiosament, semblava que els ratpenats juvenils tenien més probabilitats de ser seropositius que els ratpenats adults. Les zones urbanes també tenien més probabilitats de contenir ratpenats seropositius que les regions més rurals.

A més, malgrat la presència d'anticossos neutralitzants (títols que van del 10 al 1900), aquests ratpenats no mostraven signes de malaltia [15], cosa que indica que, a diferència dels experiments experimentals d'infecció amb la soca murina CVS-24-N2c, la infecció no era letal per a aquests ratpenats salvatges. Els estudis han demostrat, en particular, que les soques RABV d'origen ratpenat tendeixen a ser menys patògenes en els ratolins que les soques d'altres reservoris, cosa que indica una adaptació del virus al seu hoste [29]. A partir dels casos reportats de transmissió entre ratpenats i bestiar propers a colònies de ratpenats fruiters de Jamaica, el RABV que circula en aquests ratpenats es considera un problema de salut pública en determinades regions de Granada, però, la seva patogenicitat en comparació amb el RABV d'altres espècies encara no s'ha determinat. .

2.3. Virus de la grip A del ratpenat H18N11

L'any 2010, es va aïllar una seqüència del genoma pertanyent a un ratpenat IAV del subtipus H18N11 desconegut anteriorment de ratpenats de cara plana a l'Amazònia peruana. En els anys següents, també es van trobar seqüències del genoma H18N11 en ratpenats fruiters foscos (Artibeus obscurus) de Bolívia i grans ratpenats fruiters del Brasil, cosa que indica una circulació generalitzada del virus H18N11 entre Artibeus spp. [30].

Després de la inoculació intranasal de ratpenats fruiters de Jamaica, un probable reservori de ratpenat IAV [30], amb 5 × 105 TCID50 de H18N11, alguns ratpenats van mostrar signes clínics lleus de malaltia, com ara secreció nasal i ocular. Tanmateix, a diferència dels IAV convencionals (subtipus H1-16 i N{1-9), que es repliquen predominantment a l'epiteli dels òrgans respiratoris, el ratpenat IAV H18N11 es va dirigir a l'epiteli escamós de les amígdales palatines, la làmina pròpia de l'intestí prim i l'epiteli associat al fol·licle de les taques de Peyer jejunal. La tinció histològica del teixit intestinal infectat va revelar ARN viral tant en enteròcits com en cèl·lules presentadores d'antigen (macròfags o cèl·lules dendrítiques). D'acord amb la replicació intestinal observada, els ratpenats infectats eliminen excrements que contenen virus, donant lloc a una transmissió horitzontal fecal-oral del virus a ratpenats de contacte ingènus [31]. Informes anteriors de ratpenats de fruites de cara plana infectats de manera natural i de grans ratpenats fruiters van informar de la mateixa manera la replicació intestinal i l'eliminació de H18N11 en exemplars rectals [30, 32]. La capacitat no convencional del ratpenat IAV d'infectar i replicar-se al teixit limfoide, que està ocupat per un gran nombre de leucòcits, es deu a la seva glicoproteïna H18 de superfície d'hemaglutinina, que utilitza proteïnes de classe II del complex d'histocompatibilitat principal (MHC-II) per a la cèl·lula. entrada [33].

En el context de la infecció del ratpenat de la fruita de Jamaica, la proteïna neuraminidasa N11, la segona glicoproteïna superficial del ratpenat IAV, semblava ser crucial per a la transmissió viral. Els experiments in vitro posteriors van revelar que N11 regulava negativament l'expressió de MHC-II [31], presumiblement per facilitar l'eixida viral. Tenint en compte el tropisme cel·lular de H18N11 a les cèl·lules presentadores d'antigen, s'han d'abordar les conseqüències immunològiques en termes de cèl·lules CD4 més T.

Les proves serològiques de ratpenats capturats a la regió de la selva tropical peruana van mostrar, en primer lloc, que la proporció de ratpenats seropositius era més alta entre Artibeus spp. i, en segon lloc, la presència d'IgG dirigides a les glicoproteïnes superficials H18 HA i N11 NA, amb títols d'1000 i, en alguns ratpenats, fins i tot 16.000 [30]. Després de la infecció experimental de ratpenats fruiters de Jamaica, els ratpenats índex i de contacte es van seroconvertir de manera similar amb anticossos a la nucleoproteïna viral amb títols de 300 a 1000 (en aquest estudi no es van provar anticossos contra HA i NA) [31].

3. Discussió

Els ratpenats fruiters de Jamaica són una espècie de ratpenats del Nou Món àmpliament distribuïda que comparteixen hàbitats superposats amb moltes altres espècies i, cada cop més, amb els humans. En conseqüència, com s'ha esmentat anteriorment, els ratpenats de la fruita jamaicans estan infectats amb una multitud de virus diferents a la natura [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. A més, s'ha utilitzat com a model d'infecció experimental per a diversos d'aquests virus, inclosos aquells per als quals els ratpenats fruiters de Jamaica constitueixen un putatiu reservori natural, com ara TCRV [17,21], RABV [25] i ratpenat IAV H18N11 [31]. ]. Aquests experiments d'infecció van revelar aspectes específics de la interacció virus-hoste i la imposadaimmunitat. Per exemple, les infeccions de TCRV a dosis baixes, però no les infeccions a dosis altes, van permetre la replicació viral sense patologia òbvia [17].

Tot i que les infeccions naturals per RABV no van causar cap patologia òbvia, les infeccions experimentals amb una soca RABV derivada del ratolí van provocar una patologia greu [14–16]. Finalment, la infecció experimental de ratpenats amb H18N11 va donar lloc a una replicació predominantment intestinal, signes de malaltia no o molt lleus i una transmissió fecal-oral eficient [31]. A part d'aquests estudis, els ratpenats fruiters jamaicans també es van utilitzar per a infeccions experimentals amb ZIKV [34], DENV [35,36] i el coronavirus de la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS-CoV) [37]. La infecció amb aquests virus no va provocar una replicació viral sostinguda (excepte MERS-CoV) ni va provocar signes de malaltia. No obstant això, els resultats d'aquests estudis, especialment pel que fa als aspectes immunològics, s'han d'interpretar amb precaució, ja que les respostes immunes observades en aquests experiments poden no ser representatives d'una adaptació real de l'hoste a un virus determinat. En lloc de ser un exemple de coevolució virus-hoste, aquests experiments d'infecció epizoòtica són propensos a generar una resposta immune desequilibrada com es veu en humans després d'infeccions amb patògens zoonòtics [38–43].

Encara que són preliminars, les dades actuals disponibles permeten extreure les primeres conclusions sobre elimmunitatdels ratpenats fruiters de Jamaica i les seves diferències amb altres espècies de ratpenats, així com amb els humans. Els estudis de transcriptoma van revelar que el ratpenat de fruita de Jamaica codifica 466 gens relacionats amb el sistema immunitari, que corresponen al 2 per cent del transcriptoma total [44]. De la mateixa manera, la ben estudiada guineu voladora negra del Vell Món (Pteropus alecto) i el ratpenat de la fruita egipci (Rousettus aegyptiacus) alberguen 500 i 407 gens relacionats amb el sistema immunitari corresponents al 3,5% i al 2,75%, respectivament, de tot el transcriptoma [45,46] . En comparació, el genoma humà té 1562 gens relacionats amb el sistema immunitari, que comprenen el 7 per cent del transcriptoma total [47]. Una diferència sorprenent en la immunitat que s'ha descrit per a la guineu voladora negra és la contracció del locus IFN tipus I [48]. Només es van poder identificar deu gens d'IFN de tipus I intactes per a aquests ratpenats, en comparació amb els 16 coneguts per als humans i els 25 coneguts per als ratolins (figura 1 A, B) [45, 49]. Els ratpenats fruiters jamaicans semblen seguir la tendència observada per a la guineu voladora negra, ja que en el seu genoma es van identificar tants pseudogens IFN tipus I (sis) com gens codificants, cosa que suggereix una pressió evolutiva sobre els loci IFN tipus I. Tanmateix, aquesta contracció gènica és dramàticament diferent de l'expansió descrita dels gens IFN tipus I determinats per al ratpenat marró petit del Nou Món (Myotis lucifugus), 28 gens, així com la guineu voladora gran del Vell Món (Pteropus vampyrus), 33 gens. , i el ratpenat de la fruita egipci, 46 gens [49,50]. Semblant a altres mamífers, només hi ha un IFN tipus II (IFN- ), que no té cap relació evolutiva amb l'IFN tipus I [51], en ratpenats fruiters jamaicans, guineus voladores negres, guineus voladores grans, ratpenats fruiters egipcis i petits marrons. ratpenats. Tot i que es va trobar que ambdós components de l'heterodímer del receptor d'IFN tipus III, IFNLR1 i IL10R2, s'expressen al ratpenat de fruita de Jamaica, encara no s'ha identificat un gen funcional de l'IFN tipus III (IFN-λ) tant a la base de dades del genoma NCBI com a dades transcriptòmiques (figura suplementària S1).

Tanmateix, no es pot excloure que els possibles errors en les dades de seqüenciació contribueixin a l'aparent manca d'interferó tipus III en els ratpenats fruiters de Jamaica. Si sosté que l'IFN tipus III està subjecte a selecció negativa, seria en contrast amb les guineus voladores negres, les guineus voladores grans, els ratpenats marrons petits i els ratpenats de la fruita egipci, per als quals s'ha identificat almenys un gen funcional que codifica IFN-λ. (Figura 1C) [52,53]. És important destacar que IL10R2 també forma el receptor heterodimèric per a IL-10 i IL{-22 [54], tots dos expressats en ratpenats fruiters de Jamaica.

Tanmateix, encara no s'ha explicat la presència del component IFNLR1, que és específic de la senyalització d'IFN de tipus III [55], tret que s'identifiqui IFN-λ en estudis futurs. En particular, els components del receptor d'IFN i de citocines, com IL10R2 [54], solen formar part de múltiples complexos de receptors heterodímers que s'uneixen a diferents lligands [56]. Per tant, si la manca d'IFN-λ en ratpenats de fruites de Jamaica indica un nou lligand per al component receptor IFNLR1 és una hipòtesi concebible.

Diversos informes anteriors van proclamar la "hipòtesi de l'IFN sempre activa" com una part d'una explicació de la capacitat especial dels ratpenats per fer front a virus sovint letals i patògens humans [48,57,58]. Per a la guineu voladora negra, es va demostrar que, malgrat l'expressió constitutiva dels seus tres IFN-, només els nivells d'IFN- (i no d'IFN- addicionals) van augmentar després de la infecció [48].

A causa de l'expressió constitutiva dels IFN, es va trobar que els gens estimulats per interferó (ISG) activats aigües avall eren actius de manera semblant en cultius de teixits de guineu voladora negra immortalitzats sense tractar [48]. Els ratpenats fruiters jamaicans semblen tenir també una expressió constitutiva d'IFN- i IFN-; tanmateix, després de la infecció amb TCRV, només es van elevar les transcripcions d'IFN i no de tipus I [21]. A més, la infecció va provocar una regulació positiva dels gens relacionats amb la via de senyalització de l'IFN i la inducció d'Isg15 i Irf7 [21]. Curiosament, en el mateix estudi, la codificació del gen per al component MHC-II HLADRA es va regular negativament als ronyons [21]. Així, encara no s'han avaluat les implicacions per a les infeccions amb H18N11 que utilitza MHC-II per a l'entrada cel·lular. En canvi, els ratpenats fruiters egipcis no tenen una expressió constitutiva d'IFN i les cèl·lules immortalitzades d'aquesta espècie responen a la infecció viral amb la inducció d'IFN-ω i, encara més pronunciada, d'IFN- [49].

Un estudi anterior va revelar que la resposta a l'IFN s'esmorteix en les guineus voladores negres en comparació amb els humans, a causa de la substitució d'un residu de serina altament conservat (S358) per una histidina (S358H) a la proteïna estimuladora dels gens IFN (STING) [59]. ], que es creu que finalment limita la producció d'IFN [60]. De la mateixa manera, els ratpenats de la fruita jamaicans i els ratpenats de la fruita egipcis presenten la substitució S358H, mentre que la guineu voladora gran alberga una tirosina (S358Y) i el ratpenat marró petit una asparagina (S358N) en aquesta posició [60]. Tanmateix, s'ha d'abordar si la senyalització d'IFN també es redueix en aquestes espècies. Estudis recents in vitro també han revelat que la guineu voladora negra i el ratpenat myotis de David (Myotis davidii) tenen una activació del NLRP3-inflamsoma esmorteïda, acompanyada d'una reducció de la caspasa-1 o de la IL{{11} }, mentre que la senyalització NF-κB i els seus gens regulats (Il1, Il6 i Tnf) semblaven no estar afectats [61,62]. En conseqüència, es va observar un augment de les transcripcions de citocines (Il6, Il8, Il1a, Il1b i Ifng) en ratpenats fruiters de Jamaica després de la infecció [21].

A part de la resposta immune innata, les característiques intrigants de l'adaptació del ratpenat fruiter jamaicàimmunitates podria identificar. Com en tots els vertebrats, es va trobar que les infeccions virals desencadenaven humoralsimmunitat, encara que els títols variaven segons el virus, tal com es descriu anteriorment. Tal com es descriu per a altres espècies de ratpenats [63–67], quatre isotips d'immunoglobulines (IgM, IgE, IgA i IgG) es van expressar al ratpenat de fruita de Jamaica (taula 1) [21]. Curiosament, l'IgD sembla ser específica per a les espècies de ratpenats insectívors i, per tant, no està codificada en els ratpenats fruiters de Jamaica, així com en altres genomes d'espècies frugívores, com el ratpenat de cua curta de Seba del Nou Món [58, 65], el ratpenat més curt d'Àsia del Sud. - ratpenat de la fruita (Cynopterus sphinx) [65], la guineu voladora negra i la guineu voladora gran [45,63]. Només es va identificar una subclasse d'IgG tant en ratpenats fruiters jamaicans com en ratpenats de cua curta de Seba [21], cosa que contrasta amb les quatre subclasses diferents d'IgG conegudes per als humans, i les múltiples subclasses d'IgG que es troben en ratolins, així com pocs. els ratpenats marrons, els ratpenats marrons grans (Eptiscus fuscus) i el ratpenat fruiter més gran de nas curt [65] (Taula 1). Curiosament, després de la infecció per TCRV de ratpenats fruiters de Jamaica, es va demostrar que, tot i que totes les classes d'anticossos estaven regulades, la transcripció de la citidina desaminasa (AID) induïda per l'activació, una proteïna implicada en la recombinació de canvi de classe i la hipermutació somàtica, no ho era.

No obstant això, les dades del transcriptoma de ratpenat de fruita de Jamaica van indicar una gran diversitat en les regions variables de cadena pesada (VH) dels anticossos [21,58]. Això està en línia amb estudis anteriors en petits ratpenats marrons i guineus voladores negres, cosa que suggereix que la diversitat combinatòria a principis de la producció d'anticossos podria compensar el paper menys important de la hipermutació somàtica i la maduració de l'afinitat [58,63,68]. Curiosament, es va demostrar que els ratpenats marrons tenen un repertori VH divers i una manca d'hipermutació somàtica [68]. Es va demostrar que la guineu voladora negra, tot i albergar un repertori VH variat, utilitzava la hipermutació somàtica, encara que en un grau inferior al conegut per als humans [63,69]. A més de les variacions en la producció d'anticossos, la constel·lació de cèl·lules immunitàries adaptatives implicades en la resposta antiviral sembla ser diferent de la dels humans i de les espècies de ratpenats.

Tot i que els marcadors d'activació dels limfòcits T i B es van regular amb la infecció dels ratpenats de la fruita de Jamaica, el mateix no va passar amb les cèl·lules assassines naturals (NK), cosa que indica que potser no són tan importants com en humans [21]. D'acord amb això, la seqüenciació del genoma del ratpenat de fruita egipci va revelar que molts dels complexos receptors implicats en la regulació i inhibició de cèl·lules NK, inclosos els receptors semblants a la immunoglobulina de cèl·lules assassines (KIR) [70,71], no estaven presents [49]. ]. A més, els que es van conservar, inclosos els múltiples receptors semblants a les lectines assassines (KLR) que també es van identificar a la guineu voladora negra [45], tendien a contenir motius inhibidors, que poden ser indicatius d'un paper reduït de les cèl·lules NK en aquestes espècies. també [46,49].

Estudis anteriors a la guineu voladora negra utilitzant anticossos específics de cèl·lules han demostrat que la composició de les poblacions de cèl·lules de limfòcits pot variar àmpliament entre espècies [72,73]. En humans, les cèl·lules B i les cèl·lules T constitueixen el 3-15% i el 40-60%, respectivament, de les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC). En les guineus voladores negres, el percentatge és més alt per als dos tipus de cèl·lules (cèl·lules B: 29-33 per cent, cèl·lules T; 62-64 per cent) [72]. Els estudis de seguiment en el ratpenat de nèctar de les coves (Eonycteris spelaea) van mostrar percentatges de cèl·lules B i T comparables a la melsa, la medul·la òssia i la sang. Tanmateix, els ratpenats de nèctar de les coves no tenien completament cèl·lules NK tant a la melsa com a la medul·la òssia, tot i que aquesta població cel·lular era prominent a la melsa i la medul·la òssia de la guineu voladora negra [73]. Es requereixen experiments addicionals per determinar quines d'aquestes cèl·lules estan implicades en la resposta immune adaptativa antiviral dels ratpenats de la fruita de Jamaica, que fins ara s'ha vist limitada per la manca d'anticossos específics de les cèl·lules [17, 21]. Especialment per a l'estudi de H18N11, que es replica en el teixit immunitari, els marcadors per a aquests diferents tipus de cèl·lules seran especialment útils.

Per tant, per entendre completament la seva resposta a la infecció vírica, els experiments futurs han d'abordar la informació que falta sobre el ratpenat fruiter jamaicà.immunitat. En primer lloc, s'hauria de determinar si la resposta immune innata d'aquests ratpenats es redueix a la infecció. Això inclou la caracterització dels nivells basals d'IFN, així com els components de les vies d'activació de STING i inflamasoma, tant abans com després de la infecció.

A més, s'han de tenir en compte les diferències específiques d'òrgans i cèl·lules en la resposta antiviral. Per tant, els futurs estudis de transcriptoma haurien de centrar-se no només en l'expressió gènica en òrgans infectats, sinó també en cèl·lules infectades individuals. Per contra, les funcions immunomoduladores de les proteïnes virals, com el ratpenat IAV antagonista IFN NS1 [74–77], s'han de tenir en compte a l'hora d'interpretar la resposta immune del ratpenat de la fruita de Jamaica a la infecció.

En conjunt, les observacions fetes per a diferents espècies de ratpenats indiquen que hi ha moltes generalitzacions sobre ratpenatsimmunitatÉs poc probable que es mantingui i suggereix una resposta immune més variada a la infecció viral. Això no és d'estranyar, tenint en compte que hi ha més de 1400 espècies de ratpenats de l'ordre dels quiroptera que van sorgir fa almenys 64 milions d'anys [78]. Tenint en compte aquesta gran variància immunològica, és evident que diferents espècies de ratpenats i les seves respostes immunes coevolucionen amb el viroma respectiu que alberguen. Per estudiar amb precisió el sistema immunitari dels ratpenats, s'hauria d'utilitzar una configuració d'hoste de virus autèntic. Sobre els ratpenats fruiters de Jamaica, més investigacions utilitzant els virus models adequats ompliran els buits restants en el coneixement actual del seuimmunitati explorar els mecanismes virals, especialment les funcions immunomoduladores, que poden permetre que els virus entrin a les cèl·lules hostes, es repliquin i es transmetin entre aquesta espècie de ratpenats sense causar danys significatius.

Contribucions de l'autor:

QD i KC van dissenyar l'esquema conceptual i van escriure l'esborrany original. MS i TS van corregir i editar el manuscrit. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:

Aquest projecte ha rebut finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC) en el marc del programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea (acord de subvenció núm. 882631)" a MS i a l'Institut Nacional d'Al·lèrgies i Malalties Infeccioses dels EUA (AI134768, AI140442) i al National Science. Fundació (2033260) a TS

Declaració de la Junta de Revisió Institucional:

No aplicable.

Declaració de consentiment informat:

No aplicable.

Conflictes d'interès:

Els autors declaren cap conflicte d'interessos. Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny i redacció del manuscrit, ni en la decisió de publicar els resultats.

Referències

1. Morrison, P. Artibeus jamaicensis. Web de diversitat animal. 2011.

2. Ortega, J. Artibeus jamaicensis. Mamm. Espècies 2001, 662, 1–9. [Ref creuat]

3. Shen, Y.-Y.; Liang, L.; Zhu, Z.-H.; Zhou, W.-P.; Irwin, DM; Zhang, Y.-P. Evolució adaptativa dels gens del metabolisme energètic i l'origen del vol en ratpenats. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2010, 107, 8666–8671. [CrossRef] [PubMed]

4. Ratpenat fruiter de Jamaica. Bat Conservation International: Sobre els ratpenats. 2021.

5. Aguilar-Setién, Á.; Romero-Almaraz, ML; Sánchez-Hernández, C.; Figueroa, R.; Juárez-Palma, LP; García-Flores, MM; Vázquez-Salinas, C.; Salas-Rojas, M.; Hidalgo-Martínez, AC; Pierlé, SA; et al. Virus del dengue en ratpenats mexicans. Epidemiol. Infectar. 2008, 136, 1678–1683. [Ref creuat]

6. Machain-Williams, C.; López-Uribe, M.; Talavera-Aguilar, L.; Carrillo-Navarrete, J.; Vera-Escalante, L.; Puerto-Manzano, F.; Ulloa, A.; Farfán-Ale, JA; García-Rejón, JE; Blitvich, BJ; et al. Evidència serològica d'infecció per flavivirus en ratpenats a la península de Yucatán a Mèxic. J. Wildl. Dis. 2013, 49, 684–689. [CrossRef] [PubMed]

7. Sotomayor-Bonilla, J.; Daszak, P.; Aguirre, AA; Gutiérrez-Espeleta, G.; Salas-Rojas, M.; Rico, O.; Rosal, MK; Aguilar-Setien, Á.; Faisal, JLA; Ojeda-Flores, R.; et al. Virus del dengue en ratpenats del sud-est de Mèxic. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 129–131. [Ref creuat]

8. Torres-Castro, M.; Noh-Pech, H.; Hernández-Betancourt, S.; Peláez-Sánchez, R.; Lugo-Caballero, C.; Puerto, FI Virus del Nil Occidental i Zika en ratpenats d'una zona suburbana de Mèrida, Yucatán, Mèxic. Zoonosis Public Health 2021, 68, 834–841. [Ref creuat]

9. Moreira-Soto, A.; Taylor-Castillo, L.; Vargas-Vargas, N.; Rodríguez-Herrera, B.; Jiménez, C.; Corrales-Aguilar, E. Els ratpenats neotropicals de Costa Rica alberguen diversos coronavirus. Zoonosis Public Health 2015, 62, 501–505. [Ref creuat]

10. Pedra, D.; Lió, AC; Huang, Y.-JS; VanLandingham, DL; Higgs, S.; Blitvich, BJ; Adesiyun, AA; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Cheetham, S. Evidència serològica de l'exposició generalitzada dels ratpenats de la fruita de Granada al virus de la chikungunya. Zoonosis Public Health 2018, 65, 505–511. [Ref creuat]

11. Malmlov, A.; Seetahal, J.; Carrington, C.; Ramkisson, V.; Foster, J.; Miazgowicz, KL; Quackenbush, S.; Rovnak, J.; Negrete, O.; Munster, V.; et al. Evidència serològica de la circulació d'arenavirus entre ratpenats fruiters a Trinitat. PLoS ONE 2017, 12, e0185308. [Ref creuat]

12. Price, JL Evidència serològica de la infecció del virus Tacaribe i Arbovirus en ratpenats de Trinitat. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1978, 27, 162–167. [Ref creuat]

13. Mc Lean, R.; Treviño, H.; Sather, G. Prevalència de malalties zoonòtiques seleccionades en vertebrats d'Haití, 1972. J. Wildl. Dis. 1979, 15, 327–330. [CrossRef] [PubMed]
14. Preu, JL; Everard, COR Virus de la ràbia i anticossos en ratpenats a Granada i Trinitat. J. Wildl. Dis. 1977, 13, 131–134. [CrossRef] [PubMed]

15. Seetahal, JFR; Greenberg, L.; Satheshkumar, PS; Sánchez-Vázquez, MJ; LeGall, G.; Singh, S.; Ramkissoon, V.; Schountz, T.; Munster, V.; Oura, CAL; et al. La prevalença serològica dels anticossos neutralitzadors del virus de la ràbia a la població de ratpenats a l'illa caribenya de Trinitat. Virus 2020, 12, 178. [CrossRef] [PubMed]

16. Zieger, U.; Cheetham, S.; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Mateu-Belmar, V.; Goharriz, H.; Fooks, AR Exposició natural dels ratpenats a Granada al virus de la ràbia. Infectar. Ecol. Epidemiol. 2017, 7, 1332935. [CrossRef]

17. Cogswell-Hawkinson, A.; Bowen, R.; Jaume, S.; Gardiner, D.; Calisher, CH; Adams, R.; Schultz, T. El virus Tacaribe causa una infecció mortal d'un hoste reservori ostensible, el ratpenat de la fruita jamaicà. J. Virol. 2012, 86, 5791–5799. [Ref creuat]

18. Larsen, PA; Marchán-Rivadeneira, MR; Baker, RJ La hibridació natural genera un llinatge de mamífers amb característiques de l'espècie. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2010, 107, 11447–11452. [Ref creuat]

19. Downs, WG; Anderson, CR; Spence, L.; Aitken, THG; Greenhall, AH Virus Tacaribe, un nou agent aïllat de ratpenats i mosquits Artibeus a Trinitat, Índies Occidentals. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1963, 12, 640–646. [Ref creuat]

20. Sayler, KA; Barbet, AF; Chamberlain, C.; Clapp, WL; Alleman, R.; Loeb, JC; Lednicky, JA Aïllament del virus Tacaribe, un arenavirus del Carib, de les paparres Amblyomma americanum que busquen hostes a Florida. PLoS ONE 2014, 9, e115769. [Ref creuat]

21. Gerrard, DL; Hawkinson, A.; Sherman, T.; Modahl, C.; Hume, G.; Campbell, CL; Schountz, T.; Frietze, S. Signatures transcriptòmiques de ratpenats fruiters jamaiquins infectats pel virus Tacaribe. mSphere 2017, 2, e00245-17. [Ref creuat]

22. Nahata, KD; Bollen, N.; Gill, MS; Layan, M.; Bourhy, H.; Dellicour, S.; Baele, G. Sobre l'ús de la inferència filogeogràfica per inferir la història de dispersió del virus de la ràbia: un estudi de revisió. Virus 2021, 13, 1628. [CrossRef]

OMS. Ràbia. Fulls informatius de l'Organització Mundial de la Salut. 2021.

24. Katz, ISS; Guedes, F.; Fernandes, ER; Silva, SDR Aspectes immunològics de la ràbia: una revisió de la literatura. Arc. Virol. 2017, 162, 3251–3268. [CrossRef] [PubMed]

25. Reid, JE; Jackson, AC Infecció experimental per virus de la ràbia en ratpenats Artibeus jamaicensis amb variants CVS-24. J. Neurovirol. 2001, 7, 511–517. [PubMed]

26. Obregón-Morales, C.; Aguilar-Setién, Á.; Martínez, LP; Galvez-Romero, G.; Martínez-Martínez, FO; Aréchiga-Ceballos, N. Infecció experimental d'Artibeus intermedius amb un virus de la ràbia del ratpenat vampir. Comp. Immunol. Microbiol. Infectar. Dis. 2017, 52, 43–47. [CrossRef] [PubMed]

27. Ousman, SS; Kubes, P. Vigilància immune al sistema nerviós central. Nat. Neurosci. 2012, 15, 1096–1101. [Ref creuat]

28. Lafon, M. Receptors del virus de la ràbia. J. Neurovirol. 2005, 11, 82–87. [Ref creuat]

29. Fuoco, NL; Fernandes, ER; Silva, SDR; Luiz, FG; Ribeiro, OG; Katz, ISS Les soques del virus de la ràbia de carrer associades a ratpenats insectívors són menys patògens que les soques aïllades d'altres embassaments. Antivir. Res. 2018, 160, 94–100. [Ref creuat]

30. Tong, S.; Zhu, X.; Li, Y.; Shi, M.; Zhang, J.; Bourgeois, M.; Yang, H.; Chen, X.; Recuenco-Cabrera, S.; Gómez, J.; et al. Els ratpenats del nou món alberguen diversos virus de la grip A. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003657. [Ref creuat]
31. Ciminski, K.; Ran, W.; Gorka, M.; Lee, J.; Malmlov, A.; Schinköthe, J.; Eckley, M.; Murrieta, RA; Aboellail, TA; Campbell, CL; et al. Els virus de la grip dels ratpenats es transmeten entre els ratpenats, però estan mal adaptats a les espècies que no són ratpenats. Nat. Microbiol. 2019, 4, 2298–2309. [Ref creuat]

32. Campos, ACA; Góes, LGB; Moreira-Soto, A.; De Carvalho, C.; Ambar, G.; Sander, A.-L.; Fischer, C.; Da Rosa, AR; De Oliveira, DC; Kataoka, APG; et al. Virus de la grip de ratpenat A (HL18NL11) en ratpenats de fruita, Brasil. Emerg. Infectar. Dis. 2019, 25, 333–337. [Ref creuat]

33. Karakus, U.; Thamamongood, T.; Ciminski, K.; Ran, W.; Günther, SC; Pohl, MO; Eletto, D.; Jeney, C.; Hoffmann, D.; Reiche, S.; et al. Les proteïnes MHC de classe II medien l'entrada entre espècies dels virus de la grip dels ratpenats. Natura 2019, 567, 109–112. [Ref creuat]

34. Malmlov, A.; Bantle, C.; Aboellail, T.; Wagner, K.; Campbell, CL; Eckley, M.; Chotiwan, N.; Gullberg, RC; Perera, R.; Tjalkens, R.; et al. Infecció experimental per virus Zika de ratpenats fruiters de Jamaica (Artibeus jamaicensis) i possible entrada del virus al cervell mitjançant cèl·lules microglials activades. PLOS Neglected Trop. Dis. 2019, 13, e0007071. [CrossRef] [PubMed]

35. Cabrera-Romo, S.; del Angel, R.; Recio-Tótoro, B.; Moreno, AR; Lanz, H.; Sánchez-Cordero, V.; Ludert, JE; Alcala, A. La inoculació experimental de ratpenats Artibeus jamaicensis amb els serotips 1 o 4 del virus del dengue no va mostrar cap evidència de replicació sostinguda. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 1227–1234. [CrossRef] [PubMed]

36. Moreira-Soto, A.; Soto-Garita, C.; Corrales-Aguilar, E. Les línies cel·lulars de ratpenat primàries neotropicals mostren una replicació restringida del virus del dengue. Comp. Immunol. Microbiol. Infectar. Dis. 2017, 50, 101–105. [CrossRef] [PubMed]

37. Munster, VJ; Adney, DR; Van Doremalen, N.; Brown, VR; Miazgowicz, KL; Milne-Price, S.; Bushmaker, T.; Rosenke, R.; Scott, D.; Hawkinson, A.; et al. Replicació i eliminació de MERS-CoV en ratpenats fruiters de Jamaica (Artibeus jamaicensis). Ciència. Rep 2016, 6, 21878. [CrossRef]

38. Cheung, CY; Poon LL, M.; Lau, AS; Luk, W.; Lau, YL; Shortridge, KF; Gordon, S.; Guan, Y.; Peiris, JSM Inducció de citocines proinflamatòries en macròfags humans per virus de la grip A (H5N1): un mecanisme per a la gravetat inusual de la malaltia humana? Lancet 2002, 360, 1831–1837. [Ref creuat]

39. Caballero, IS; Honko, AN; Gire, SK; Winnicki, SM; Melé, M.; Gerhardinger, C.; Lin, AE; Rinn, JL; Sabeti, PC; Hensley, LE; et al. La infecció per virus Ebola in vivo condueix a una forta resposta innata a les cèl·lules immunes circulants. BMC Genom. 2016, 17, 707. [CrossRef]

40. Colavita, F.; Biava, M.; Castelletti, C.; Lanini, S.; Miccio, R.; Portella, G.; Vairo, F.; Ippolito, G.; Capobianchi, MR; Di Caro, A.; et al. Resposta immune inflamatòria i humoral durant la infecció pel virus de l'Ebola en casos mortals i supervivents es va produir a Sierra Leone durant el brot de 2014-2016 a l'Àfrica occidental. Virus 2019, 11, 373. [CrossRef]

41. Alosaimi, B.; Hamed, ME; Naeem, A.; Alsharef, AA; AlQahtani, SY; AlDosari, KM; Alamri, AA; Al-Eisa, K.; Khojah, T.; Assiri, AM; et al. La infecció per MERS-CoV s'associa amb la regulació a la baixa dels gens que codifiquen les citocines/quimiocines Th1 i Th2 i una resposta immune innata inflamatòria elevada a les vies respiratòries inferiors. Cytokine 2020, 126, 154895. [CrossRef]

42. McKechnie, JL; Blish, CA El sistema immunitari innat: lluitar a primera línia o avivar les flames de la COVID-19? Cell Host Microbe 2020, 27, 863–869. [Ref creuat]

43. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; et al. Desregulació de la resposta immune en pacients amb Coronavirus 2019 (COVID-19) a Wuhan, Xina. Clin. Infectar. Dis. 2020, 71, 762–768. [Ref creuat]

44. Shaw, T.; Srivastava, A.; Chou, W.-C.; Liu, L.; Hawkinson, A.; Glenn, T.; Adams, R.; Schultz, T. Transcriptome Sequencing and Annotation for the Jamaica Fruit Bat (Artibeus jamaicensis). PLoS ONE 2012, 7, e48472. [CrossRef] [PubMed]

45. Papenfuss, AT; Baker, ML; Feng, Z.-P.; Tachedjian, M.; Crameri, G.; Cowled, C.; Ng, J.; Janardhana, V.; Camp, EL; Wang, L.-F. El repertori de gens immunitaris d'un important reservori viral, la guineu voladora negra australiana. BMC Genom. 2012, 13, 261. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lee, AK; Kulcsar, KA; Elliott, O.; Khiabanian, H.; Nagle, ER; Jones, ME; Amman, BR; Sánchez-Lockhart, M.; Towner, JS; Palacios, G.; et al. Reconstrucció de novo del transcriptoma i anotació del ratpenat de la ruleta egípcia. BMC Genom. 2015, 16, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

47. Kelley, J.; de Bono, B.; Trowsdale, J. IRIS: una enquesta de bases de dades coneixia els gens del sistema immunitari humà. Genòmica 2005, 85, 503–511. [Ref creuat]

48. Zhou, P.; Tachedjian, M.; Wynne, JW; Boyd, V.; Cui, J.; Smith, I.; Cowled, C.; Ng, JHJ; Mok, L.; Michalski, WP; et al. Contracció del locus IFN tipus I i expressió constitutiva inusual d'IFN- en ratpenats. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2016, 113, 2696–2701. [Ref creuat]

49. Pavlovich, SS; Lovett, SP; Koroleva, G.; Guito, JC; Arnold, C.; Nagle, ER; Kulcsar, K.; Lee, A.; Thibaud-Nissen, F.; Hume, A.; et al. El genoma de la rouseta egípcia revela característiques inesperades de Bat AntiviralImmunitat. Cel·la 2018, 173, 1098–1110.e18. [Ref creuat]

50. Kepler, TB; Mostra, C.; Hudak, K.; Roach, J.; Haines, A.; Walsh, A.; Ramsburg, EA Chiropteran tipus I i II gens d'interferó inferits a partir de traces de seqüenciació del genoma per un assemblador estadístic de la família de gens. BMC Genom. 2010, 11, 444. [Ref. creuada]

51. Platanias, LC Mecanismes de senyalització mediada per interferó tipus I i tipus II. Nat. Reverent Immunol. 2005, 5, 375–386. [Ref creuat]

52. Zhou, P.; Cowled, C.; Marsh, GA; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML Tipus III Expressió del receptor d'IFN i caracterització funcional en el ratpenat Pteropid, Pteropus alecto. PLoS ONE 2011, 6, e25385. [Ref creuat]

53. Zhou, P.; Cowled, C.; Todd, S.; Crameri, G.; Virtut, ER; Marsh, GA; Klein, R.; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML tipus III IFN en ratpenats pteròpids: els patrons d'expressió diferencial proporcionen evidència de rols diferents en antiviralsImmunitat. J. Immunol. 2011, 186, 3138–3147. [Ref creuat]

54. Ouyang, W.; O'Garra, A. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: From Basic Science to Clinical Translation.Immunitat2019, 50, 871–891. [CrossRef] [PubMed]

55. Zanoni, I.; Granucci, F.; Broggi, A. L'interferó (IFN)-λ pren el timó: rols immunomoduladors dels IFN de tipus III. Davant. Immunol. 2017, 8, 1661. [CrossRef] [PubMed]

56. de Weerd, NA; Nguyen, T. Els interferons i els seus receptors: distribució i regulació. Immunol. Biol cel·lular. 2012, 90, 483–491. [CrossRef] [PubMed]

57. Irving, AT; Ahn, M.; Va, G.; Anderson, DE; Wang, L.-F. Lliçons de les defenses hoste dels ratpenats, un reservori viral únic. Natura 2021, 589, 363–370. [Ref creuat]

58. Schountz, T.; Baker, M.; Butler, J.; Munster, V. Control immunològic de les infeccions víriques en ratpenats i l'aparició de virus altament patògens per als humans. Davant. Immunol. 2017, 8, 1098. [CrossRef]

59. Nandakumar, R.; Windross, SJ; Paludan, SR Comunicació intercel·lular en el sistema immunitari innat mitjançant la via cGAS-STING. Mètodes Enzim. 2019, 625, 1–11.

60. Xie, J.; Li, Y.; Shen, X.; Va, G.; Zhu, Y.; Cui, J.; Wang, L.-F.; Shi, Z.-L.; Zhou, P. Activació de l'interferó depenent de STING humitejada en ratpenats. Cell Host Microbe 2018, 23, 297–301.e4. [Ref creuat]

61. Ahn, M.; Anderson, DE; Zhang, Q.; Tan, CW; Lim, BL; Luko, K.; Wen, M.; Ni Chia, W.; Mani, S.; Wang, LC; et al. La inflamació mediada per NLRP3-esmorteïda en ratpenats i implicacions per a un hoste reservori viral especial. Nat. Microbiol. 2019, 4, 789–799. [Ref creuat]

62. Goh, G.; Ahn, M.; Zhu, F.; Lee, LB; Luo, D.; Irving, AT; Wang, L.-F. La regulació complementària de la caspasa-1 i la IL-1 revela mecanismes addicionals d'inflamació esmorteïda en ratpenats. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2020, 117, 28939–28949. [Ref creuat]

63. Baker, ML; Tachedjian, M.; Wang, L.-F. Diversitat de cadena pesada d'immunoglobulines en ratpenats pteròpids: evidència d'un repertori d'unió d'antigens divers i altament específic. Immunogenetics 2010, 62, 173–184. [Ref creuat]

64. Wynne, J.; Di Rubbo, A.; Shiell, BJ; Beddome, G.; Cowled, C.; Peck, GR; Huang, J.; Grimley, SL; Baker, M.; Michalski, WP La purificació i la caracterització de les immunoglobulines de la guineu voladora negra australiana (Pteropus alecto) mitjançant la cromatografia d'afinitat anti-fabricant revela la baixa abundància d'IgA. PLoS ONE 2013, 8, e52930. [CrossRef] [PubMed]

65. Majordom, JE; Wertz, N.; Zhao, Y.; Zhang, S.; Bao, Y.; Bratsch, S.; Kunz, TH; Whitaker, JO; Schountz, T. Els dos subordres dels quiròpters tenen el repertori canònic de gens d'immunoglobulina de cadena pesada (Ig) dels mamífers euteris. Dev. Comp. Immunol. 2011, 35, 273–284. [CrossRef] [PubMed]

66. Bona nit, AL Diagnosis and Pal·liative Management of Atopic Dermatitis in A Malayan Flying Fox (vampirs de Pteropus). J. Zoo Wildl. Med. 2015, 46, 386–392. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, G.; Cowled, C.; Shi, Z.; Huang, Z.; Bishop-Lilly, KA; Fang, X.; Wynne, JW; Xiong, Z.; Baker, ML; Zhao, W.; et al. L'anàlisi comparativa dels genomes de ratpenat proporciona una visió de l'evolució del vol iImmunitat. Ciència 2013, 339, 456–460. [Ref creuat]

68. Bratsch, S.; Wertz, N.; Chaloner, K.; Kunz, TH; Butler, JE El petit ratpenat marró, M. lucifugus, mostra un repertori VH, DH i JH molt divers, però poca evidència d'hipermutació somàtica. Dev. Comp. Immunol. 2011, 35, 421–430. [Ref creuat]

69. Díaz, M.; Casali, P. Hipermutació de la immunoglobulina somàtica. Curr. Opina. Immunol. 2002, 14, 235–240. [Ref creuat]

70. Middleton, D.; Curran, M.; Maxwell, L. Cèl·lules assassines naturals i els seus receptors. Transpl. Immunol. 2002, 10, 147–164. [Ref creuat]

71. Moretta, L.; Moretta, A. Receptors semblants a les immunoglobulines assassines. Curr. Opina. Immunol. 2004, 16, 626–633. [Ref creuat]

72. Gómez, JMM; Periasamy, P.; Dutertre, C.-A.; Irving, A.; Ng, JHJ; Crameri, G.; Baker, M.; Ginhoux, F.; Wang, L.-F.; Alonso, S. Caracterització fenotípica i funcional de les principals poblacions de limfòcits en el ratpenat fruiter Pteropus alecto. Ciència. Rep 2016, 6, 37796. [CrossRef]

73. Periasamy, P.; Hutchinson, PE; Chen, J.; Bonne, I.; Hameed, SSS; Selvam, P.; Ei, YY; Fink, K.; Irving, AT; Dutertre, C.-A.; et al. Estudis sobre cèl·lules B en el guineu volador negre fruiter (Pteropus alecto). Davant. Immunol. 2019, 10, 489. [CrossRef]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Mutacions específiques a la proteïna PB2 del virus de la grip A compensen la manca d'antagonisme eficient de l'interferó de la proteïna NS1 dels virus similars a la grip A del ratpenat. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Mutacions específiques a la proteïna PB2 del virus de la grip A compensen la manca d'antagonisme eficient de l'interferó de la proteïna NS1 dels virus similars a la grip A del ratpenat. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

76. Turkington, HL; Juozapaitis, M.; Tsolakos, N.; Corrales-Aguilar, E.; Schwemmle, M.; Hale, BG Divergència funcional inesperada de les proteïnes NS1 del virus de la grip dels ratpenats. J. Virol. 2018, 92, e02097-17. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, B.; Ma, J.; Liu, Q.; Bawa, B.; Wang, W.; Shabman, R.; Duff, M.; Lee, J.; Lang, Y.; Cao, N.; et al. Caracterització del virus de la grip de ratpenat no cultivable mitjançant un virus sintètic replicatiu. PLOS Pathog. 2014, 10, e1004420. [CrossRef] [PubMed]

78. Teeling, EC; Springer, MS; Madsen, O.; Bates, P.; O'Brien, SJ; Murphy, WJ Una filogenia molecular per a ratpenats il·lumina la biogeografia i el registre fòssil. Science 2005, 307, 580–584. [Ref creuat]