Metilació de la proteïna arginina: una modificació emergent en la immunitat i la immunoteràpia contra el càncer Part2

3.2.3 Vies PRMT i GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) - estimulador dels gens d'interferó (STING)

La via cGAS-STING és la via d'activació més convincent en la immunitat innata del tumor (151). A les cèl·lules tumorals de melanoma, l'ablació de CARM1 va induir trencaments de dsDNA i activació de cGASSTING, juntament amb l'augment de l'expressió de diversos ISG, inclosos Irf7, Ifit1, Oasl1 i Tap1, i la millora de la susceptibilitat de les cèl·lules tumorals a les cèl·lules T citotòxiques (79). MED12 i TDRD3 són molècules efectores CARM1, que van promoure l'expressió ISG, possiblement perquè CARM1 va catalitzar la metilació de MED12 a R1899 que al seu torn va interactuar amb TDRD3 per facilitar-ne el reclutament. TDRD3 normalment està estretament lligat a la topoisomerasa TOP3B, amb el complex TDRD3-TOP3B reclutat al promotor mitjançant marques H3R17me2a catalitzades per CARM1, per afavorir finalment l'expressió gènica (79, 135, 152). Un estudi sobre la metilació d'IFI16/IFI204 en el melanoma va informar que PRMT5 va metilar R12 al domini PYRIN (interacció proteïna-proteïna) d'IFI204 mitjançant una interacció PRMT5-SHARPIN, que va atenuar la unió d'IFI204 amb dsDNA, va restringir l'activació estimulada per dsDNA. Senyalització cGAS/STING i la producció posterior limitada d'IFN-b i de quimiocines per la via TBK1-IRF3 (19). Es va informar que el complex PRMT5-MEP50 va interaccionar directament amb cGAS i va catalitzar la dimetilació R124 de cGAS (153). La metilació de l'arginina del cGAS va deteriorar la unió de cGAS-ADN va atenuar l'activació del cGAS i va inhibir la producció d'IFN tipus I mediada per la via cGAS-STING, i aquest procés depenent de l'activitat enzimàtica va ser rescatat per l'inhibidor específic de PRMT5-, EPZ015666 o PRMT5 específic. petits ARN interferents (153) (figura 5). Més enllà del seu paper ben establert com a sensor general d'ADN citosòlic, el cGAS nuclear té un paper no canònic en resposta als ARN mitjançant el reclutament de PRMT5. Concretament, el cGAS localitzat nuclear va facilitar la translocació nuclear de PRMT5 i el seu posterior reclutament als potenciadors d'Ifnb i Ifna4 de manera dependent de cGAS. A continuació, PRMT5 va catalitzar la dimetilació simètrica de H3R2me2s per facilitar l'accés a IRF3, millorant així la producció d'IFN tipus I (154).

Els PRMT també poden regular la senyalització TBK1-IRF3 aigües avall mitjançant interaccions directes. PRMT1 va estar implicat en la fosforilació de TBK1 i IRF3, la dimerització IRF3 i la translocació nuclear. PRMT1 va catalitzar la metilació de l'arginina TBK1 a les posicions R54, R134 i R228, promovent així la seva oligomerització i transautofosforilació. La metilació de l'arginina de TBK1 va millorar la seva activitat quinasa, donant lloc a la producció posterior d'IFN de tipus I, un efecte independent de la ubiqüitinació de TBK1 lligada a K63-(155). A més, PRMT6 va regular la producció d'IFN-I inhibint el conjunt del complex TBK1-IRF3 en lloc de l'activitat de TBK1. El domini N-terminal de PRMT6 s'uneix a IRF3, bloquejant les interaccions TBK1 i IRF3, permetent així que PRMT6 s'uneixi i aïlli IRF3 d'una manera independent de la seva activitat metiltransferasa (154). Les cèl·lules deficients de PRMT6 van mostrar interaccions TBK1-IRF3 millorades i la posterior activació d'IRF3 i producció d'IFN de tipus I (156).

A més, la reducció dels nivells totals de sDMA va prevenir selectivament la producció d'IFN tipus I i III mitjançant el control depenent del context de la transcripció depenent de l'estimulació de TCR o PRR d'IFNB1 i IFNL1, que era necessària per a l'activació del complex ISGF3 mitjançant el TBK1- fosforilació mediada dels factors de transcripció AP-1, c-Jun i ATF2 (157). PRMT1 va mitigar la funció IFN interaccionant amb el domini IC de la cadena IFNAR1 del receptor IFNa/b (158).

Feu clic al producte d'efectes cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3 PRMT i mecanismes intrínsecs de resistència al tumor

L'augment de l'evidència clínica ha identificat la resistència a la immunoteràpia associada a l'activació de vies oncogèniques particulars (159). Els oncogens orquestren microambients immunitaris alterant la infiltració de cèl·lules immunitàries i el secretoma de les cèl·lules canceroses, mentre que diverses vies de senyalització estan implicades en la resistència a ICI (6, 159). Tenint en compte les limitacions d'espai, ens centrem només en les vies WNT / b-catenina, proteïnes quinases activades per mitogens (MAPK) i vies d'homòlegs de fosfatasa i tensina (PTEN) (figura 6).

3.3.1 Els PRMT regulen la via Wnt/b-catenina

El bloqueig de la senyalització de Wnt / b-catenina va augmentar els nivells de citotoxicitat mediats per cèl·lules T i va augmentar la infiltració de cèl·lules T als tumors, donant lloc a una regressió completa quan es combina amb la immunoteràpia a la majoria de ratolins en un estudi de model de ratolí (160).

D'acord amb els estudis de tumors no inflamats amb cèl·lules T, la senyalització de Wnt/b-catenina va impulsar l'exclusió immune i les cèl·lules de leucèmia, PRMT5 va activar la senyalització de Wnt/b-catenina augmentant els nivells de proteïna b-catenina i homòleg desordenat 3 (DVL3), que és un regulador positiu de b-catenina aigües amunt. PRMT5 es va reclutar al promotor Dvl3 i va mediar H3R2me2s per activar la transcripció de Dvl3 (165). PRMT5 també va activar la senyalització Wnt/B-catenina mitjançant el silenciament epigenètic directe dels antagonistes de la via, AXIN2, WIF1, DKK1 i DKK3. Els marcadors de metilació H3R8me2a i H4R3me2a en els promotors Axin2, Wif1, Dkk1 i Dkk3, i les restriccions de senyalització Wnt/b-catenina posteriors, es van reduir en resposta a la inhibició de PRMT5 (166). Mentre que, la metilació mediada per PRMT1-de l'Axin R378 va disminuir la ubiquitinació i va millorar l'estabilitat de l'Axina, que va degradar la b-catenina citoplasmàtica (167). Així, les dades de muntatge suggereixen que la metilació de l'arginina exerceix un paper important i sofisticat en la regulació de les vies de senyalització Wnt/b-catenina.

3.3.2 Els PRMT regulen la via MAPK

Diversos estudis clínics van informar que els inhibidors de la cinasa MAP/ERK (MEK) i del sarcoma murí v-raf homòleg de l'oncogen viral B1 (BRAF), en combinació amb la teràpia anti-PD1, van generar un control durador del tumor a causa dels augments relatius de IL{{5} }} i IL-10, i la susceptibilitat del tumor als efectes citotòxics de les cèl·lules T (168–170).

L'activació de la via MAPK es va incrementar a les cèl·lules tumorals eliminatòries de PRMT5. PRMT5 va reduir la durada i l'amplitud de l'activitat ERK mediada pel factor de creixement epidèrmic (EGF) i va disminuir els nivells de fosforilació de p-Raf i p-ERK (171, 172). La monometilació del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) R1175 pel complex PRMT5-MEP50 en càncer de mama va controlar favorablement la seva trans-autofosforilació a Tyr 1173, donant lloc a un reclutament endògen de SHP1 per atenuar la fosforilació del fill de set (SOS) i activació ERK (173). Consistentment, PRMT5 va metilar CRAF a R563, cosa que va reduir l'estabilitat i l'activitat catalítica de CRAF, disminuint així l'amplitud de la sortida ERK1/2 en la senyalització del sarcoma de rata (RAS) (174). Tanmateix, estudis contradictoris van informar del paper de PRMT5 en la senyalització MAPK, que es va iniciar per la fosforilació gradual de RAS-RAF-MEK-ERK. PRMT5 va promoure l'expressió del receptor 3 del factor de creixement de fibroblasts (FGFR3), que al seu torn va iniciar la senyalització ERK1/2 i PI3K (175). PRMT5 va catalitzar H4R3me2s a les regions promotores per reprimir la transcripció de microRNA (miR)-99 i va catalitzar directament el promotor FGFR3 que va regular positivament l'activació d'ERK1/2 i AKT mediada per FGFR3- (176, 177). Excepte per PRMT5, CRAF també va ser metilat a R100 per PRMT6, que va alterar el potencial d'unió CRAF-RAS i l'activació de senyalització MEK/ERK aigües avall (178).

3.3.3 Els PRMT regulen la via PTEN-PI3K/AKT

La supressió de PTEN en el melanoma afavoreix la resistència immune, mentre que els inhibidors de PI3K-AKT-mTOR milloren l'eficàcia de la immunoteràpia mitjançant la modulació del TME, els mecanismes del qual no s'entenen clarament però són multifactorials (179, 180). Senyalització PI3K/AKT/mTOR regulada per la derrota PRMT5 en una afluència de cèl·lules canceroses, incloent càncer de bufeta, limfoma i càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) (181–183)

Tot i que els enllaços entre la senyalització PRMT5 i PI3K-AKT-mTOR són omnipresents en nombrosos tipus de cèl·lules, no està clar com els PRMT afecten aquesta via; Els PRMT regulen la hipofosforilació de proteïnes PTEN aigües amunt, o els PRMT interaccionen directament amb PI3K/AKT/mTOR?

Diversos estudis van informar que PRMT5 i PTEN estaven relacionats; PRMT5 va reduir els nivells d'ARNm i proteïnes de PTEN a les neuroesferes del glioblastoma (GBMNS), cosa que va augmentar significativament la senyalització AKT (184). En el càncer gàstric, PRMT5 va interactuar directament amb c-Myc per reprimir transcripcionalment l'expressió dels gens diana de c-Myc, inclòs PTEN (138). La subunitat PI3K, p55, va interactuar directament amb MEP50 i va ser metilada per PRMT5 per activar la senyalització PI3K/AKT (185, 186). Pel que fa a AKT, primer, PRMT5 va metilar directament AKT1 per promoure la seva activació (187). En segon lloc, la metilació mediada per PRMT5-va millorar la traducció de l'ARNm d'AKT, facilitant així la síntesi de novo d'AKT, que va ser coordinada per l'eix CITED{2-NCL (188). En tercer lloc, PRMT5 va augmentar la fosforilació AKT mitjançant la repressió transcripcional directa d'AXIN2 i WIF1 (166). En quart lloc, PRMT5 es va co-localitzar i va interactuar directament amb AKT, encara que no amb PTEN i mTOR; La fosforilació d'Akt a Thr308 i Ser473 i l'objectiu aigües avall GSK3 a Ser9 es va reduir notablement sense alterar la fosforilació de PTEN i mTOR a Ser2442 en cèl·lules d'adenocarcinoma pulmonar amb deficiència de PRMT5- (183). A més, PRMT5 no només va regular la senyalització PI3K/AKT, sinó que PI3K/AKT al seu torn va induir l'expressió de PRMT5 a través de l'eix AKT-GSK3bMYC per formar un bucle de retroalimentació positiva (182).

La via PI3K-AKT-mTOR també va ser inhibida per altres PRMT. La dimetilació asimètrica de PTEN R159 per PRMT6 va disminuir l'activitat de la PTEN fosfatasa i va impedir la cascada PI3K-AKT (189). A més, PRMT2 va inhibir el receptor d'estrògens-a (ER-a) a les cèl·lules de càncer de mama, donant lloc a la supressió aigües avall de PI3K/AKT i MAPK/ERK (190).

4 PRMT I TERAPIA DE PUNT DE CONTROL IMMUNITÀTIC

Dels nombrosos punts de control immunitari, la via de senyalització del lligand de mort programada-1/mort programada-1 (PD-L1/PD{-1) és molt significativa, ja que inhibeix l'activació de cèl·lules T mediada per TCR per regular les respostes immunitàries (191). Les cèl·lules T estimulades per antigen expressen PD-1 que és un receptor co-inhibidor que interacciona principalment amb PD-L1/CD274. Això promou l'apoptosi dels limfòcits T i la mort dels limfòcits principalment mitjançant la desfosforilació de l'activació del TCR a través de la tirosina fosfatasa SHP2, inhibint així la senyalització PI3K/AKT aigües avall i dificultant la secreció de citocines pels limfòcits T (191, 192). A més, es va demostrar que la senyalització sostinguda de PD-1 indueix una desregulació metabòlica que va provocar l'esgotament de les cèl·lules CD8 més T (193).

PT1001B (un nou inhibidor selectiu de PRMTs de tipus I) va regular a la baixa PD-1 més leucòcits i va reduir l'expressió de PD-L1 en un model de ratolí de càncer de pàncrees, que va millorar significativament la inhibició de la proliferació de cèl·lules tumorals i la inducció de l'apoptosi quan es combinava amb anti- PD-L1 (194). La derrota de PRMT1 en cèl·lules tumorals i macròfags en un model de ratolí de carcinoma hepatocel·lular (HCC) induït per dietilnitrosamina (DEN) va generar disminucions significatives en PD-L1 i PD-L2, donant lloc a una reducció de l'eficàcia terapèutica del tractament amb anticossos PD-1 ( 195). A més, el polimorfisme del gen PRMT1 rs975484 pot servir com a marcador predictiu per a la resposta al tractament amb PD-1/PD-L1 (195). En ratolins implantats amb cèl·lules d'adenocarcinoma de còlon murí MC38, la combinació de MS023 (un modulador d'empalmament que inhibeix els enzims PRMT de tipus I) amb anticossos PD-1 va proporcionar un millor valor terapèutic (196). La combinació d'inhibidors de CARM1 amb CTLA4 o un anticòs monoclonal PD-1 va augmentar l'eficàcia de l'ICB en un model de ratolí de melanoma com a resultat de les accions duals de CARM1 sobre cèl·lules T i tumorals (79). Com que PRMT5 a les cèl·lules tumorals va inhibir l'expressió de PD-L1, la teràpia combinada GSK3326595 (inhibidor de PRMT5) i anti-PD-1 va ser més eficaç que qualsevol tractament sol en tumors hepàtics de xenoempelt murins, un model d'HCC espontani impulsat per MYC i murí. models de melanoma (19, 50). A les cèl·lules de melanoma B16 transfectades amb un petit ARN interferent de PRMT7 o tractades amb el petit inhibidor molecular PRMT7, es van reduir els nivells d'ARNm i proteïnes SGC30274, PD-L1 i es va potenciar la teràpia ICI.

Aquesta observació es podria atribuir a l'augment dels nivells de H4R3me2s al promotor PD-L1 modulat per PRMT7, però també va millorar l'expressió de PD-L1 induïda per IFN, ja que PRMT7 també va actuar com a coactivador IRF-1 (48). A més, es va produir una resposta de "mimetisme viral" després de la regulació positiva de la transcripció d'elements retrovirals endògens, l'expressió dsRNA i la formació de grànuls d'estrès a causa de la disminució de l'expressió de DNMT en absència de PRMT7, provocant així l'activació d'IFN i la infiltració de cèl·lules immunitàries a les cèl·lules B16F10. 48).

Nombroses citocines interaccionen amb PRMT per mantenir l'expressió de PD-L1, la més eficient de les quals és IFN-g. L'IFN-g utilitza múltiples vies per induir l'expressió de PD-L1 en diferents tipus de tumors, incloses les vies JAK2/STAT1/IFR-1 en càncer gàstric, les vies JAK/STAT3 i PI3K-AKT en càncer de pulmó i MyD{{ 12}}, TRAF6- i vies dependents de MEK en el mieloma (197-199). La inhibició de l'activitat de PRMT va reduir la secreció d'IFN-g (86, 200-202). PRMT1 també va metilar la proteïna del cofactor NFAT NIP45 per augmentar la producció d'IFN-g (90). En el TME d'un model de tumor trasplantat PRMT5, l'expressió i la funció de PD-1 i TIM3 es van inhibir a les cèl·lules CD8 més T. La inhibició de PRMT5 va suprimir la fosforilació STAT1 tant in vivo com in vitro i va anar acompanyada d'una disminució de la producció d'IFN-g per part de les cèl·lules T i la transcripció d'ISG (200). Una de les raons d'això va ser que PRMT5 va induir l'enriquiment del marcador H3R2me2s a la regió promotora STAT1, entre -1267 bp i -1094 bp, per millorar l'expressió de PD-L1 mitjançant l'eix IFNg/JAK/STAT1. L'altra raó va ser que PRMT5 es va unir a la regió promotora de PD-L1 entre -792 bp i -671 bp, i va activar directament la seva transcripció mitjançant un factor de transcripció desconegut (203).

5 CONCLUSIONS I PERSPECTIVES

facilitar altres modificacions més enllà dels seus objectius immediats. Concretament, s'han demostrat influències clau del PRMT en el cicle d'immunitat del càncer i la immunoteràpia contra el càncer. PRMT5 va restringir el processament i la presentació de l'antigen en combinació amb la inhibició de l'expressió de la superfície cel·lular de MHC I mitjançant la modulació de l'expressió NLRC5 i IRF (19, 39, 45). A causa de la conservació dels llocs catalítics, PRMT1, PRMT5 i CARM1, tots van promoure l'expressió transcripcional de CXCL10 i CXCL11, mentre que la regulació de quimiocines PRMT era contextualment rellevant, ja que els PRMT van reclutar diferents factors de transcripció en diferents etapes durant les respostes biològiques (56-60). Les modificacions posttraduccionals d'histona mediades per PRMT tenen un paper insubstituïble a l'hora d'iniciar i activar les cèl·lules T i B, la diferenciació de TAM, els efectes inhibidors de les cèl·lules FOXP3 més Treg i la inducció de punts de control PD-L1.

A més, la remodelació de la cromatina mediada per PRMT va contribuir als fenotips citotòxics i esgotats de cèl·lules CD8 més T que infiltraven el tumor. Per tant, els inhibidors de PRMT poden ser efectius no només per a la teràpia ICB, sinó també per a immunoteràpies alternatives on les cèl·lules T funcionen com a cèl·lules efectores clau, com les vacunes contra el càncer basades en neoantígens i les teràpies de cèl·lules T amb receptors d'antigen quimèric. A més, la inhibició de PRMT va alterar les vies intrínseques de les cèl·lules tumorals, com l'activació de la senyalització de la catenina WNT-b per a l'encebació i el reclutament de cèl·lules T contundents, o la supressió de PTEN per perjudicar la matança mediada per les cèl·lules T, per regular indirectament el microambient immune.

Com que la metilació és una modificació orientable, diversos estudis han investigat el potencial terapèutic dels PRMT en models preclínics i les seves associacions subjacents amb la tumorigènesi en models animals. Aquests estudis van establir una justificació per utilitzar inhibidors contra PRMT5 i PRMT de tipus I en assaigs clínics.

Fins ara, aquests inhibidors s'han provat en pacients amb tumors hematològics o sòlids (204). GSK3326595 és un inhibidor selectiu de PRMT5 i es va utilitzar en l'estudi METEOR-1 fase I per investigar la seguretat, la farmacocinètica, la farmacodinàmica i l'eficàcia de GSK3326595 en adults amb tumors sòlids i limfoma no Hodgkin. De manera crítica, els pacients van mostrar respostes prometedores a la teràpia i els esdeveniments adversos eren prevalents però manejables (205). A més, els propers programes de recerca d'aquest assaig inclouran la teràpia combinada de GSK3326595 i pembrolizumab per investigar l'eficàcia de l'inhibidor de PRMT5 i la combinació d'immunoteràpia (205).

A més, un altre inhibidor de PRMT de tipus I, GSK3368715 (EPZ019997), va induir efectes antitumorals sobre una àmplia gamma de tipus de tumors hematològics i sòlids, especialment tumors amb deficiència del gen S-metil-5'-tioadenosina fosforilasa (MTAP). (NCT03666988) (204). Malgrat aquests avenços, es requereixen més investigacions per abordar les nombroses limitacions, inclosa la toxicitat potencial al llarg del temps, objectius de contrast o respostes en tipus de càncer específics i mecanismes compensatoris en PRMT per millorar totes les modalitats terapèutiques. Actualment, només s'han informat quatre assaigs clínics de càncer basats en inhibidors de PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): inhibidor de PRMT1 GSK3368715 i inhibidors de PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 i PF-06939999 . Tot i que alguns assaigs clínics van reportar resultats encoratjadors, hi ha una incertesa considerable quant a la seguretat dels inhibidors, la tolerabilitat, els perfils farmacocinètics i el benefici terapèutic combinat dels inhibidors i la immunoteràpia per als pacients amb càncer. Per tant, es necessiten avaluacions farmacocinètiques i farmacodinàmiques exhaustives per maximitzar l'eficàcia terapèutica alhora que es minimitza la toxicitat.

En general, la nostra comprensió de les funcions i els mecanismes de PRMT en la immunitat tumoral està en la seva infància, però, diverses preguntes intrigants i crítiques requereixen respostes, 1) quins són els mecanismes de modificació epigenètica associats amb fenotips activats a les cèl·lules immunitàries adaptatives, 2) quin és el sistema immunològic. rellevància de la diafonia entre PRMT, 3) quins són els seus reguladors, coactivadors, dianes i interaccions moleculars, i 4) com integrem els inhibidors de PRMT amb les immunoteràpies per aconseguir efectes terapèutics màxims i permanents per als pacients amb càncer. Els desenvolupaments tecnològics com ara les pantalles basades en CRISPRCas9-per identificar gens relacionats amb immunològics i la seqüenciació de transcriptoma unicel·lular de cèl·lules immunitàries que s'infiltran en tumors poden donar llum sobre com els PRMT regulen els fenotips i la funció de TME, que normalment s'ha limitat a petites. inhibidors de molècules o models de ratolí transgènics en lloc del cribratge a escala del genoma de cèl·lules immunitàries primàries.

De la mateixa manera, les tecnologies de seqüenciació de la propera generació i les teràpies inhibidores de molècules petites, amb una especificitat i afinitat millorades, perfeccionaran sens dubte la nostra comprensió dels mecanismes de metilació de l'arginina per desvelar la immunitat antitumoral en diferents tipus de tumors en diferents etapes clíniques.

Els inhibidors de PRMT poden funcionar com una arma de doble tall; poden millorar selectivament o interferir severament amb aspectes clau de les respostes immunes antitumorals, amb impactes desconeguts en l'èxit terapèutic. Per tant, en el desenvolupament d'estratègies terapèutiques específiques del càncer per reprogramar les respostes immunitàries contra dianes de PRMT, es requereixen combinacions i règims racionals de fàrmacs acurats en combinació amb estratègies innovadores multiobjectiu que eludeixen els mecanismes de resistència adaptativa. D'aquesta manera, podem millorar el pronòstic de múltiples càncers, especialment els que són immunoteràpia negatius.

APORTACIONS DE L'AUTOR

WD, JZ, SL, FT, CX i ZW van dissenyar i escriure l'article. FH, QL, ZY, JG i YG van revisar críticament l'article. Tots els autors van contribuir a l'article i van aprovar la versió enviada.

FINANÇAMENT

Aquest estudi va comptar amb el suport de la Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (subvenció núm. 81773236, 81800429 i 81972852), el projecte clau d'investigació i desenvolupament de la província de Hubei (subvenció núm. 2020BCA069), la Fundació per a la ciència de la natura de la província de Hubei (subvenció núm. 2020CFB612), la Comissió de Salut de la província de Hubei Projecte de talent mèdic líder, Talents de la columna vertebral mèdica per a joves i d'edat mitjana de Wuhan (subvenció núm. WHQG201902), el Projecte Fronterer de la Fundació Aplicació de Wuhan (subvenció núm. 2020020601012221), l'Hospital Zhongnan de Wuhan Programa de doctorat amb talent universitari (subvenció núm. ZNYB2021008), el Programa de plataforma d'innovació en ciència i tecnologia mèdica de la Universitat de Wuhan (subvenció núm. PTXM2022025), l'Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan Fons de llavors per a la ciència, la tecnologia i la innovació (subvenció núm. znpy2019001 i znpy2019048) i el Fons conjunt de medicina translacional i investigació interdisciplinària de l'Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan (subvenció núm. ZNJC201922 i ZNJC202007).

REFERÈNCIES

1. Guccione E, Richard S. La regulació, les funcions i la rellevància clínica de la metilació de l'arginina. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10.1038/ s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Protein Arginine Methylation: From Enigmatic Functions to Therapeutic Targeting. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8

3. Wolchok J. Posant els frens immunològics al càncer. Cell (2018) 175:1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Immunoedició del càncer: integrant els papers de la immunitat en la supressió i la promoció del càncer. Science (2011) 331:1565–70. doi: 10.1126/science.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab per al melanoma avançat: resultats finals de supervivència global d'un estudi multicèntric, aleatoritzat i de fase 3 (NOTA CLAU-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Tumor-Resistance intrínseca al bloqueig del punt de control immune. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10.1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Control epigenètic de la diferenciació de cèl·lules T CD8 més. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Histona deacetilases i els seus inhibidors en càncer, malalties neurològiques i trastorns immunitaris. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Baldwin GS, Carnegie PR. Metilació enzimàtica específica d'una arginina en la proteïna experimental d'encefalomielitis al·lèrgica de la mielina humana. Science (1971) 171:579–81. doi: 10.1126/science.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Metilació de proteïnes arginina en mamífers: qui, què i per què. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Biologia química de les modificacions de la proteïna arginina en la regulació epigenètica. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR, et al. PRMT1 és la proteïna arginina metiltransferasa de tipus I predominant a les cèl·lules de mamífers. J Biol Chem (2000) 275:7723–30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, et al. PRMT5 (Janus Kinase-Binding Protein 1) catalitza la formació de residus simètrics de dimetilarginina en proteïnes. J Biol Chem (2001) 276:32971–6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. L'arginina NMethyltransferase 1 és necessària per al desenvolupament precoç del ratolí postimplantació, però les cèl·lules amb deficiència en l'enzim són viables. Mol Cell Biol (2000) 20:4859–69. doi: 10.1128/MCB.20.13.4859-4869.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S, et al. La pèrdua de la principal arginina metiltransferasa de tipus I PRMT1 provoca l'eliminació de substrats per part d'altres PRMT. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/ srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Yang Y, Bedford MT. Proteïna arginina metiltransferases i càncer. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF, et al. PRMT1 promou el creixement del càncer de pàncrees i prediu un mal pronòstic. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10.1007/s13402-019-00435-1

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S, et al. El control PRMT5 de les vies cGAS/STING i NLRC5 defineix la resposta del melanoma a la immunitat antitumoral. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMTs i metilació de l'arginina: el secret millor guardat del càncer? Tendències Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 007/05/2019

21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. Mecanismes i inhibidors de la metilació de la histona arginina. Chem Rec (2018) 18:1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. L'arginina metiltransferasa CARM1 regula l'acoblament de la transcripció i el processament de l'ARNm. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Symmetrical Dimethylated Arginines. J Biol Chem (2005) 280:28476–83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM, et al. Orientació terapèutica de la catàlisi d'splicing d'ARN mitjançant la inhibició de la metilació de la proteïna arginina. Cancer Cell (2019) 36:194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. O'Connor MJ. Orientació a la resposta al dany de l'ADN en càncer. Mol Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Lee JH, Paull TT. L'activació de l'ATM mitjançant l'ADN de doble cadena trenca el complex Mre11-Rad50-Nbs1. Science (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ ciència.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. El motiu GAR de 53BP1 és l'arginina metilada per PRMT1 i és necessari per a l'activitat d'unió a l'ADN de 53BP1. Cicle cel·lular (2005) 4:1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A, et al. La regulació de la resecció de l'extrem de l'ADN per proteïnes semblants a hnRNPU promou la senyalització i reparació de trencaments de doble cadena de l'ADN. Mol Cell (2012) 45:505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Okazaki T, Honjo T. Lligands PD-1 i PD-1: del descobriment a l'aplicació clínica. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Aprofitament de la immunitat innata en la teràpia del càncer. Nature (2019) 574:45– 56. doi: 10.1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: A Master Regulator in the Cancer-Immunity Cycle. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10.1186/ s12943-019-1087-y

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Mecanismes intrínsecs de cèl·lules canceroses que configuren el paisatge immunitari del tumor. Immunity (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Elements of Cancer Immunity and the CancerImmune Set Point. Nature (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoral Administration and Tumor Tissue Targeting of Cancer Immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10.1038/s41571-021-00507-a

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. La immunoteràpia del càncer arriba a la majoria d'edat. Nature (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673

37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, et al. IRF1 i NF-kB restableixen el processament i la presentació d'antígens tumorals restringits al MHC de classe I a cèl·lules T citotòxiques en el neuroblastoma agressiu. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. La xarxa reguladora darrere de l'expressió MHC Classe I. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, et al. El membre de la família NLR NLRC5 és un regulador transcripcional dels gens MHC de classe I. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B, et al. El transactivador de classe I NLRC5/MHC és un objectiu per a l'evasió immune en càncer. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Classe I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Càncers (Basilea) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ cancers12071760

42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Infiltració intratumoral de cèl·lules T, MHC Classe I i STAT1 com a biomarcadors de bon pronòstic en càncer colorectal. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR, et al. L'expressió MHC-II específica del melanoma representa un fenotip autònom del tumor i prediu la resposta a la teràpia anti-PD-1/PD-L1. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND, et al. L'expressió de la via MHC de classe II en cèl·lules tumorals de càncer de mama triple negatives s'associa amb un bon pronòstic i limfòcits infiltrants. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: un regulador clau de les respostes immunitàries dependents de la classe MHC. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. L'eix Tgfb-PRMT5-MEP50 regula la invasió de cèl·lules canceroses mitjançant l'activació i la repressió transcripcionals acoblades a la metilació de la histona H3 i H4. Oncogen (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. La diàleg creuada HIF-1a-PRMT1 induïda per lactat afecta l'expressió de MHC I als monòcits. Exp Cell Res (2016) 347:293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. L'ablació de PRMT7 estimula la immunitat antitumoral i sensibilitza el melanoma al bloqueig del punt de control immune. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 1 (PRMT1) reprimeix la transcripció de MHC II en macròfags mitjançant la metilació de CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y, et al. Mielocitomatosi Proteïna arginina N-metiltransferasa 5 eix defineix la tumorigènesi i la resposta immune en el carcinoma hepatocel·lular. Hepatologia (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H, et al. L'arginina metiltransferasa PRMT5 regula la transcripció MHC II depenent de CIITA. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Interacció entre l'arginina metiltransferasa 1, la CBP i la CIITA associades a coactivadors en l'expressió gènica MHC-II induïble per IFN-Gamma. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S, et al. Eix CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 per a l'activació immune: un objectiu per a una nova teràpia contra el càncer. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Els receptors quimioattractants BLT1 i CXCR3 regulen la immunitat antitumoral facilitant la migració de cèl·lules T CD8 més als tumors. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. El silenci epigenètic de les quimiocines de tipus TH1-modifica la immunitat tumoral i la immunoteràpia. Nature (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C, et al. L'arginina metiltransferasa CARM1 és un regulador específic del promotor de l'expressió gènica dependent de NFkappaB. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Factor de necrosi tumoral (TNF): una inducció de CXCL10 a les cèl·lules endotelials requereix la metilació de la proteïna arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) mediada pel factor nuclear (NF)-kb P65. J Biol Chem (2014) 289:15328– 39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-La metilació mediada de NF-kb P65 a Arg174 és necessària per a la inducció del gen CXCL11 endotelial en resposta a la coestimulació de TNF-a i IFN-g. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/journal. pone.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB, et al. PRMT5 dimetila R30 de la subunitat P65 per activar NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA, et al. La dimetilació asimètrica de l'arginina de RelA proporciona una marca repressiva per modular la resposta Tnfa/NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326– 31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E, et al. La pèrdua de PRMT1 sensibilitza les cèl·lules a la inhibició de PRMT5. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Targeting the Tumor Microenvironment: Removing Obstruction to Anticancer Immune Responses and Immunotherapy. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Accessoris al crim: funcions de les cèl·lules reclutades al microentorn tumoral. Cancer Cell (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. El microentorn tumoral modula de manera innata la progressió del càncer. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Zhu J, Paul WE. Cèl·lules T CD4: destins, funcions i falles. Blood (2008) 112:1557–69. doi: 10.1182/sang-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Els senyals d'interleucina-2 durant el cebament són necessaris per a l'expansió secundària de les cèl·lules T CD8 més de memòria. Nature (2006) 441:890–3. doi: 10.1038/nature04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Microenvironment at a Glance. J Cell Sci (2012) 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Supressió de la immunitat antitumoral per cèl·lules T productores d'IL-10 i TGF-Beta infiltrant-se en el tumor en creixement: influència de l'entorn tumoral en la inducció de cèl·lules T reguladores CD4 plus i CD8 plus. J Immunol (2006) 177:896–904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Les interaccions Treg dinàmiques amb els APC intratumorals promouen la disfunció local de CTL. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F, et al. Els limfòcits intraepitelials CD8 més infiltrants de tumors i una proporció elevada de cèl·lules T CD8 plus/reguladores estan associats amb un pronòstic favorable en el càncer d'ovari. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. Esgotament de cèl·lules T CD8 durant la infecció viral crònica i el càncer. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC, et al. El factor de transcripció IRF4 afavoreix l'esgotament de cèl·lules T CD8 més i limita el desenvolupament de cèl·lules T semblants a la memòria durant la infecció crònica. Immunitat (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. El PRMT5 és necessari per a la supervivència i la proliferació de cèl·lules T mantenint la senyalització de citocines. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T, et al. La metilació de l'arginina controla la força de la senyalització de citocines de la família gc en el manteniment de cèl·lules T. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10.1038/ s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 5 promou les respostes Th17 i l'autoimmunitat mediades per la biosíntesi del colesterol. J Clin Invest (2020) 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Nous coneixements sobre la regulació de les cèl·lules T per les citocines de la família Gamma (C). Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. La família gc de citocines: biologia bàsica a ramificacions terapèutiques. Immunitat (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The Immune Contexture in Human Tumours: Impact on Clinical Outcome. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR, et al. La inhibició CARM1 permet la immunoteràpia de tumors resistents mitjançant una acció dual sobre cèl·lules tumorals i cèl·lules T. Cancer Discov (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, et al. El factor de transcripció C-Myb regula la immunitat i la immunitat antitumoral de les cèl·lules mare CD8 més T. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10.1038/ s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, et al. Efectes supressors de la 5'-desoxi-5'-metiltioadenosina derivada de cèl·lules tumorals sobre les cèl·lules T humanes. Oncoimmunologia (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. Les supressions de MTAP al càncer creen una vulnerabilitat a l'orientació de l'eix MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. Els inhibidors selectius de PRMT5 suprimeixen les cèl·lules T CD8 més humanes mitjançant la regulació a l'alça de P53 i el deteriorament de la via AKT similar al MTA del metabolit tumoral. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Mediated Co-Stimulation: A Quantitative Support for TCR Signalling. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. CD28 Costimulatory Signal Induces Protein Arginine Methylation in T Cells. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R, et al. La inhibició de la transmetilació regula l'activació de les cèl·lules T CD4 i redueix el desenvolupament de l'autoimmunitat en un sistema model. J Immunol (2007) 178:5366–74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L, et al. PRMT5-Inhibidors selectius suprimeixen les respostes inflamatòries de les cèl·lules T i l'encefalomielitis autoimmune experimental. J Immunol (2017) 198:1439– 51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG, et al. Es requereix una activitat Vav1 induïda per receptors de cèl·lules T i CD28- per a l'acumulació de cèl·lules T cebades al teixit antigènic. Blood (2009) 113:3696–705. doi: 10.1182/sang-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Arginine Methylation Regulates IL-2 Gene Expression: A Role for Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. La metilació de l'arginina de NIP45 modula l'expressió gènica de citocines en limfòcits T efectors. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. Transcripció d'interleucina-4 impulsada per NFAT potenciada per NIP45. Science (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J, et al. Interleukin 2 té un paper central en la diferenciació Th2. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Funcions independents per a IL-2 i GATA-3 en l'estimulació de cèl·lules CD4 més T ingènues per generar un entorn de citocines que indueix Th2-. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304

94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. El receptor nuclear orfe RORgammat dirigeix ​​el programa de diferenciació d'IL-17 proinflamatòries més cèl·lules T Helper. Cell (2006) 126:1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J, et al. PRMT1 té un paper crític en la diferenciació Th17 mitjançant la regulació de la contractació recíproca de STAT3 i STAT5. J Immunol (2018) 201:440–50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z, et al. La metilació de l'arginina de SREBP1a mitjançant PRMT5 promou la lipogènesi de Novo i el creixement del tumor. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. SREBP-Regulated Lipid Metabolism: Convergent Physiology - Divergent Physiology. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, et al. Control de l'equilibri de T (H)17/T(reg) per factor induïble per la hipòxia 1. Cell (2011) 146:772– 84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3. Science (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/science.1079490

100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programa el desenvolupament i la funció de les cèl·lules T reguladores CD4 més CD25 més. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M, et al. La metilació de l'arginina de FOXP3 és crucial per a la funció supressiva de les cèl·lules T reguladores. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 01/09/2018

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV, et al. Els nous programes transcripcionals dependents de Foxo1- controlen la funció de cèl·lula T(reg). Nature (2012) 491:554–9. doi: 10.1038/nature11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, et al. Foxp3 controla la funció reguladora de les cèl·lules T mitjançant la interacció amb AML1/Runx1. Nature (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673

104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. La metilació de RUNX1 per PRMT1 abroga la unió de SIN3A i potencia la seva activitat transcripcional. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K, et al. La metilació de l'arginina dels factors de transcripció FOXO inhibeix la seva fosforilació per Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G, et al. La inhibició de la proteïna arginina metiltransferasa 5 regula a l'alça la freqüència i la funció de les cèl·lules T reguladores Foxp3 més durant la colitis ulcerosa. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Conversió de cèl·lules T perifèriques CD4 més CD25- a CD4 més CD25 més cèl·lules T reguladores mitjançant la inducció TGF-Beta del factor de transcripció Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

108. Kim HP, Leonard WJ. Expressió gènica FoxP3 induïda pel receptor de cèl·lules T dependents de CREB/ATF: un paper per a la metilació de l'ADN. J Exp Med (2007) 204:1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Mecanismes epigenètics de regulació de l'expressió Foxp3. Blood (2009) 114:3727–35. doi: 10.1182/sang-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF, et al. PRMT5 s'associa funcionalment amb EZH2 per promoure la progressió del càncer colorectal mitjançant la repressió epigenètica de l'expressió CDKN2B. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T, et al. PRMT5 s'associa amb l'homòmer FOXP3 i quan està discapacitat millora la immunoteràpia del tumor P185erbb2/Neu. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Terciary Lymphoid Structures, Drivers of the AntiTumor Responses in Human Cancers. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/or.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Estructures limfoides terciàries a l'era de la immunoteràpia contra el càncer. Nat Rev Cancer (2019) 19:307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, et al. El valor pronòstic dels limfòcits infiltrants de tumors difereix segons el tipus histològic i l'hàbit de fumar en el càncer de pulmó no de cèl·lules petites completament resecat. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, et al. Les cèl·lules B i les estructures limfoides terciàries promouen la resposta d'immunoteràpia. Nature (2020) 577:549–55. doi: 10.1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, et al. Les cèl·lules B estan associades amb la supervivència i la resposta d'immunoteràpia en el sarcoma. Nature (2020) 577:556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Les estructures limfoides terciàries milloren la immunoteràpia i la supervivència en el melanoma. Nature (2020) 577:561–5. doi: 10.1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J, et al. Regulació diferencial de les respostes d'anticossos dependents de cèl·lules T i independents de cèl·lules T mitjançant arginina metiltransferasa PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T, et al. El mòdul BTG2-PRMT1 limita l'expansió de cèl·lules pre-B mitjançant la regulació del complex CDK4-ciclina-D3. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774

120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO en la limfopoiesi de cèl·lules B i la neoplàsia de cèl·lules B. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 008/07/2017

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M, et al. La metilació de l'arginina catalitzada per PRMT1 és necessària per a l'activació i la diferenciació de cèl·lules B. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10.1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. La metilació de l'arginina del receptor d'antígens de cèl·lules B promou la diferenciació. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et al. PRMT5 és essencial per al desenvolupament de cèl·lules B i la dinàmica del centre germinal. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10.1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L, et al. PRMT5 interactua amb l'oncoproteïna BCL6 i és necessari per a la formació del centre germinal i la supervivència de les cèl·lules del limfoma. Blood (2018) 132:2026–39. doi: 10.1182/sang-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F, et al. La metilació de la histona arginina per PRMT7 controla la formació del centre germinal mitjançant la regulació de la transcripció Bcl6. J Immunol (2015) 195:1538–47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Orientació terapèutica del microentorn tumoral. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Enginyeria de macròfags per a la immunoteràpia contra el càncer i el lliurament de fàrmacs. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Microambient tumoral i resposta terapèutica. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. La metilació de l'arginina regula la transcripció dependent de C-Myc alterant el reclutament del promotor de l'acetiltransferasa P300. J Biol Chem (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 1 modula les respostes immunitàries innates mitjançant la regulació de la diferenciació de macròfags depenent del receptor activat pel proliferador de peroxisoma. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- La producció de macròfag IL-6 depenent és necessària per a la progressió de l'HCC induïda per l'alcohol. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg i el sistema immunitari innat medien la resolució de la inflamació. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. L'activació de PPARgamma prepara els monòcits humans en macròfags M2 alternatius amb propietats antiinflamatòries. Cell Metab (2007) 6:137– 43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A, et al. Paper de C-MYC en l'activació alternativa de macròfags humans i biologia de macròfags associada a tumors. Blood (2012) 119:411–21. doi: 10.1182/sang-2011-02-339911

135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. La metilació de l'arginina facilita el reclutament de TOP3B a la cromatina per evitar l'acumulació del bucle R. Mol Cell (2014) 53:484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. PRMT5 regula la traducció dependent d'IRES mitjançant la metilació de hnRNP A1. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. L'arginina metiltransferasa PRMT3 promou la tumorigènesi mitjançant la regulació de l'estabilització de C-MYC en el càncer colorectal. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J, et al. PRMT5-La repressió transcripcional dependent dels gens diana C-Myc afavoreix la progressió del càncer gàstric. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/núm.42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J, et al. PRMT6 promou la progressió del tumor pulmonar mitjançant l'activació alternativa dels macròfags associats al tumor. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A, et al. Control de l'activació alternativa dels macròfags associats al tumor mitjançant el factor inhibidor de la migració dels macròfags. J Immunol (2013) 190:2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R, et al. IFNAlpha inclina els monòcits en CD56 plus -expressen cèl·lules dendrítiques amb potents activitats funcionals in vitro i in vivo. J Immunol (2008) 180:1462–70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Interferons de tipus I en la immunitat anticancerígena. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/ nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Receptors de reconeixement de patrons i inflamació. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. La metilació dinàmica de l'arginina del factor 6 associat al receptor del factor de necrosi tumoral (TNF) regula la senyalització del receptor similar al peatge. J Biol Chem (2015) 290:22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM, et al. Proteïna induïble per interferó g (IFI) 16 Regula transcripcionalment els interferons tipus I i altres gens estimulats per interferó i controla la resposta de l'interferó tant als virus d'ADN com d'ARN. J Biol Chem (2014) 289:23568–81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X, et al. La monometilació de l'arginina per PRMT7 controla la immunitat innata antiviral mediada per MAVS. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS forma agregats funcionals semblants a prions per activar i propagar la resposta immune innata antiviral. Cell (2011) 146:448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X, et al. El peix zebra Prmt2 atenua la immunitat innata antiviral dirigint-se al trànsit6. J Immunol (2021) 207:2570– 80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z, et al. El peix zebra Prmt3 regula negativament les respostes antivirals. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J, et al. El peix zebra Prmt7 regula negativament les respostes antivirals suprimint la senyalització del receptor del gen I-Like inducible a l'àcid retinoic. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Regulació i funció de la via cGAS-STING de detecció d'ADN citosòlic. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ, et al. CARM1 metila MED12 per regular la seva capacitat d'unió a l'ARN. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W, et al. L'arginina metiltransferasa PRMT5 regula negativament la resposta immune antiviral mediada per cGAS. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q, et al. El cGAS nuclear funciona de manera no canònica per millorar la immunitat antiviral mitjançant el reclutament de metiltransferasa Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W, et al. La proteïna arginina metiltransferasa PRMT1 promou l'activació de TBK1 mitjançant la metilació asimètrica de l'arginina. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. La metiltransferasa PRMT6 atenua la immunitat innata antiviral bloquejant la senyalització TBK1-IRF3. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10.1038/s41423-018-0057-4

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH, et al. La dimetilació simètrica de l'arginina es requereix selectivament per a l'empalmament de l'ARNm i l'inici de la senyalització d'interferó de tipus I i tipus III. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramovich C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. Una proteïna-arginina metiltransferasa s'uneix al domini intracitoplasmàtic de la cadena IFNAR1 al receptor d'interferó tipus I. EMBO J (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Spranger S, Gajewski TF. Impacte de les vies oncogèniques en l'evasió de les respostes immunitàries antitumorals. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD, et al. La inhibició de la b-catenina mediada per RNAi promou la infiltració de cèl·lules T i l'activitat antitumoral en combinació amb el bloqueig del punt de control immune. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. L'activació de la via WNT/b-catenina es correlaciona amb l'exclusió immune en els càncers humans. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, et al. Un paper coactivador de CARM1 en la desregulació de l'activitat de b-catenina en el creixement de cèl·lules del càncer colorectal i l'expressió gènica. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L, et al. PRMT1 regula les propietats iniciadores del tumor del carcinoma de cèl·lules escamoses d'esòfag mitjançant la metilació de la histona H4 arginina juntament amb l'activació transcripcional. Cell Death Dis (2019) 10:359. doi: 10.1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q, et al. L'eix PRMT5/Wnt4 promou la metàstasi dels ganglis limfàtics i la proliferació del carcinoma de laringe. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10.1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y, et al. L'orientació a la metiltransferasa PRMT5 elimina les cèl·lules mare de la leucèmia en la leucèmia mieloide crònica. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Promou la supervivència de les cèl·lules de limfoma mitjançant l'activació de WNT/b-Catenin i AKT/Gsk3b Proliferative Signaling. J Biol Chem (2019) 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW, et al. La metilació per la proteïna arginina metiltransferasa 1 augmenta l'estabilitat de l'axina, un regulador negatiu de la senyalització Wnt. Oncogen (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610

168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS, et al. Atezolizumab Plus Cobimetinib i Vemurafenib en pacients amb melanoma mutat amb BRAF. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10.1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Dabrafenib, Trametinib i Pembrolizumab o Placebo en el melanoma BRAFMutant. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10.1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS, et al. Inhibició combinada de BRAF i MEK amb immunoteràpia de bloqueig de PD-1 en melanoma mutant BRAF. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10.1038/s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K, et al. PRMT5 promou la proliferació cel·lular mitjançant la inhibició de l'expressió BTG2 mitjançant la via de senyalització ERK en el carcinoma hepatocel·lular. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Stochastic Modulation Evidences a Transitory EGF-Ras-ERK MAPK Activity Induced by PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY, et al. La diafonia entre la metilació d'Arg 1175 i la fosforilació de Tyr 1173 modula negativament l'activació d'ERK mediada per EGFR. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 5 regula l'amplitud de transducció del senyal ERK1/2 i el destí cel·lular mitjançant CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y, et al. Identificació d'un nou inhibidor de la proteïna arginina metiltransferasa 5 en càncer de pulmó de cèl·lules no petites mitjançant cribratge virtual basat en l'estructura. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 5 promou la metàstasi del càncer de pulmó mitjançant la regulació epigenètica de la senyalització de la família miR-99/FGFR3. Cancer Lett (2018) 427:38– 48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y, et al. L'orientació de la proteïna arginina metiltransferasa 5 inhibeix el creixement del càncer colorectal disminuint la metilació de l'arginina d'Eif4e i FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R, et al. PRMT6 regula les activitats d'unió RAS/RAF i MEK/ERK mediades per la tija del càncer en el carcinoma hepatocel·lular mitjançant la metilació de CRAF. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, et al. La pèrdua de PTEN afavoreix la resistència a la immunoteràpia mediada per cèl·lules T. Cancer Discov (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR Inhibició en la immunoteràpia del càncer, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J, et al. L'alta expressió de PRMT5 s'associa amb una mala supervivència global i progressió del tumor en càncer de bufeta. Aging (Albany NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/envelliment.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ, et al. PRMT5 està regulat per la senyalització del receptor de cèl·lules B i forma un bucle de retroalimentació positiva amb PI3K/AKT a les cèl·lules de limfoma. Leucèmia (2019) 33:2898–911. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. L'orientació de l'eix de senyalització PRMT5/Akt prevé el creixement de cèl·lules de càncer de pulmó humà. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, et al. La via molecular PRMT5-PTEN regula la senescència i l'auto-renovació de les cèl·lules de la neurosfera del glioblastoma primari. Oncogen (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY, et al. La proteïna arginina metiltransferasa 5 és una oncoproteïna potencial que regula a l'alça les ciclines G1/cinases dependents de la ciclina i la cascada de senyalització de la fosfoinosítid 3-cinasa/AKT. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG, et al. La proteïna metilosoma 50 promou la tumorigènesi independent d'andrògens i estrògens. Cel·lular Signal (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK, et al. La metilació de l'arginina mediada per PRMT5- activa la cinasa AKT per governar la tumorigènesi. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10.1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS, et al. L'expressió aberrant de CITED2 promou la metàstasi del càncer de pròstata activant la via nucleolina-AKT. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z, et al. La metilació de l'arginina PTEN per PRMT6 suprimeix la senyalització PI3K-AKT i modula l'splicing pre-mRNA. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T, et al. La proteïna arginina N-metiltransferasa 2 reverteix la resistència al tamoxifè a les cèl·lules de càncer de mama mitjançant la supressió d'ER-a36. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/or.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. La implicació del receptor immunoinhibidor PD-1 per part d'un nou membre de la família B7 condueix a una regulació negativa de l'activació dels limfòcits. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. La via PD-1/PD-L1 (B7-H1) en l'esgotament de limfòcits T citotòxics induïts per infeccions cròniques. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Les insuficiències bioenergètiques a causa d'alteracions metabòliques regulades pel receptor inhibidor PD-1 són un dels primers impulsors de l'esgotament de cèl·lules T CD8( més). Immunity (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY, et al. La combinació de l'inhibidor de la proteïna arginina metiltransferasa i el DeathLigand antiprogramat-1 inhibeixen la progressió del càncer de pàncrees. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. El polimorfisme Rs975484 en el gen de la proteïna arginina metiltransferasa 1 modula l'expressió dels gens del punt de control immune en el carcinoma hepatocel·lular. J Biol Chem (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. La modulació farmacològica de l'splicing d'ARN millora la immunitat antitumoral. Cell (2021) 184:4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K, et al. Ifng indueix la sobreexpressió de PDL1 mitjançant la senyalització JAK2/STAT1/IRF-1 en el carcinoma gàstric positiu per EBV. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10.1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W, et al. PD-L1 induït per IFN-g a partir de macròfags associats a tumors mitjançant les vies de senyalització JAK/STAT3 i PI3K/AKT van promoure la progressió del càncer de pulmó. Int J Clin Oncol (2017) 22:1026–33. doi: 10.1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D, et al. Les cèl·lules plasmàtiques de pacients amb mieloma múltiple expressen B7-H1 (PD-L1) i augmenten l'expressió després de l'estimulació amb lligands IFN-{Gamma} i TLR mitjançant un MyD88-, TRAF6- i MEK-Via dependent. Blood (2007) 110:296–304. doi: 10.1182/sang-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, et al. PRMT5 regula la resposta a l'interferó de les cèl·lules T i és un objectiu per a la malaltia aguda de l'empelt versus l'hoste. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Efectes d'un nou inhibidor de l'arginina metiltransferasa sobre la producció de citocines de cèl·lules T-Helper. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG, et al. Autoimmunitat del lupus alterada pel metabolisme de la metilació cel·lular. Autoimmunity (2013) 46:21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, et al. La interrupció de PRMT5 impulsa la immunitat antitumoral en el càncer de coll uterí mitjançant la reprogramació de la resposta mediada per cèl·lules T i la regulació de l'expressió PD-L1. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10.7150/thno.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. L'activitat antitumoral de l'inhibidor de PRMT tipus I, GSK3368715, es fa sinergia amb la inhibició de PRMT5 mitjançant la pèrdua de MTAP. Cancer Cell (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL, et al. 438o - METEOR-1: Un estudi de fase I de GSK3326595, un inhibidor de proteïna arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) primer en la seva classe, en tumors sòlids avançats. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Conflicte d'interessos:

Els autors declaren que la investigació es va dur a terme en absència de cap relació comercial o financera que es pugui interpretar com un potencial conflicte d'interessos.

El revisor JZ va declarar una afiliació compartida amb els autors a l'editor de gestió en el moment de la revisió.

Nota de l'editor:

Totes les reclamacions expressades en aquest article són únicament les dels autors i no representen necessàriament les de les seves organitzacions afiliades, ni les de l'editor, els editors i els revisors. Qualsevol producte que es pugui avaluar en aquest article, o reclamació que pugui fer el seu fabricant, no està garantit ni avalat per l'editor.

Copyright © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang i Xie. Aquest és un article d'accés obert distribuït sota els termes de la llicència de reconeixement de Creative Commons (CC BY). Es permet l'ús, la distribució o la reproducció en altres fòrums, sempre que s'acreditin l'autor o els autors originals i els propietaris dels drets d'autor i es cite la publicació original d'aquesta revista, per pràctica acadèmica acceptada. No es permet cap ús, distribució o reproducció que no compleixi aquestes condicions.

Departament de Radiació i Oncologia Mèdica, Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan, Xina, 2 Laboratori Clau de Hubei de Comportaments Biològics del Tumor, Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan, Xina, 3 Centre d'Estudis Clínics del Càncer de Hubei, Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan , Xina, 4 Departament de Cirurgia Toràcica, Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan, Xina, 5 Departament de Dipòsits Biològics, Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan, Xina, 6 Tecnologia de Diagnòstic i Tractament de Precisió del Tumor i Medicina Translacional, Centre de Recerca d'Enginyeria de Hubei , Hospital Zhongnan de la Universitat de Wuhan, Wuhan, Xina