Els inhibidors de la bomba de protons causen ERC i progressió de la CKD?: PRO

Introducció

Els inhibidors de la bomba de protons (IPP) es troben entre els medicaments més prescrits als Estats Units, amb tendències a augmentar l'ús durant les dues últimes dècades. Hi ha tres IBP disponibles sense recepta mèdica i la classe es considera generalment segura. La proporció global d'usuaris de PPI va augmentar del 6% el 2002-2003 al 7% el 2016-2017 (1). Les dades de l'estudi de resultats i patrons de pràctica de la diàlisi (DOPPS) van trobar que al 19% dels pacients de diàlisi als Estats Units se'ls van prescriure IPP (2). Dels pacients en diàlisi durant menys d'1 any, el 54 per cent estaven rebent IBP (2). Els pacients solen prendre IBP durant un període inadequat. Lee i els seus col·legues van trobar que la durada mitjana de l'ús d'IPP era de 120 dies (rang interquartil 63-273 dies) en pacients amb estadis CKD 3-4 i 106 dies (rang interquartil 56-266 dies) en pacients amb CKD estadi 5 (3). S'ha reportat nefritis intersticial aguda (AIN) en sèries de casos (4). Diversos estudis basats en la població han examinat l'associació entre l'ús d'IPP i AKI, CKD o ESKD. En aquesta revisió, examinarem l'evidència que recolza el risc d'incident d'ERC o progressió de la CKD amb una prescripció d'IPP.

A una gran proporció de pacients en diàlisi durant un any o menys se'ls van prescriure IBP (54 per cent) o antagonistes del receptor d'histamina-2 (H2RA; 36 per cent) en comparació amb aquells en diàlisi durant períodes més llargs.

Feu clic aquí per comprarSuplements de cistanche

Criteris per a les associacions causals

Els grans estudis de cohorts observacionals representen la principal font de dades publicada per examinar l'associació entre l'ús d'IPP i la ERC incident, la progressió de la CKD i l'ESKD incident. Per generalitzar els resultats d'aquests estudis observacionals a la cura dels nostres pacients, els metges haurien de tenir en compte els criteris de Bradford-Hill per a les associacions causals (5). Les dades dels estudis observacionals han de tenir validesa interna i estar lliures de biaix. Les fonts típiques de biaix en aquests estudis inclouen (1) el biaix d'informació resultant d'una exposició a fàrmacs desconeguda o de la freqüència de mesura de la funció renal, i (2) la confusió resultant de riscos competitius. Criteris com ara la temporalitat, la plausibilitat biològica, la consistència de l'associació i l'evidència d'un efecte dosi-resposta donen suport a la demostració d'una relació causal (5).

Herba Cistanche i extracte de Cistanche

Estudis basats en la població

Lazarus i els seus col·legues van avaluar la taxa d'incidents d'ERC basant-se en la codificació diagnòstica en 10.482 participants d'entre 45 i 64 anys amb un FGe de 0,60 ml/min per 1,73 m2 de la cohort de risc d'aterosclerosi a les comunitats que van informar de l'ús d'IPP o H2RA. 6). Van trobar que la taxa d'incident d'ERC era de 14,2/1000 anys-persona en usuaris de PPI versus 10,7/1000 anys-persona en usuaris d'H2RA (6). Els autors van replicar les troballes en 248.751 pacients ambulatoris amb un FGe ambulatori de 60 ml/min per 1,73 m2 del Geisinger Health System. Aquí, els autors van definir l'ERC segons els criteris de GFR (és a dir, 60 ml/min per 1,73 m2) i van trobar que la taxa d'ERC incident era de 20,1/1000 anys-persona en IPP versus 18,3/1000 anys-persona en usuaris de H2RA (6) . Es va trobar que els usuaris d'IPP tenien un augment del 3% en el risc de 10-any d'ERC (taula 1) (6).

Xie i els seus col·legues van avaluar la taxa d'incidents de CKD (definida pels criteris d'eGFR) en cohorts PPI (N5173.321), H2RA (N520.270) i ​​control (N5173.321) del Sistema de Salut d'Afers de Veterans (7). Els autors van utilitzar la concordança de la puntuació de propensió per als grups i van realitzar anàlisis de sensibilitat, controlant el nombre de mesures d'eGFR per subjecte, la relació albúmina-creatinina urinària, el bicarbonat sèric i l'ús de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides, inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina o angiotensina. bloquejadors de receptors. Van demostrar que els usuaris de PPI tenien una ràtio de perill (HR) d'1,28 (interval de confiança [IC] del 95 per cent, 1,23 a 1,34) per a la ERC incident, amb un risc atribuïble de l'1 per cent, que es va demostrar constantment, fins i tot després de la concordança de propensió (taula). 1) (7). El risc d'ESKD o una disminució del 50% de l'eGFR va ser elevat en pacients tractats amb IBP (HR51,47; IC del 95%, 1,38 a 1,57). Els autors van documentar una associació graduada entre resultats renals adversos i durades més llargues d'ús d'IPP (és a dir, 0,30 dies en comparació amb 30 dies) (7).

Per avaluar encara més el mecanisme de desenvolupament de la CKD a partir d'IPP, Xie i els seus col·legues van avaluar si intervenir en AKI modulava el risc de CKD amb l'ús d'IPP. Els usuaris d'incidents de PPI tenien un risc més gran d'incidents d'ERC (1,26; IC del 95 per cent, 1,20 a 1,33), disminució de l'eGFR 0,30 per cent (1,22; IC del 95 per cent, 1,16 a 1,28) i descens de l'ESKD o eGFR 0,50 per cent (1,30; IC del 95 per cent, 1,15 a 1,48) (Taula 1) (8). La proporció de l'efecte PPI mediat per AKI va ser del 45 per cent, 46 per cent i 47 per cent per a la CKD incident, amb una disminució de l'eGFR del 30 per cent i una disminució de l'ESKD o del 50 per cent de l'eGFR, respectivament (8). Els autors van demostrar que l'ús d'IPP es va associar amb un augment del risc de resultats relacionats amb la CKD, fins i tot en absència d'intervenció d'AKI (8).

Hem utilitzat dades de vigilància posterior a la comercialització de la base de dades d'informes d'esdeveniments adversos de la Food and Drug Administration (FDA) per estimar el risc d'esdeveniments adversos relacionats amb els ronyons reportats en usuaris de PPI i H2RA. Es van utilitzar un total de 42.537 informes PPI i 8.309 informes H2RA per estimar els coeficients de probabilitats (ROR) reportats per a esdeveniments adversos relacionats amb els ronyons (9). Per al resultat de la ERC, el ROR corresponent va ser de 28,4 (IC del 95 per cent, 12,7 a 63,5) i el risc més alt es va associar amb omeprazol (ROR518,1; IC del 95 per cent, 7,9 a 41), esomeprazol (ROR529,9; 95). IC per cent, 13 a 67) i lansoprazol (ROR5154,9; IC del 95 per cent, 49 a 490) (Taula 1) (9). Aquests grans ROR eren estadísticament significatius segons els intervals de CI del 95 per cent utilitzats habitualment i els valors P infinitesimals.

Cistanche tubulosa

Una pregunta clau que queda és quin és el risc de progressió de la ERC entre els pacients amb ERC. Cholin i els seus col·legues van avaluar el risc de progressió de la CKD en pacients amb CKD mitjançant dades de registre sanitari electrònic. Van avaluar el risc de mort, l'ESKD amb la mort com a risc competitiu i la mort amb ESKD com a risc competitiu entre pacients sense tractament antiàcid (N515.961), usuaris de PPI (N58646) o usuaris d'H2RA (N5848) (1{ {17}}). Després de 4 anys, la incidència acumulada d'ESKD amb la mort com a risc competitiu no va ser estadísticament diferent entre els grups (usuaris de PPI: 2 per cent [IC del 95 per cent, 1,7 a 2,4]; usuaris de H2RA: 1,5 per cent [IC del 95 per cent, 0,8 a 2,8] ]; i sense ús de medicaments: 2 per cent [IC del 95 per cent, 1,4 a 1,9]; P50,22) (10). La incidència acumulada de mort amb ESKD com a risc competitiu tampoc va ser estadísticament diferent entre els grups.

Contràriament a aquestes troballes, Grant i els seus col·legues van trobar un major risc de progressió de la CKD entre els usuaris de PPI. Van realitzar un estudi observacional retrospectiu de 3.824 pacients amb ERC sota tractament d'un nefròleg, dels quals a 1.195 se'ls va prescriure un IBP, avaluant el risc d'esdeveniments adversos importants relacionats amb el ronyó (és a dir, duplicar la creatinina sèrica o ESKD) amb la mort com a risc competitiu (11). L'ús d'IPP es va associar amb un risc més elevat de progressió de la CKD (HR51.13; IC del 95 per cent, 1.02 a 1.25, P50.02) en una anàlisi de risc de HR específica de la causa, que va tenir en compte la pressió arterial, eGFR, proteinúria i comorbiditats de insuficiència cardíaca i diabetis (taula 1) (11).

Aquests estudis observacionals semblen ser coherents i suficients per establir una relació causal. Els estudis van emprar fàrmacs comparadors com els H2RA, que controlen els factors de confusió basats en la indicació del fàrmac, van tenir en compte la seqüència temporal d'esdeveniments en la construcció acurada dels criteris d'inclusió per a l'exposició, van demostrar un gradient de risc amb exposicions més llargues i van tenir en compte els riscos competitius. o confusions. A més, l'associació s'ha replicat de manera consistent en nombrosos estudis grans. No obstant això, encara no s'ha identificat completament el mecanisme biològic de la lesió perquè els estudis experimentals que dilucideixen les vies de lesions són difícils de dur a terme, donada la cronicitat de la lesió. Xie i els seus col·legues han demostrat que la intervenció d'AKI o AIN va representar aproximadament el 46 per cent de la progressió incident de CKD i CKD, cosa que suggereix vies addicionals per a la lesió crònica del ronyó associada a IPP (8,12). Els informes de la FDA revelen nivells reduïts de magnesi, calci, potassi i sodi (10), mentre que els metges apunten a la hipomagnesèmia en particular, que és un esdeveniment advers ben documentat associat amb l'ús d'IPP (13) i que pot tenir un paper en la progressió de la CKD. (14).

Cistanche en pols

Conclusió

Els grans estudis observacionals demostren constantment un petit risc absolut d'incidents de CKD, progressió de CKD i ESKD incident entre els pacients amb IBP prescrits. Aquests riscos requereixen una consideració acurada per a la indicació del tractament i la durada d'ús amb l'objectiu de deprescripció per minimitzar el risc.

Referències

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Tendències nacionals en l'ús i la despesa d'inhibidors de la bomba de protons amb recepta als Estats Units el 2002-2017 [publicat en línia abans de la impressió el 22 d'octubre de 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: grans variacions en les receptes de medicaments gastrointestinals en pacients amb hemodiàlisi en tres continents: la diàlisi Estudi de resultats i patrons de pràctica (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: els pacients amb malaltia renal crònica (ERC) estan exposats a més inhibidors de la bomba de protons (IPP) en comparació amb els que no -Pacients amb ERC [la correcció publicada apareix a PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: inhibidors de la bomba de protons i nefritis intersticial aguda: informe i anàlisi de 15 casos. Nefrologia (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: El medi ambient i la malaltia: associació o causalitat? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: ús d'inhibidors de la bomba de protons i risc de malaltia renal crònica. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Inhibidors de la bomba de protons i risc d'incident de CKD i progressió a ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: resultats renals a llarg termini entre els usuaris d'inhibidors de la bomba de protons sense intervenir una lesió renal aguda. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: L'anàlisi de les dades de seguretat posterior a la comercialització dels inhibidors de la bomba de protons revela una major propensió a lesions renals, anomalies electròlits i nefrolitiasi. Ciència Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: inhibidor de la bomba de protons versus ús del bloquejador del receptor H2- i el risc general de progressió de la CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: ús d'inhibidors de la bomba de protons i progressió a esdeveniments renals adversos importants: una anàlisi de risc competitiu. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Inhibidors de la bomba de protons i el ronyó: Implicacions de l'evidència actual per a la pràctica clínica i quan i com deprescriure. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: L'associació entre l'ús d'inhibidors de la bomba de protons i el risc d'hipomagnesèmia: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hipomagnesèmia en la nefropatia diabètica tipus 2: un nou predictor de final -etapa de malaltia renal. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu i Ruben Abagyan