Efecte de la funció renal i la diàlisi sobre la farmacocinètica i la farmacodinàmica de Roxadustat, un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia oral
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Resum
Antecedents i objectiusRoxadustat és un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia actiu per a l'anèmia crònica.ronyómalaltia. La farmacocinètica, el perfil metabòlic i la farmacodinàmica del roxadustat es van investigar en subjectes amb diferents graus de funció renal.
MètodesAquest estudi obert de fase 1 va incloure subjectes amb deteriorament normal i greuronyófunció i malaltia renal terminal (ESRD) en diàlisi peritoneal ambulatòria contínua (CAPD) o diàlisi peritoneal automatitzada (APD) o hemodiàlisi/hemodiafiltració (HD/HDF). Tots els subjectes van rebre una única dosi de 100-mg de roxadustat oral. Dins d'una sola seqüència, disseny de dos períodes de tractament (P1/P2), els subjectes amb ESRD en HD/HDF van rebre roxadustat 2 hores després (P1) i 2 hores abans (P2) d'una sessió de diàlisi. Es va avaluar l'àrea sota la corba de concentració plasmàtica-temps (AUC) des de l'administració fins a l'infinit (AUCinf), la concentració màxima (Cmax) i la semivida d'eliminació terminal (t1/2) per a roxadustat; Es van avaluar l'AUC i la Cmax per a l'eritropoietina.
ResultatsEs van inscriure trenta-quatre subjectes i van rebre roxadustat (normalronyófunció, n=12; funció renal greument deteriorada, n=9; ESRD en CAPD/APD, n=1; ESRD en HD/HDF, n=12). La proporció mitjana de mínims quadrats geomètrics d'AUCinf va ser del 223% i del 195% en subjectes amb funció renal greument deteriorada i ESRD en HD/HDF, respectivament, en relació amb subjectes amb funció renal normal; Cmax i t1/2 eren comparables. El perfil farmacocinètic de roxadustat no es va veure afectat per HD/HDF. AUCinf i t1/2 dels metabòlits de roxadustat van augmentar en subjectes amb insuficiència renal. L'AUC i la Cmax de l'eritropoietina van augmentar en subjectes amb deteriorament greuronyófunció o ESRD en HD/HDF. Roxadustat va ser ben tolerat.
ConclusionsRonyóel deteriorament de la funció va augmentar l'AUC de roxadustat i els seus metabòlits. El Cmàxi t1/2de roxadustat eren comparables entre els grups. Roxadustat i els seus metabòlits no van ser eliminats per HD/HDF.
Contacte:joanna.jia@wecistanche.com
avantatges de cistancheperronyó
1. Introducció
L'anèmia és una complicació freqüent en pacients amb malaltia crònicaronyómalaltia (ERC). La fisiopatologia de l'anèmia CKD té múltiples etiologies, inclosa la desregulació de la detecció d'oxigen pel teixit renal que provoca una reducció de la síntesi d'eritropoietina, deficiència funcional de ferro i inflamació. L'anèmia CKD s'associa amb un augment del risc de mortalitat, morbiditat i hospitalització [1, 2]. Els agents estimulants de l'eritropoesi (ESA) s'utilitzen habitualment per al tractament de l'anèmia en l'ERC; tanmateix, les dosis elevades d'ESA administrades per aconseguir objectius més alts d'hemoglobina (Hb) s'han associat amb un augment del risc cardiovascular [3]. Les preocupacions de seguretat associades al tractament amb ESA han donat lloc a una reducció del seu ús i dosi a tot el món.
A més, aproximadament el 10 per cent dels pacients amb ERC amb anèmia no responen adequadament als ESA i requereixen dosis elevades d'ESA per aconseguir l'Hb objectiu [4].
Els inhibidors de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia (HIF-PHI) són una classe de fàrmacs en desenvolupament clínic per al tractament de l'anèmia CKD. HIF-PHI augmenten els nivells d'Hb activant la resposta natural del cos a la hipòxia independentment dels nivells d'oxigen cel·lular [5]. Roxadustat és un HIF-PHI administrat per via oral que ha demostrat seguretat i eficàcia en assaigs de fase 3 [6–8] i que es va aprovar recentment a la Xina per al tractament de l'anèmia en pacients amb ERC dependents de diàlisi i no dependents de diàlisi, i al Japó. per al tractament de l'anèmia en pacients amb ERC dependents de diàlisi. Actualment, Roxadustat s'està investigant a nivell internacional tant en pacients dependents de diàlisi com en pacients no dependents de diàlisi.
El roxadustat és un àcid lipofílic que es metabolitza principalment mitjançant l'oxidació en fase I (citocrom P450 2C8) i la conjugació en fase II (glucuronidació mitjançant uridina difosfat-glucuronosiltransferases [UGT1A9]). Roxadustat es transporta activament al fetge i s'excretaronyó. A més, el roxadustat està molt lligat (99 per cent) a proteïnes del plasma humà, principalment albúmina [9].
En pacients amb discapacitatronyóla funció, el metabolisme hepàtic i el transport es poden reduir a causa de la inhibició enzimàtica per l'acumulació de toxines urémiques i la reducció de l'expressió de proteïnes i enzims de transport. La combinació de la disfunció renal i hepàtica pot contribuir a alterar la farmacocinètica i l'eliminació dels fàrmacs utilitzats per al tractament de la CKD [10–12]. Com que el roxadustat s'utilitza en pacients amb ERC amb diferents graus de funció renal que no depenen de la diàlisi o depenen de la diàlisi, és important que la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits circulants estiguin ben caracteritzats. Aquest estudi de fase 1 es va dur a terme per investigar la farmacocinètica, el perfil metabòlic, la farmacodinàmica i la seguretat i la tolerabilitat d'una dosi única de 100-mg de roxadustat en subjectes amb una funció renal greument deteriorada o malaltia renal terminal (ESRD) i en subjectes amb funció renal normal.
2 Mètodes
2.1 Finalitats de l'estudi
Els objectius principals incloïen avaluar (1) la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits circulants (O-glucurònid, O-glucòsid i sulfat d'hidroxi-roxadustat) en el plasma i l'orina de subjectes amb normalitat.ronyófunció, funció renal greument deteriorada, ESRD en diàlisi peritoneal ambulatòria contínua (CAPD) o diàlisi peritoneal automatitzada (APD) i ESRD en hemodiàlisi (HD) o hemodiafiltració (HDF); i (2) l'efecte de la diàlisi sobre la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits en subjectes amb ESRD en HD/HDF. Els objectius secundaris van ser avaluar la farmacodinàmica (avaluada mitjançant la mesura de l'eritropoietina) i la seguretat i tolerabilitat del roxadustat. A més, es va fer una comparació de la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits circulants entre subjectes amb funció renal greument deteriorada o ESRD en HD/HDF i subjectes amb funció renal normal.
2.2 Disseny de l'estudi
Aquest va ser un estudi obert de fase 1 realitzat en una unitat clínica a Alemanya i una al Regne Unit entre desembre de 2016 i desembre de 2017 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02965040; número EudraCT: 2015-002565- 28). Per a subjectes amb normalitatronyófunció, greument deterioradaronyóo aquells amb ESRD en CAPD o APD, l'estudi va incloure un període de cribratge entre els dies −30 i −3, seguit de l'ingrés a la clínica el dia −2 i tractament amb una única dosi de 100-mg de roxadustat oral el dia −2. dia 1. Es van realitzar avaluacions de la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits circulants (O-glucurònid, O-glucòsid i sulfat d'hidroxi-roxadustat) en tots els subjectes en plasma (dies 1-6) i orina (dies 1-1). 4). Una visita al final de l'estudi (ESV) es va produir entre 5 i 9 dies després de l'última avaluació o la retirada precoç (Fig. 1a). Per als subjectes amb ESRD en HD/HDF, un període de dos tractaments, es va utilitzar el disseny d'una seqüència única per avaluar l'efecte de la diàlisi sobre la farmacocinètica del roxadustat. L'estudi va incloure un període de cribratge (del dia −30 al dia −3), període de tractament 1 (P1, dia −2 al dia 6), un període de rentat (1-3 setmanes), període de tractament 2 (P2, dia −1 a dia 6), i un ESV 5-9 dies després de l'última avaluació de P2 o retirada precoç. Durant el tractament P1, els subjectes van ser ingressats a la clínica el dia de la primera sessió de diàlisi de la setmana (dia - 2) i una única administració de 100 mg de roxadustat oral es va produir 2 hores després de completar una sessió de diàlisi de 4-h. el dia 1. Durant el tractament P2, els subjectes van ser ingressats a la clínica el dia abans de la segona sessió de diàlisi de la setmana (dia −1) i es va administrar una única administració oral de 100 mg de roxadustat 2 h abans de l'inici d'un {{ Sessió de diàlisi de 46}} hores el dia 1. Per a tots els pacients, es va oferir un àpat aproximadament 3 hores abans de l'administració de roxadustat, després de la qual no es va permetre menjar ni aigua abans de la dosificació. Després de la dosificació, els pacients havien d'abstenir-se de la ingesta d'aliments i aigua durant més de 2 h o iguals. Es va seleccionar una dosi de 100- mg de roxadustat perquè permetia possibles augments de l'exposició sense cap problema de seguretat basat en els resultats d'estudis anteriors [13–15]. A més, aquest nivell de dosi es va considerar suficient per a l'avaluació de les concentracions de roxadustat i els seus metabòlits. Les avaluacions de la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits es van realitzar en plasma (dies 1-6) i orina (dies 1-4) durant cada període de tractament (Fig. 1). La unió de roxadustat a proteïnes plasmàtiques es va avaluar el dia 1.
2.3 Estudiar la població
Els subjectes tenien entre 18 i 75 anys (excepte els subjectes amb normalronyófunció, de 40 a 75 anys) amb un pes corporal de 45 a 160 kg. Els subjectes amb funció renal normal tenien una taxa de filtració glomerular estimada prèvia a la dosi (eGFR) superior o igual a 90 ml/min/1,73 m2. Els subjectes amb una funció renal greument deteriorada no estaven en diàlisi i tenien un FGe predosi<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">ronyófunció o ESRD que han estat tractats prèviament amb ESA d'acció curta han d'haver interromput el tractament Més o menys 14 dies abans de l'ingrés.
Matèries amb normalitatronyóFunció d'edat Major o igual a 40 i < 65 anys es van excloure si tenien un pols mitjà < 45 o > 90 bpm, pressió arterial sistòlica mitjana (PAS)<90 mmhg="" and="">140 mmHg i sang diastòlica mitjana (DBP) < 50="" mmhg="" i=""> 90 mmHg al dia - 2; mentre que, els subjectes amb funció renal normal d'edats superiors o iguals a 65 anys i inferiors o iguals a 75 anys van ser exclosos si tenien un pols mitjà.<45 or="">90 bpm, PAS mitjana<90 mmhg="" and="">160 mmHg i DBP mitjana<50 mmhg="" and="">100 mmHg al dia − 2. Subjectes amb deteriorament greuronyóes van excloure la funció o ESRD si tenien un pols mitjà<45 or="">90 bpm; significa SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; significa DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g al dia, o antiinflamatoris no esteroides. Per a tots els subjectes, l'ús de qualsevol fàrmac prescrit o no essencial dins de les 2 setmanes prèvies a l'ingrés a la clínica va ser un criteri d'exclusió.
Aquest estudi es va dur a terme d'acord amb els principis ètics de la Declaració d'Hèlsinki, les bones pràctiques clíniques, les directrius del Consell Internacional d'Harmonització i les lleis i regulacions aplicables. El protocol de l'estudi clínic va ser revisat i aprovat per un Comitè d'Ètica Independent i tots els subjectes van signar un consentiment informat per escrit.
2.4 Avaluacions de l'estudi
Es van recollir mostres de sang en sèrie per mesurar les concentracions de roxadustat i els seus metabòlits des de la predosi fins a les 120 hores posteriors a la dosi mitjançant una cànula IV col·locada perifèricament o per punció venosa directa en una vena de l'avantbraç. Es va extreure sang en tubs de 4-ml que contenien heparina sòdica. Per als subjectes amb ESRD en HD/HDF, també es van recollir mostres de sang de les línies d'accés arterial i venós des de l'inici fins al final de la diàlisi durant la P2. Les avaluacions farmacocinètiques del roxadustat al plasma van incloure la concentració màxima (Cmax), l'àrea sota la corba de concentració plasmàtica-temps des del moment de la dosificació extrapolada a l'infinit de temps (AUCinf), l'aclaració sistèmica total aparent (CL/F), una fracció del compost original o metabòlit disponible sense unió sistèmica (fu), temps fins a Cmax (Tmax), semivida d'eliminació terminal (t½), semivida efectiva basada en un interval de dosificació de 48 h (t1/2 efectiu) i volum aparent de distribució (Vz). /F). Les avaluacions farmacocinètiques dels metabòlits de roxadustat van ser Cmax, AUCinf, tmax, t½ i la relació metabòlit-parent (MPR). Les avaluacions d'orina del roxadustat i els seus metabòlits només es van dur a terme quan es disposava de mostres d'orina i incloïen l'eliminació renal (CLR) i la quantitat acumulada de fàrmac excretada a l'orina des del moment de la dosificació extrapolada al temps infinit (Aeinf). Els paràmetres derivats de les concentracions no unides es van calcular en plasma i orina mitjançant fu. Es van recollir mostres d'orina des de la predosi fins a les 72 hores posteriors a la dosi. Es van recollir mostres de líquid de diàlisi de subjectes amb ESRD en CAPD/APD després de cada cicle de diàlisi fins a 24 h després de la dosi i de subjectes amb ESRD en HD/HDF des de l'inici fins al final de la diàlisi. Es van utilitzar mostres de diàlisi per calcular l'aclaració de diàlisi (CLD) per a roxadustat i els seus metabòlits, i la fracció de dosi eliminada per diàlisi (PD) per a roxadustat. Els punts de temps per a la presa de mostres de sang, orina i diàlisi s'informen als mètodes suplementaris. Les concentracions de roxadustat i els seus metabòlits en plasma i orina es van mesurar mitjançant cromatografia líquida acoblada a espectrometria de masses en tàndem amb mètodes validats prèviament segons la Guia de validació del mètode bioanalític de l'Agència Europea de Medicaments (21 de juliol de 2011) [16]. Es van utilitzar diferents mètodes analítics per al roxadustat i els seus metabòlits, tots ells basats en l'extracció en fase sòlida de la matriu biològica seguida de la separació en una columna de cromatografia C18 de fase inversa i detecció per espectrometria de masses en tàndem en un espectròmetre de masses 4000 QTrap utilitzant turboion positiu. ionització per polvorització. Per a cada compost, es va utilitzar una etiqueta d'isòtop estable corresponent com a estàndard intern.
Els paràmetres farmacocinètics es van calcular mitjançant Phoenix® 6.2 (o superior) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, EUA).
La farmacodinàmica del roxadustat es va avaluar mesurant els nivells d'eritropoietina des de la predosi fins al dia 6 de cada període de tractament (predosi fins a 120 h després de la dosi). Els paràmetres farmacodinàmics incloïen l'efecte màxim observat corregit a la línia de base (Emax), l'àrea sota la corba efectiva fins a l'última mostra quantificable corregida per a la línia de base (AUCE, darrera) i el temps de l'efecte màxim d'eritropoietina corregit per a la línia de base (tmax, EPO). La seguretat es va avaluar al llarg de l'estudi mitjançant el seguiment dels esdeveniments adversos (EA), els signes vitals, les proves de laboratori clínic, l'electrocardiograma de plom 12-de rutina i les mesures contínues de la freqüència cardíaca de 24-h. Un AE era qualsevol esdeveniment mèdic desagradable en un subjecte a qui se li va administrar un fàrmac d'estudi, o en aquells que s'havien sotmès a procediments d'estudi, i que no necessàriament tingués una relació causal amb aquest tractament. L'investigador considerava un AE "greu" si posava en perill la vida o si provocava la mort, incapacitat per dur a terme les funcions vitals normals, anomalia congènita o defecte de naixement, hospitalització o altres esdeveniments mèdicament importants.
2.5 Anàlisi estadística
Es van resumir les característiques demogràfiques/de referència i els paràmetres farmacocinètics i farmacodinàmics mitjançant estadístiques descriptives. El conjunt d'anàlisis farmacocinètica (PKAS) va incloure subjectes que van rebre almenys una dosi de roxadustat i tenien concentracions plasmàtiques disponibles per determinar superiors o iguals a 1 paràmetre farmacocinètic. El conjunt d'anàlisis farmacodinàmiques (PDAS) incloïa tots els subjectes del conjunt d'anàlisi de seguretat (SAF) que van rebre almenys una dosi de roxadustat i tenien concentracions plasmàtiques disponibles per determinar el meu paràmetre farmacodinàmic superior o igual a 1. El SAF va incloure tots els subjectes inscrits que van rebre una dosi superior o igual a 1 de roxadustat. Es va utilitzar un model de regressió lineal per avaluar la relació entre estimatsronyófunció (eGFR) i la farmacocinètica del roxadustat (CL/F, CLR) o la farmacocinètica dels seus metabòlits circulants (CLR). Per avaluar l'efecte de la diàlisi sobre la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits en subjectes amb ESRD sobre HD/HDF, es van analitzar la Cmax i l'AUCinf transformades logarítmicament naturals mitjançant un model d'anàlisi de variància d'efectes mixts (ANOVA) amb el període de tractament com a efecte fix i subjecte com a efecte aleatori. Per avaluar l'efecte de la funció renal sobre la farmacocinètica del roxadustat, es van analitzar la Cmax i l'AUCinf transformades logarítmicament naturals mitjançant un model d'anàlisi de covariància (ANCOVA) ambronyófuncionen com a efecte fix i l'edat, el sexe i el pes com a covariables. La població objectiu d'aquest estudi va proporcionar una precisió adequada de l'IC del 95 per cent per al pendent de regressió en un model de regressió lineal simple de la variable dependent, CL / F, i la variable independent, eGFR. Suposant una desviació estàndard (DE) de 0,88 i 39,62 per a residus i eGFR, respectivament, una mida de mostra de 48 subjectes proporcionaria una amplada mitjana de 0,0062 per a l'IC del 95 per cent de el pendent de regressió.
Beneficis de salsa cistancheperronyó
3 Resultats
3.1 Disposició del subjecte
Dels 73 subjectes seleccionats, 34 (46,6 per cent) es van inscriure a l'estudi i van rebre roxadustat (normalronyófunció, n=12; greument deterioratronyófunció, n=9; ESRD en CAPD, n=1; ESRD en HD/HDF, n=12). Tots els subjectes es van incloure al SAF, PKAS i PDAS. Les característiques demogràfiques i de referència es mostren a la taula 1.
3.2 Farmacocinètica plasmàtica de Roxadustat
El perfil de concentració plasmàtica-temps de roxadustat va mostrar una absorció més lenta i una fase inicial de distribució/eliminació en subjectes ambronyódeteriorament que en aquells amb funció normal. En subjectes amb ESRD en HD/HDF, no hi va haver cap diferència significativa en el perfil de concentració plasmàtica-temps de roxadustat entre el tractament P1 (administració 2 h després de la finalització de la diàlisi) i el tractament P2 (administració 2 h abans de començar la diàlisi) (Fig. 2). ). El perfil de concentració plasmàtica-temps de roxadustat per a l'únic subjecte amb ESRD en CAPD va ser comparable a l'observat per a subjectes amb una funció renal greument deteriorada; no es va fer cap anàlisi més sobre aquest tema.
L'AUCinf va ser més alta en subjectes amb deteriorament greuronyófunció i ESRD en HD/HDF en comparació amb aquells amb funció renal normal, mentre que la mitjana Cmax i t1/2 eren comparables en tots els grups (taula 2). El t1/2 efectiu mitjà va ser de 9,7 h en subjectes amb normalitatronyófunció, 14,9 h en subjectes amb deteriorament greuronyófunció, i 15,1 h i 15,9 h, respectivament, en subjectes amb ESRD en HD/HDF amb administració després o abans de la diàlisi. La Tmax mediana va tendir a ser més curta en subjectes amb funció renal normal que en tots els altres grups. Vz/F va ser similar en subjectes amb deteriorament greuronyófunció i amb ESRD en HD/HDF i va ser inferior en comparació amb la dels subjectes amb funció renal normal. En subjectes amb ESRD en HD/HDF, els paràmetres farmacocinètics de roxadustat eren comparables en el tractament P1 (administració després de la diàlisi) i el tractament P2 (administració abans de la diàlisi). La fugida mitjana de roxadustat al plasma va ser més alta en subjectes amb una funció renal greument deteriorada o amb ESRD en HD/HDF que en aquells amb normalitat.ronyófunció i no es va veure afectada per la diàlisi (taula 2).
Una anàlisi de regressió lineal dels paràmetres farmacocinètics i l'eGFR absolut de roxadustat va mostrar una correlació positiva entre CL / F, CLR, CLu / F i CLR i eGFR (taula suplementària S1). Una avaluació de l'efecte deronyóLa funció sobre la farmacocinètica del roxadustat va mostrar que la proporció mitjana de mínims quadrats geomètrics (GMR) (interval de confiança del 90 per cent [IC]) de l'AUCinf era del 223 per cent (185, 268) en subjectes amb deteriorament greu.ronyófunció i el 195 per cent (165, 229) en aquells amb ESRD en HD/HDF en relació amb subjectes amb normalronyófunció, mentre que no es van observar diferències significatives per a la Cmax GMR entre els grups, amb proporcions de l'107% i l'102% en subjectes amb funció renal greument deteriorada i subjectes amb ESRD en HD/ HDF, respectivament (taula suplementària S2). Un ANOVA que va avaluar l'efecte de la diàlisi sobre l'exposició al roxadustat va mostrar que el GMR (P2/P1) i el IC del 90 per cent per a l'AUCinf total (99 [92, 106]) i la Cmax (102 [91, 114]) i per a l'AUCinf, u (104 [95, 113]) i Cmax,u (107 [93, 123]), estaven dins del rang d'equivalència del 80-125 per cent, cosa que suggereix que HD/HDF no va afectar significativament la farmacocinètica del roxadustat (taula suplementària S3). ). Per als subjectes amb ESRD en HD/HDF (P2), el CLD de roxadustat (mitjana [DE], 0,128 [0,0584 L/h]) era baix en comparació amb CL/F. Durant la diàlisi es va extreure un total del 2,34 per cent (SD, 1,26 per cent) de roxadustat (calculat a partir de la dosi total). A més, les concentracions plasmàtiques de roxadustat i metabòlits a les línies d'accés arterial i venós eren comparables (taula suplementària S4). Per tant, ni el roxadustat ni els seus metabòlits es van eliminar significativament en una sessió de diàlisi de 4-hores.
3.3 Farmacocinètica plasmàtica dels metabòlits de Roxadustat
Els perfils de concentració plasmàtica-temps dels tres metabòlits circulants de roxadustat es representen a la figura 3. En tots els grups, les concentracions plasmàtiques dels tres metabòlits eren baixes en comparació amb el seu progenitor, roxadustat, amb MPR mitjana.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">ronyófunció. La Cmax mitjana d'O-glucoside-roxadustat va ser més alta en subjectes amb una funció renal greument deteriorada i amb ESRD en HD/HDF, mentre que la Cmax mitjana més baixa per al sulfat d'hidroxi-roxadustat es va observar en subjectes amb deteriorament greu.ronyófunció. Per als tres metabòlits, es va observar la mitjana més alta de t1/2 en subjectes amb una funció renal greument deteriorada i amb ESRD en HD/HDF.
L'anàlisi de regressió lineal va mostrar una correlació positiva entre CLR i eGFR per als tres metabòlits de roxadustat (taula suplementària S1). Relatiu a subjectes amb normalitatronyófunció, els GMR per a AUCinf per a O-glucurònid, O-glucòsid i sulfat d'hidroxi-roxadustat van ser del 174%, 376% i 210%, respectivament, en subjectes amb deteriorament greu.ronyófunció; i 253 per cent, 294 per cent i 227 per cent, respectivament, en subjectes amb ESRD en HD/HDF. Les mateixes proporcions de Cmax per a O-glucuròsids, O-glucòsids i sulfat d'hidroxi-roxadustat van ser del 74%, 170% i 87%, respectivament, en subjectes amb una funció renal greument deteriorada; i 101 per cent, 132 per cent i 107 per cent, respectivament, en aquells amb ESRD en HD/HDF (taula suplementària S2). Els GMR (P1/P2) per a AUCinf per a O-glucurònid, O-glucòsid i sulfat d'hidroxi-roxadustat van ser del 89 per cent, 90 per cent i 96 per cent, respectivament; les mateixes proporcions per a Cmax eren del 98 per cent, 101 per cent i 102 per cent, respectivament. Per a tots els metabòlits, tant AUCinf com Cmax estaven dins del rang d'equivalència del 80 al 125 per cent, cosa que suggereix que HD o HDF no van afectar significativament l'exposició dels metabòlits circulants de roxadustat (taula suplementària S3).
3.4 Farmacocinètica de l'orina
Aeinf i CLR mitjans de roxadustat eren baixos en subjectes amb normalitatronyófunció i disminució en subjectes amb insuficiència renal severa o amb ESRD en HD/HDF. O-glucurònid-roxadustat va ser el metabòlit predominant a l'orina de subjectes amb normalitatronyófunció. Per a tots els metabòlits, Aeinf i CLR van disminuir amb el deteriorament de la funció renal (taula 4).
3.5 Farmacodinàmica plasmàtica de l'eritropoietina
L'AUCE, l'últim i l'Emax medians corregits a la línia de base per a l'eritropoietina van ser més alts en subjectes amb deteriorament greu.ronyófunció o en aquells amb ESRD en HD/HDF que en subjectes amb normalronyófunció. La Tmax mitjana de l'eritropoietina no va variar entre els grups de funció renal i va oscil·lar entre 8 i 12 h. Els nivells d'eritropoietina van tornar a la línia inicial a les 24 hores posteriors a la dosi en subjectes amb normalitat.ronyófunció, però es va mantenir per sobre de la línia de base fins a les 36-48 h després de la dosi en subjectes amb insuficiència renal. A més, quan es va administrar roxadustat abans de la diàlisi (P2), l'eritropoietina significa que l'AUCE, l'últim i l'Emax corregits a la línia de base eren superiors als observats quan es va administrar roxadustat després de la diàlisi (P1) (taula 5).
3.6 Seguretat
Al llarg de l'estudi no es van reportar morts ni EA emergents del tractament (TEAE) que van provocar la retirada de l'estudi. Una dona blanca de 59-anys d'edat amb problemes greus va informar d'un TEAE greu d'anèmiaronyófunció. L'esdeveniment es va produir després d'una infecció del tracte urinari, amb signes d'anèmia progressiva observats després del període de cribratge. L'anèmia va requerir transfusió amb concentrats d'eritròcits i es va considerar resolta un cop finalitzat l'estudi. A tot arreuronyóEls grups funcionals, els TEAE reportats per Més o menys 1 subjecte eren mal de cap, diarrea, nàusees, astènia i infecció del tracte urinari. El seguiment continu de la freqüència cardíaca no va mostrar canvis clínicament rellevants en la freqüència cardíaca mitjana en els punts coincidents en el temps el dia 1 en comparació amb la línia de base (dia - 1).
cistanche herbapot millorarfunció renal
4 Discussió
Roxadustat és un tractament eficaç per a l'anèmia ERC que es prescriu als pacients amb ERC amb diferents graus deronyófunció. Aquest estudi va avaluar si la farmacocinètica, el perfil metabòlic i la farmacodinàmica d'una dosi única de 100-mg de roxadustat oral es veuen afectats pel grau deronyódisfunció/deteriorament, i va investigar l'efecte de la diàlisi sobre la farmacocinètica del roxadustat i els seus metabòlits en subjectes amb ESRD en CAPD/APD o HD/HDF. En aquest estudi només es va inscriure un subjecte amb ESRD en CAPD, per la qual cosa no va ser possible extreure cap conclusió estadística sobre aquest grup. Tanmateix, la farmacocinètica d'aquest subjecte tendeix a ser similar a la farmacocinètica de subjectes amb una funció renal greument deteriorada. L'exposició al roxadustat va ser aproximadament el doble en subjectes amb deteriorament greuronyófunció renal o amb ESRD en HD/HDF en comparació amb aquells amb funció renal normal, mentre que la Cmax no es va veure afectada. Aquesta troballa suggereix que la CKD afecta l'eliminació no renal del roxadustat, possiblement a causa de la presència de toxines urèmiques elevades en circulació i infamació que condueixen a l'expressió i/o activitats alterades de proteïnes plasmàtiques, enzims metabolitzadors de fàrmacs i transportadors de fàrmacs [17, 18] . Roxadustat es va excretar principalment com a metabòlits i l'excreció de roxadustat en si va ser baixa. La taxa d'eliminació de roxadustat no va canviar amb la funció renal; tanmateix, la forma dels perfils de concentració plasmàtica mitjana-temps era diferent en pacients amb deterioramentronyófunció, amb una fase d'absorció i distribució/eliminació inicial més lenta en comparació amb subjectes amb funció renal normal. Això es reflecteix en l'augment de t1/2 efectiu en subjectes amb funció renal greument deteriorada o amb ESRD en HD/HDF en comparació amb aquells amb normalronyófunció. Per a fàrmacs amb cinètica multicompartimental com el roxadustat, el t1/2 efectiu es considera un paràmetre més adequat que el t1/2 per predir l'acumulació de fàrmacs [19]. Atès que la semivida efectiva considera tot el perfil de concentració plasmàtica-temps del fàrmac, pot reflectir millor l'eliminació total. La fracció de roxadustat no unit al plasma va ser més alta en subjectes amb funció renal greument deteriorada o amb ESRD en HD/HDF que en aquells amb funció renal normal. L'AUCinf i la t1/2 terminal dels tres metabòlits circulants van ser més alts en subjectes amb funció renal greument deteriorada o amb ESRD en HD/HDF que en subjectes amb funció renal normal. Per a tots els metabòlits del roxadustat, la MPR mitjana va ser comparable en tots els grups de funció renal i va ser<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Una única dosi de 100-mg de roxadustat va ser ben tolerada en subjectes amb diferents graus deronyófunció. Un TEAE greu d'anèmia es va produir després d'una infecció del tracte urinari en un pacient amb deteriorament greuronyófunció. Les possibles limitacions d'aquest estudi inclouen el nombre reduït de subjectes (tots blancs) matriculats a cada grup i la manca d'informació estadística sobre subjectes amb ESRD en CAPD o DPA a causa de la matrícula d'una sola assignatura.
Amb aquest estudi, hem obtingut informació sobre la farmacocinètica i la farmacodinàmica del roxadustat després de l'administració als pacients. A més, la troballa que el roxadustat i els seus metabòlits no van ser eliminats per HD/HDF suggereix que el roxadustat es pot administrar eficaçment abans o després de la diàlisi. Una implicació clínica d'aquest estudi és que el roxadustat va ser ben tolerat en tots els subjectes, independentment del grau deronyódeteriorament.
5 ConclusióIn
En conclusió, aquest estudi descriu els perfils farmacocinètics i farmacodinàmics del roxadustat i els seus metabòlits circulants en subjectes amb normalitat.ronyófunció renal greument deteriorada i ESRD en CAPD/APD o HD/HDF, i demostra que l'AUC del roxadustat i els seus metabòlits eren més elevats en subjectes amb deteriorament greu.ronyófunció o ESRD en HD/HDF en comparació amb aquells amb normalronyófunció, mentre que la Cmax no es va veure afectada per la insuficiència renal. Roxadustat i els seus metabòlits no es van eliminar significativament per HD/HDF.
Cistanche tubulosaimpedeixmalaltia de ronyó, feu clic aquí per obtenir la mostra
AgraïmentsRosalba Satta, Ph.D., i Elizabeth Hermans, Ph.D., d'OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, EUA, van proporcionar suport per a la redacció mèdica i el finançament del patrocinador de l'estudi.
Declaracions
FinançamentRoxadustat està sent desenvolupat per FibroGen, AstraZeneca i Astellas. Aquest estudi va ser finançat per Astellas Pharma, Inc.
Conflicte d'interessosV. Kerbusch va informar sobre honoraris personals d'Astellas Pharma, Inc. durant la realització de l'estudi i fora del treball enviat. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel i R. Kasper eren empleats d'Astellas Pharma, Inc. durant la realització de l'estudi. P. Galletti va ser contractat per Astellas Pharma, Inc. durant la realització de l'estudi. D. Groenendaal-van de Meent és un empleat d'Astellas Pharma, Inc. G. Klein no té res a revelar.
Aprovació èticaTots els procediments realitzats en estudis amb participants humans estaven d'acord amb els estàndards ètics del comitè de recerca institucional i/o nacional i amb la Declaració d'Hèlsinki de 1964 i les seves esmenes posteriors o estàndards ètics comparables. El protocol d'estudi (NCT02965040) va ser revisat i aprovat per dos comitès d'ètica independents (East of England – Cambridge East Research Ethics Committee i Technische Universität Műnchen, Consentiment informat Tots els participants de l'estudi van signar un consentiment informat per escrit.
Compartició de dadesEls investigadors poden sol·licitar accés a dades anònimes a nivell de participant, dades a nivell d'assaig i protocols dels assaigs clínics patrocinats per Astellas a www.clinicalstudydatarequest.com. Per obtenir els criteris d'Astellas sobre dades, compartir, vegeu Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Aportacions de l'autorDGM, MA i VK van contribuir a la concepció i disseny de l'estudi. BBF, PG, GKK i VK van contribuir a l'adquisició de dades. GKK va contribuir a l'anàlisi i interpretació de les dades. DGM, MA, RK i VK van participar en l'anàlisi i interpretació de les dades i en la redacció d'aquest article. Tots els autors van proporcionar una revisió crítica de l'article per a contingut intel·lectual important.
Accés ObertAquest article té una llicència Creative Commons Reconeixement-NoComercial 4.0 Llicència internacional, que permet qualsevol ús, compartició, adaptació, distribució i reproducció no comercial en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a la autor(s) original(s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència.
Referències
1. Babitt JL, Lin HY. Mecanismes de l'anèmia en la CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, NacionalRonyóFundació. Guies de pràctica clínica KDOQI i recomanacions de pràctica clínica per a l'anèmia en crònicaronyómalaltia. Sóc JRonyóDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. An overview on safety issues related to erythropoies-stimulating agents for the treatment of anemia in patients with crònicronyómalaltia. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Eritropoesi: hiposensibilitat de l'agent estimulant. Nefrologia (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wish JB. Inhibidors de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia: un potencial nou tractament per a l'anèmia en pacients amb ERC. Sóc JRonyóDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Dosificació oral intermitent de roxadustat en diàlisi peritoneal crònicaronyópacients amb malaltia amb anèmia: un estudi aleatoritzat, de fase 3, multicèntric i obert. Hi ha Apher Dial. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Tractament amb Roxadustat per a l'anèmia en pacients sotmesos a diàlisi a llarg termini. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat per a l'anèmia en pacients ambronyómalaltia que no rep diàlisi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Efecte de múltiples dosis d'omeprazol sobre la farmacocinètica, la seguretat i la tolerabilitat del roxadustat en subjectes sans. Eur J Drug Metab Pharmacoki- net. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Els efectes de la CKD sobre el metabolisme dels fàrmacs mediat pel citocrom P450-. Adv CrònicaRonyóDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. Sistema enzimàtic metabòlic i vies de transport en la crònicaronyómalalties. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Consideració de la dosificació del fàrmac en pacients amb malaltia aguda i crònicaronyómalaltia: una actualització clínica deRonyóMalaltia: Millora dels resultats globals (KDIGO). Ronyó Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Roxadustat oral tres vegades per setmana en pacients naïfs i convertits en ESA amb anèmia crònica.ronyómalaltia en hemodiàlisi: resultats de dos estudis de fase 3. Hi ha Apher Dial. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Tractament amb Roxadustat per a l'anèmia en pacients sotmesos a diàlisi a llarg termini. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat per a l'anèmia en pacients ambronyómalaltia que no rep diàlisi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Agència Europea del Medicament. Directriu sobre validació de mètodes bioanalítics. Comitè de medicaments d'ús humà (CHMP). En vigor l'1 de febrer de 2012. [citat el 20 de desembre de 2019]; Accés el 20 de desembre de 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Metabolisme i transport de fàrmacs hepàtics en pacients ambronyómalaltia. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. Modelització i predicció de la farmacocinètica dels fàrmacs en pacients amb insuficiència renal. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. Estudi de fase 3, aleatoritzat, doble cec, comparador actiu (Darbepoetin Alfa) de roxadustat oral en pacients amb ERC amb anèmia en hemodiàlisi al Japó. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. Orientació als factors induïbles per la hipòxia per al tractament de l'anèmia en la crònicaronyópacients amb malaltia. Sóc J Nephrol. 2017;45(3):187–99.