Orientar el sistema renina-angiotensina-aldosterona per prevenir la hipertensió i les malalties renals d'origen en el desenvolupament

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2i You-Lin Tain^3,4,*

Resum:

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) està implicat en la hipertensió i la malaltia renal. El ronyó en desenvolupament es pot programar mitjançant diversos insults de la vida primerenca mitjançant l'anomenada programació renal, donant lloc a hipertensió i malaltia renal a l'edat adulta. Aquesta teoria es coneix com els orígens del desenvolupament de la salut i la malaltia (DOHaD). Per contra, les primeres intervencions basades en RAAS podrien revertir els processos del programa per evitar que es produeixi una malaltia mitjançant l'anomenada reprogramació. En la revisió actual, resumim principalment (1) el coneixement actual sobre el RAAS implicat en la programació renal; (2) evidència actual que recolza les connexions entre el RAAS aberrant i altres mecanismes darrere de les programacions renals, com ara l'estrès oxidatiu, la deficiència d'òxid nítric, la regulació epigenètica i la disbiosi de la microbiota intestinal; i (3) una visió general de com les intervencions de reprogramació basades en RAAS poden prevenir la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament. Per accelerar la transició de les intervencions basades en RAAS per a la prevenció de la hipertensió i la malaltia renal, es necessita una comprensió ampliada del RAAS implicat en la programació renal, així com un enfocament més gran en la traducció clínica.

Paraules clau:malaltia renal crònica; hipertensió; sistema renina-angiotensina-aldosterona; òxid nítric; orígens del desenvolupament de la salut i la malaltia (DOHaD); estrès oxidatiu; enzim convertidor d'angiotensina; nefrona

Cistanche deserticola prevé la malaltia renal

1. Introducció

La hipertensió i la malaltia renal crònica (ERC) són malalties molt freqüents a tot el món. L'OMS indica que un de cada quatre homes i una de cada cinc dones tenen hipertensió [1]. La CKD afecta fins a un deu per cent de la població mundial [2]. La hipertensió i la ERC estan estretament relacionades [3], de manera que la CKD és una de les causes més freqüents d'hipertensió secundària, i la hipertensió és un factor important relacionat amb la progressió de la CKD. L'exemple més conegut és l'estenosi de l'artèria renal, que es caracteritza tant per hipertensió com per pèrdua progressiva de la funció renal [4]. Va ser reconegut com el prototip d'hipertensió dependent de l'angiotensina, contribuint al descobriment del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) [5].

Un nombre creixent d'evidències suggereix que tant la hipertensió com la malaltia renal poden tenir els seus orígens en els primers anys de vida [6–8]. Durant el desenvolupament del ronyó, l'exposició a un entorn intrauterí subòptim produeix influències negatives durant tota la vida sobre l'estructura i la funció renals i sobre els mecanismes compensatoris renals mitjançant l'anomenada programació renal [9,10]. El ronyó en desenvolupament es pot programar mitjançant una diversitat d'insults primerencs, que condueixen a hipertensió i malaltia renal a l'edat adulta. El concepte que les condicions adverses durant l'organogènesi augmenten la vulnerabilitat per desenvolupar malalties en adults s'anomena hipòtesi dels orígens fetals [11], més recentment anomenada "Orígens del desenvolupament de la salut i la malaltia" (DOHaD) [12]. D'altra banda, aquest concepte condueix a un canvi teòric de l'enfocament terapèutic de la vida adulta a una etapa anterior, és a dir, la reprogramació, per revertir potencialment els processos de la malaltia abans que la malaltia clínica es faci evident [13,14].

La pressió arterial (TA) està estretament controlada per xarxes molt complexes, com ara el RAAS, la funció endotelial, el sistema nerviós simpàtic, els pèptids natriurètics, la inflamació i el sistema immunitari [15–17]. El RAAS té un paper contraregulador en la patogènesi i el desenvolupament de la hipertensió [17]. S'han abordat diversos mecanismes moleculars potencials implicats en la programació del desenvolupament de la hipertensió i la malaltia renal, com ara el RAAS aberrant, l'estrès oxidatiu, la deficiència d'òxid nítric (NO), la disbiosi de la microbiota intestinal, els senyals de detecció de nutrients desregulats, la regulació epigenètica i la reducció del nombre de nefrones. 6–9,13,14,18–20]. Entre ells, el RAAS no només té un paper vital en la regulació de la PA, sinó que també interactua estretament amb altres mecanismes. El RAAS és una cascada hormonal important composta per diferents pèptids d'angiotensina amb una varietat de funcions biològiques mediades per diferents receptors [21]. Hi ha dues vies principals al RAAS: les vies clàssiques i les no clàssiques. El RAAS clàssic està format principalment per l'enzim convertidor d'angiotensina (ACE), l'angiotensina (ANG) II i el receptor d'angiotensina II tipus 1 (AT1R). En condicions fisiopatològiques, el RAAS clàssic es pot activar per desencadenar vasoconstricció i inflamació, promovent així la hipertensió i el dany renal [22]. Per contra, el RAAS no clàssic compost per l'eix del receptor ACE{2-ANG-(1-7)-MAS contrapesa els efectes perjudicials de la senyalització ANG II.

Cal destacar que els dos eixos del RAAS s'han relacionat amb la programació fetal [23,24]. Tot i que el bloqueig del RAAS clàssic proporciona la justificació de les teràpies antihipertensives i renoprotectores actuals [25], hi ha dades limitades sobre si l'orientació precoç del RAAS pot prevenir la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament.

A la revisió, per tant, presentem una actualització contemporània del RAAS, explicant el seu paper en la hipertensió i la malaltia renal d'origen del desenvolupament i emfatitzant els seus vincles amb altres mecanismes. També destaquem les possibles intervencions de reprogramació dirigides al RAAS per a la prevenció de la programació del desenvolupament de la hipertensió i la malaltia renal. Hem recuperat literatura relacionada de tots els articles indexats a PubMed/MEDLINE. Hem utilitzat les següents paraules clau i les seves combinacions: "renina", "angiotensina", "malaltia renal crònica", "programació del desenvolupament", "DOHaD", "descendencia", "mare", "nefrogènesi", "nefrona", "prorenina". receptor", "aldosterona", "receptor de mineralocorticoides", "embaràs", "descendencia", "reprogramació", "angiotensinogen", "enzim convertidor de l'angiotensina" i "hipertensió". A continuació, es van seleccionar i avaluar estudis addicionals en funció de les referències adequades dels articles elegibles. L'última recerca es va fer el 30 de gener de 2021.

Benefici de l'extracte de cistanche tubolosa:tractament de malalties renals

2. RAAS i el ronyó programat

2.1. RAAS intrarenal

El ronyó és un objectiu principal per als diferents components del RAAS que inclouen prorenina/renina, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9) i aldosterona [26]. Renin inicia una cascada d'esdeveniments a la RAAS. El ronyó és l'únic òrgan conegut on es produeix la conversió de prorenina a renina [27]. El substrat del RAS, l'angiotensinogen (AGT) s'allibera del fetge i és escindit per la renina per generar ANG I. L'ACE existeix universalment en molts tipus de cèl·lules i teixits/òrgans. L'ACE és conegut principalment per la seva capacitat d'unir ANG I a ANG II, mentre que escinda no només ANG I sinó també molts altres substrats, inclosa la bradicinina [28]. ANG II estimula l'AT1R per millorar la reabsorció de sodi i augmentar la PA [29]. Per contra, el receptor ANG II tipus 2 (AT2R) és l'altre tipus de receptor ANG II, que media la vasodilatació. A l'escorça suprarenal, ANG II actua per provocar l'alliberament d'aldosterona. L'aldosterona afavoreix la retenció de sodi estimulant el transportador de sodi en els túbuls distals dels ronyons i, per tant, augmenta la PA. Cal destacar que el RAAS renal es caracteritza per les concentracions més altes de teixit d'ANG II [30]. Al ronyó, l'ANG II també es pot metabolitzar a ANG III (ANG-(2–8)) per l'aminopeptidasa A (APA). Al seu torn, l'ANG III es processa a ANG IV (ANG-(3–8)) per l'aminopeptidasa N (APN) [30].

D'altra banda, ACE2, un homòleg d'ACE, converteix ANG II en ANG- (1–7) o converteix ANG I en ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) indueix efectes natriürètics i diürètics, a favor de la vasodilatació mitjançant la mediació del receptor MAS [24]. ANG I també es pot convertir en ANG-(1–7) per l'endopeptidasa neprilisina (NEP) [30]. Al seu torn, ANG-(1–7) es pot processar a (ANG-(2–7)) per APA i metabolitzar-se més per APN per generar ANG-(3–7) [30]. Tot i que la majoria dels estudis de RAS s'han centrat principalment en ANG II, altres fragments de pèptids Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2-8)), ANG IV (ANG-(3-8)), ANG-(2–7) i ANG-(3–7) es van identificar com a potencialment bioactius [30]. Com que els diferents pèptids del RAAS podrien funcionar de manera concertada o en oposició, i que les alteracions farmacològiques del RAAS donen lloc a canvis simultanis de diferents pèptids ANG i alteracions compensatòries en l'abundància/activitat dels enzims RAAS participants, cal un treball de recerca més extens. per entendre la complexitat de la xarxa de pèptids RAAS i com aquest sistema de xarxa afecta la programació renal. El processament de diversos pèptids ANG al RAAS al ronyó s'il·lustra a la figura 1

2.2. El ronyó programat: causa de la hipertensió i la malaltia renal dels adults?

Els ronyons humans estan formats per nefrones que van des de 250,000 fins a 1,1 milions per ronyó [32]. La nefrona és la unitat funcional del ronyó, però hi ha una gran variabilitat amb una diferència individual 10-plegada [32]. La formació de nefrones, és a dir, la nefrogènesi, comença a la 9a setmana i continua fins a la 36a setmana de gestació en humans [33]. L'inici del desenvolupament del ronyó té lloc quan un brot uretèric que brota del conducte nefric envaeix un grup de cèl·lules mesenquimals contingudes a l'extrem caudal del cordó nefric. L'elaboració del brot uretèric es coneix com a morfogènesi ramificada [34], que condueix a la formació de les nefrones i a la col·lecció urinària.

sistema. El regulador clau del creixement i la ramificació dels brots ureteris primaris és el factor neurotròfic derivat de cèl·lules glials (GDNF) [35]. Els progenitors de la nefrona s'epitelitzen per formar la vesícula renal, que s'allarga fins al cos en forma de S abans de desenvolupar-se completament en una nefrona. Hi ha un augment exponencial de les nefrones entre les 18 i les 32 setmanes. Durant el tercer trimestre, el desenvolupament de la nefrona es completa entre la setmana 32 i la 36 de gestació [32]. En conseqüència, normalment la nefrogènesi s'ha completat a terme. Per tant, és probable que els nadons prematurs tinguin una dotació de nefrona reduïda al néixer. Tanmateix, el nombre de nefrones en nadons prematurs depèn no només de l'edat gestacional sinó també de l'entorn intrauterí i de l'atenció perinatal. La morfogènesi de ramificació deteriorada podria causar una baixa dotació de nefrones i una àmplia gamma de maldesenvolupament renal, és a dir, anomalies congènites del ronyó i el tracte urinari (CAKUT).

Un suport important per a la programació renal va venir de l'estudi de cohort de naixement de fam holandès, que va revelar que la desnutrició durant la gestació té conseqüències duradores per a la salut de l'adult, incloses la hipertensió i la malaltia renal [36,37]. Diversos estudis epidemiològics han associat la prematuritat i el baix pes al néixer com a factors de risc per a la malaltia renal i la hipertensió en la vida posterior [38–40]. El baix pes al néixer pot resultar de la restricció del creixement intrauterí (IUGR) o del part prematur associat a un nombre baix de nefrones [32,33,41]. Un nombre reduït de nefrones condueix a hiperfiltració glomerular compensatòria i hipertensió glomerular. Això comença un cercle viciós, amb una pèrdua addicional de nefrona que provoca un augment de la PA, una disminució de la funció renal i pot acabar en ERC.

No obstant això, el nombre de nefrones no es pot determinar en humans vius. Tot i que l'ús de nanopartícules basades en ferritina com a agent de contrast de ressonància magnètica (MRI) dirigida per mesurar el nombre de nefrones als ronyons humans ha avançat [42], la validació d'un mètode per a l'avaluació in vivo no invasiva de la dotació de nefrones mereix una atenció més gran. .

2.3. Impacte del RAAS en la programació renal

Al ronyó en desenvolupament, els components del RAAS estan molt expressats i tenen un paper crític en la mediació de la morfologia renal i la funció fisiològica adequada [43,44]. En rates, tots els components del RAAS es poden detectar als ronyons embrionaris entre els 12 i els 17 dies de gestació, sent més alt en fetus i rates nadons que en rates adultes [44]. En humans, els fàrmacs que interfereixen amb el RAAS (per exemple, els inhibidors de l'ACE [IECA] o els bloquejadors del receptor de l'angiotensina [ARAB]) s'han evitat en dones embarassades a causa de la fetopatia IECA/ARA i el mal desenvolupament renal [45]. La prematuritat es va associar amb un augment dels nivells de renina plasmàtica i ANG II, així com l'activitat de l'ACE [46]. Els animals que no tenen gens del RAAS desenvolupen ronyons marcadament anormals [47,48]. D'altra banda, els animals transgènics per als gens RAS presenten hipertensió [49]. El bloqueig del RAAS amb ARB losartan durant els dies 1 al 12 de la vida postnatal a la rata (durant l'etapa de nefrogènesi) provoca un nombre reduït de nefrones i hipertensió a l'edat adulta [50].

Alguns factors de risc per desenvolupar hipertensió i malaltia renal es van avaluar en estudis humans. No obstant això, aquests estudis observacionals no poden establir directament una relació causal entre els insults de la vida primerenca i la malaltia de l'adult. A més, aquests estudis humans no il·luminen els mecanismes moleculars pels quals es creen la hipertensió i la malaltia renal i proporcionen una estratègia de reprogramació. Com a conseqüència de consideracions ètiques sobre què és factible o no en estudis humans, els models animals són de gran importància. Atès que els estudis humans tenen moltes limitacions, es van establir models animals per explorar els tipus d'insults que impulsen la programació renal, els mecanismes potencials de la programació renal, els períodes vulnerables durant el desenvolupament del ronyó i les estratègies potencials de reprogramació.

extracte de cistanche tubolosa: tractament de malalties renals

3. Models animals de programació renal: impacte del RAAS

3.1. Programació renal relacionada amb RAAS en models animals

Ara s'estan establint un nombre creixent de models animals per estudiar la hipertensió i la malaltia renal de la programació del desenvolupament. Tal com s'ha revisat en un altre lloc [6–10,13,14,18–20], hi ha diverses influències ambientals en els primers anys de vida que poden programar el ronyó provocant hipertensió i malaltia renal en la vida posterior, com ara la desnutrició materna, les malalties maternes, el tabaquisme matern i exposició a medicaments o toxines ambientals. La taula 1 resumeix estudis en animals que demostren l'associació entre RAAS aberrant, insults de la vida primerenca i la hipertensió posterior i la malaltia renal en descendència adulta [51–88]. La present revisió només es limita als insults ambientals que es produeixen durant la durada de la nefrogènesi, amb un enfocament en la programació renal relacionada amb el RAAS.

En aquesta revisió, les espècies animals van des de rates [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], ratolins [61,72,78,81], conills [ 70], i ovelles [64,88]. Les rates i els ratolins han estat les espècies animals dominants utilitzades en la investigació per estudiar la hipertensió i les malalties renals d'origen en el desenvolupament. A diferència de la nefrogènesi humana, que es completa a l'úter, el desenvolupament renal del rosegador continua fins a 2 setmanes després del naixement [89]. En conseqüència, els factors ambientals no només durant l'embaràs, sinó també al començament del període de lactància poden afectar el desenvolupament renal dels rosegadors, donant lloc a la programació renal i la malaltia renal de l'adult. La taula 1 mostra els resultats avaluats en rates d'entre 4 i 90 setmanes d'edat. Com que un any humà equival a dues setmanes de rata a l'edat adulta [90], la majoria dels resultats avaluats són iguals a les edats humanes des de la infància fins a l'edat adulta mitjana. No obstant això, essencialment no existeix informació sobre animals grans per estudiar l'impacte del RAAS sobre la hipertensió i la malaltia renal d'origen del desenvolupament.

La taula 1 indica que la desnutrició materna és el factor més comú relacionat amb la malaltia renal i la hipertensió d'origen evolutiu. Una varietat d'insults nutricionals poden causar programació renal, inclòs el consum elevat de sacarosa [51], la dieta alta en fructosa [52,53], la restricció de proteïnes [58-63], la restricció calòrica [64], la dieta alta en greixos [65,66] ], dieta alta en sal [67] i ingesta baixa en sal [68]. En segon lloc, la malaltia materna també està interferint amb la programació renal. Aquestes condicions mèdiques durant l'embaràs inclouen hipertensió [69,70], ERC [71], diabetis [72,73], cronodisrupció [74], preeclampsia [75], infecció [76], insuficiència de placenta [77] i hipòxia. [78]. Un altre factor que altera la programació renal és l'exposició a substàncies químiques o toxines ambientals, com el tabaquisme [79,80], la cafeïna [81] i la 2,3,7,8- tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) [82] . A més, la programació renal pot ser activada per medicaments com el ditiocarbamat de pirrolidina [83] o els glucocorticoides [84–88].

El resultat renal advers més comú de la programació renal que s'està estudiant és la hipertensió [51–65, 67–88]. L'albuminúria es va demostrar en descendència nascuda de mares amb restricció de proteïnes [58], diabetis [72] o hipòxia [78]. La taxa de filtració glomerular (TFG), un índex de funció renal, es va informar com una disminució [66,76], sense alteracions [54,55,59,60] o fins i tot augmentada [58] en diferents models de programació renal. A més, la reducció del nombre de nefrones [57,76,78,79], la hipertròfia renal [71], la hipertròfia glomerular [78] i la lesió tubulointersticial [66,78] són els principals dèficits morfològics que s'han informat. Aquestes observacions indiquen que la programació renal no es basa en un factor en particular i mostra una àmplia gamma de fenotips.

3.2. Renina, (pro)renina i el seu receptor en la programació renal

Els resultats renals adversos estan relacionats amb l'augment de l'expressió de renina [53,74,75,78,81,83,85,86] i/o PRR [74,85] en la majoria però no en tots els models animals (vegeu la taula 1). ). La renina es sintetitza principalment per les cèl·lules juxtaglomerulars, situades a les arterioles aferents del ronyó com a preprorenina [91]. El pèptid senyal es trenca durant la transferència i genera prorenina. Mitjançant la divisió d'un fragment N-terminal d'43-aminoàcid, la prorenina es converteix després en renina activa. El ronyó segrega renina i prorenina a la circulació. A part d'escindir AGT per generar ANG I, la renina s'uneix al PRR. Aquest receptor també s'uneix a la prorenina. La proteïna PRR està codificada per l'Atp6ap2 (proteïna accessoria ATPase 6 2). La proteïna PRR existeix en tres formes: (1) una forma 35-39 kDa de longitud completa que consta de 3 dominis, (2) una forma soluble de 28 kDa i (3) una forma truncada [91].

Com que la cascada del RAAS comença amb la renina, planteja la qüestió de si pot bloquejar el RAAS en el seu punt d'activació (és a dir, la renina) per prevenir la programació renal? El primer inhibidor selectiu de la renina, l'aliskiren, no és inferior als IECA i als ARA per a la reducció de la PA i es va valorar com un fàrmac antihipertensiu eficient [92]. L'aliskiren inhibeix la renina en unir-se al seu lloc catalític, inhibint així l'activitat de la renina i la prorenina, per bloquejar el RAS. Tanmateix, els nivells de renina i prorenina segueixen sent alts, cosa que podria induir la senyalització PRR d'una manera independent de l'ANG II.

Actualment, el PRR es va identificar pels seus aspectes multifuncionals, incloent (1) el PRR millora el RAAS catalitzant la producció d'ANG I, (2) el PRR indueix la via de senyal de proteïnes cinases activades per mitògens (MAPK), (3) el PRR es requereix com a subunitat de V-ATPasa, que transporta protons a través de la membrana plasmàtica, i (4) PRR interacciona tant amb les vies canòniques Wnt/-catenina com amb les vies no canòniques Wnt/polaritat cel·lular plana (PCP), que són essencials per al desenvolupament embrionari [91]. ,93,94].

Molts informes han demostrat que la via del senyal PRR pot induir hipertensió dependent de l'ANG II [91]. Els animals amb sobreexpressió de prorenina van mostrar hipertensió severa [95]. A diferència d'altres components RAS, els ratolins eliminadors de PRR són letals o, fins i tot, específics del teixit, i tenen una esperança de vida curta [96], cosa que indica una funció crucial del PRR que és (pro)renina independent. No obstant això, actualment hi ha poques evidències sobre el paper de la via de transducció del senyal PRR independent de l'ANG II en la hipertensió programada.

El nostre informe anterior va demostrar que l'administració prenatal de dexametasona (DEX) va augmentar l'expressió d'ARNm de renina (canvi de vegades=2.41) i PRR (canvi de plec=2.37) durant l'etapa de la nefrogènesi [85]. L'augment de l'expressió de renina va ser persistent fins als 4 mesos d'edat i es va associar amb una BP elevada, cosa que indica l'impacte de la PRR en la hipertensió programada induïda per DEX. A continuació, vam observar que l'alta fructosa materna va augmentar l'expressió de renina renal d'1 dia (canvi de vegades=3,05) a 3 mesos (canvi de vegades=3,38) d'edat [97]. Aquestes troballes són coherents amb estudis anteriors que mostren l'augment de l'activitat de la renina plasmàtica en la descendència en una diversitat de models de programació [62,63,68]. Actualment hi ha poca informació fiable pel que fa a la proteïna PRR i la seva senyalització aigües avall en models animals de programació renal. Queda per dilucidar encara més si la disminució de l'expressió de PRR podria explicar l'absència d'efectes dependents de PRR durant la inhibició de RAS [94]. A més, vam observar que les vies de senyal aigües avall de les vies de senyal PRR, MAPK i Wnt es van identificar com a vies significatives de l'Enciclopèdia de Genomes i Genomes de Kyoto (KEGG) al ronyó de la descendència mitjançant la seqüenciació d'ARN de nova generació en un model d'inhibició de NO [1] . 98]. Totes aquestes troballes van suggerir que la via PRR podria ser un objectiu terapèutic per a la hipertensió programada.

Les vies reguladores relacionades amb el PRR en diferents models de programació s'il·lustren a la figura 2.

3.3. Eix RAAS clàssic en programació renal

Existeixen resultats contradictoris pel que fa a la regulació a l'alça i a la baixa dels components clàssics del RAAS (taula 1), degut en gran part a l'ampli rang d'edat en què es va avaluar la descendència. En la majoria dels estudis, la descendència adulta va desenvolupar hipertensió i malaltia renal coincidint amb l'augment de l'expressió d'ACE [64–66,72,74,76,82,86] i AT1R [51,54,55,59. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] i activitat de l'ACE [73,77,88].

Molt pocs estudis han examinat el RAAS en associació amb la programació renal en diferents etapes de desenvolupament. En un model de rata de dieta baixa en proteïnes materna [56], l'expressió renal d'AT1R es va suprimir en néixer, mentre que la seva expressió es va regular a l'alça a les 4 setmanes d'edat. En un altre model de programació renal induït per la insuficiència placentària a la rata Sprague Dawley, la descendència adulta va desenvolupar hipertensió juntament amb l'augment de la renina i l'ARNm de l'AGT, així com un augment de l'activitat de l'ACE a les 16 setmanes d'edat [77]. Per contra, l'expressió d'ARNm de renina i AGT es va reduir en néixer [77]. En conjunt, aquestes troballes en models de programació renal van suggerir una resposta bifàsica transitòria amb una regulació a la baixa dels components clàssics del RAAS en una etapa neonatal que es normalitza amb l'edat. Diversos insults primerencs poden pertorbar aquesta normalització en l'adult, tant és així que l'eix RAS clàssic s'activa de manera inadequada provocant l'augment de la PA i el desenvolupament de la malaltia renal en la descendència adulta. A més, la supressió neonatal aberrant del RAAS intrarrenal contribueix a alteracions de la morfologia renal [9], cosa que està d'acord amb els estudis que informen que el bloqueig del RAAS per IECA o ARB [45].

Cal destacar que l'activació aberrant del RAAS pot ser transgeneracional. En un model de dieta materna alta en fructosa [99], es va observar l'elevació de la PA en la descendència de primera i segona generació, amb augments màxims dels nivells sanguinis de renina, ANG II i aldosterona en la descendència de tercera generació. A més, la ingesta materna d'alta fructosa va augmentar l'expressió d'ARNm renal d'ACE i AT1R durant diverses generacions de descendència fins a la tercera. Hi haurà una necessitat creixent d'entendre millor si l'activació transgeneracional del RAAS té un impacte potencial en altres models de programació renal.

3.4. Eix RAAS no clàssic en programació renal

Com que l'eix RAAS no clàssic generalment s'oposa a les accions de l'eix RAAS clàssic, es considera que un to reduït del sistema receptor ACE2-ANG-(1-7)-MAS també contribueix a aquestes patologies. . Igual que l'eix RAAS clàssic, l'eix no clàssic del RAAS també estava relacionat amb la programació fetal [24]. La taula 1 mostra que la descendència adulta va desenvolupar hipertensió i malaltia renal coincidint amb la via RAAS no clàssica regulada a la baixa en diversos models de programació renal, inclosa la dieta materna baixa en proteïnes [61], la ERC materna [71], la diabetis materna [72] i el model d'exposició a glucocorticoides. [87,88]. Tanmateix, els informes estaven en conflicte amb l'augment de l'expressió ACE2 en el model d'exposició contínua a la llum [74].

3.5. Aldosterona en la programació renal

L'aldosterona és el principal regulador de l'homeòstasi del sodi. La isoforma 1 de la cinasa regulada per sèrum i glucocorticoides (SGK1) és un mediador clau de l'acció de l'aldosterona a la nefrona distal per regular gairebé tots els transportadors de sodi [100]. En comparació amb altres components del RAAS, s'ha prestat menys atenció a l'avaluació de l'impacte de l'aldosterona en models animals de programació renal. Tal com es mostra a la taula 1, només un informe va demostrar que el nivell d'aldosterona circulant estava elevat en 8-descendents d'una setmana nascuda de mares exposades a una dieta baixa en proteïnes [57]. No obstant això, els transportadors renals de sodi es van estudiar en diversos models de programació renal, com l'administració prenatal de glucocorticoides [84,101], la dieta baixa en proteïnes [58,102], el model d'exposició contínua a la llum [74] i la dieta combinada alta en fructosa i alta en sal [103] ]. Diversos insults de la vida primerenca han demostrat que la programació renal s'associa amb l'augment dels nivells d'ARNm i l'abundància de proteïnes de diversos transportadors de sodi com l'intercanviador d'hidrogen de sodi tipus 3 (NHE3), el cotransportador de Na-K-2Cl (NKCC2), Na plus / Subunitat K més ATPasa a1 (NaKATPase) i cotransportador de Na més /Cl (NCC). Cal destacar que SGK1 pot ser activat per glucocorticoides i sal, excepte per l'aldosterona [104]. Per tant, si els transportadors de sodi aberrants en els models animals esmentats de programació renal estan directament regulats per l'aldosterona o no esperen més aclariments. A més, les proves emergents mostren que la hipertensió induïda per la fructosa està relacionada amb la regulació del transportador de sodi NHE3 i el transportador d'anions putatiu del transportador de clorur 1 (PAT1), per estimular l'absorció de sodi i clorur [105]. Com que gran part del treball anterior que investiga les accions del RAAS ha estudiat directament els transportadors de sodi, caldrà entendre millor la interacció entre el RAAS i el transportador de clorur en la hipertensió.

cistanche desertliving

4. El paper central de la RAAS en la mediació dels mecanismes comuns subjacentsProgramació renal

A la vista de diversos insults primerencs que provoquen resultats renals similars en descendència adulta, podria haver-hi alguns mecanismes comuns de patogènesi en la programació renal. Fins ara, s'han identificat diversos mecanismes específics per explicar la programació renal. Aquests mecanismes inclouen RAAS aberrant, estrès oxidatiu, deficiència d'òxid nítric (NO), disbiosi de la microbiota intestinal, senyals de detecció de nutrients desregulats, regulació epigenètica i reducció del nombre de nefrones [6–10,13,18–20]. És important assenyalar que, entre aquests mecanismes proposats, el RAAS està estretament connectat amb altres com a eix per determinar els processos de programació renal. La interacció entre el RAAS i altres mecanismes proposats subjacents a la programació renal en resposta a insults adversos de la vida primerenca s'il·lustra a la figura 3. Cada mecanisme es discutirà al seu torn.

4.1. Estrès oxidatiu

Tal com s'ha revisat en un altre lloc [106,107], el paper clau de l'estrès oxidatiu implicat en la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament està recolzat per molts estudis clínics i experimentals. El desequilibri del sistema de defensa dels antioxidants i la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) provoca estrès oxidatiu que implica el desenvolupament fetal [108]. Les dades de múltiples models animals indiquen l'estrès oxidatiu implicat en la programació renal [106,107]. Entre ells, el RAAS aberrant i l'estrès oxidatiu estan associats amb la programació renal en models d'exposició prenatal a DEX [84], dieta materna alta en fructosa [53], dieta alta en greixos [66], ERC materna [71], preeclampsia [75] ], exposició materna a TCDD i dexametasona [82] i DEX prenatal més dieta rica en greixos post-deslletament [86]. És ben sabut que l'ANG II que actua mitjançant AT1R és un potent activador de la NADPH oxidasa al ronyó, tant que millora la producció de ROS que implica el desenvolupament de la hipertensió [109]. D'altra banda, la millora de l'AGT depenent de ROS té un paper en la progressió de la nefropatia diabètica [110].

En un model de programació renal, vam observar que l'activació inadequada del RAAS es pot restaurar mitjançant la teràpia antioxidant [86]. Es va informar que el fumarat de dimetil (DMF) activa el factor nuclear 2- relacionat amb el factor eritroide 2- (Nrf2, un jugador important en la defensa antioxidant) i protegeix contra el dany per l'estrès oxidatiu [111]. El nostre treball anterior va demostrar que l'administració de DMF durant l'embaràs protegeix la descendència adulta contra la hipertensió programada per DEX prenatal més la dieta postnatal alta en greixos, que era rellevant per a l'expressió d'ARNm regulada a la baixa de renina, AGT, ACE i AT1R [86]. Tot i que els assaigs clínics utilitzen inductors de Nrf2 per tractar la CKD, l'activació de Nrf2 es va relacionar amb efectes desfavorits com la proteinúria i la diabetis insípida nefrogènica [112,113]. Fins a quin punt l'activació de Nrf2 pot ser beneficiosa per a la CKD i com Nrf2 i l'estrès oxidatiu estan interconnectats amb el RAAS, són qüestions que esperen més clarificacions.

Un altre informe va demostrar que els efectes protectors de la melatonina, un potent antioxidant, contra la hipertensió programada s'atribueixen a l'augment dels nivells renals d'ACE2 [75]. A més, vam examinar prèviament el model d'hipertensió induïda per l'exposició a la llum materna i vam trobar que la teràpia de melatonina materna protegia la descendència contra la hipertensió coincidia amb l'augment de l'expressió renal d'ACE2 [74]. A més, la teràpia amb melatonina va evitar l'augment de la BP de la descendència coincidint amb l'augment de l'abundància de proteïnes ACE2 en un model de restricció calòrica materna [114]. Aquestes observacions suggereixen que la interacció entre el RAAS i l'estrès oxidatiu està implicada en la programació renal i, per tant, en els resultats renals adversos.

4.2. Dèficit d'òxid nítric

El paper de la deficiència de NO en la mediació de la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament ha rebut una atenció considerable [19,115]. Una de les causes principals de la deficiència de NO es deu a l'augment de la dimetilarginina asimètrica (ADMA), un inhibidor endògen de la NOS [116]. L'orientació a una via ADMA/NO per reduir l'ADMA i restaurar el NO es va considerar com un enfocament de reprogramació per prevenir la programació renal i, en conseqüència, la hipertensió i la malaltia renal [19,115].

L'ANG II pot reduir la biodisponibilitat del NO mitjançant la promoció de l'estrès oxidatiu, mentre que el NO és capaç de contrarestar l'efecte vasoconstrictor de l'ANG II [117]. En un model d'exposició de l'èster metílic de L-NG-nitro arginina materna (L-NAME, un inhibidor de la NO sintasa), l'esgotament de NO va provocar un augment de la PA coincidint amb l'augment de l'expressió d'ARNm de renina i ACE als ronyons de la descendència [75]. En un altre model de programació renal, el bloqueig del RAAS per aliskiren va protegir la descendència de rates adultes contra la hipertensió programada per la restricció calòrica materna a [118]. L'efecte protector de l'aliskiren no només es dirigeix ​​al RAAS sinó també a través de la regulació de la via del NO, representada per la disminució dels nivells plasmàtics d'ADMA i l'augment dels nivells de NOx urinari (NO2- més NO3-). 118]. De manera similar als models de programació renal, es va informar que la teràpia primerenca amb aliskiren bloqueja el desenvolupament d'hipertensió relacionada amb la disminució dels nivells plasmàtics d'ADMA en rates espontàniament hipertenses (SHR), el model d'hipertensió més utilitzat [119]. Com que l'equilibri entre la via ADMA/NO i el RAAS juga un paper decisiu en la patogènesi de la programació renal, hi haurà una necessitat creixent d'entendre millor els mecanismes de les accions del RAAS sobre la programació renal, centrant-se en la seva interacció amb el NO. .

4.3. Nombre de nefrona reduït

Un dèficit en el nombre de nefrones provoca una pressió capil·lar glomerular elevada i una hiperfiltració glomerular, la qual cosa condueix a una major pèrdua de nefrones en la vida posterior [8]. En conseqüència, el baix nombre de nefrones es va considerar un mecanisme vital subjacent a la programació renal. Diversos estudis epidemiològics donen suport que el baix pes al néixer i la prematuritat, dos marcadors clínics substituts del nombre de nefrones, són factors de risc per a la hipertensió i la malaltia renal en l'edat adulta [120–122]. A les rates, la descendència adulta va mostrar un nombre de nefrones reduït quan l'administració de DEX va ser durant 2 dies els dies embrionaris 13-14 o 17-18 [101]. Aquestes troballes van indicar l'existència de finestres de desenvolupament de vulnerabilitat a les condicions ambientals durant el desenvolupament del ronyó. Com hem esmentat anteriorment, el bloqueig del RAAS en la lactància, l'etapa tardana de la nefrogènesi en rosegadors, condueix a una reducció del nombre de nefrones i a la hipertensió a l'edat adulta [50].

Diversos models animals de programació renal, tal com es mostra a la taula 1, van indicar que diverses condicions intrauterines adverses poden provocar una baixa dotació de nefrones i un RAAS aberrant simultàniament, com en el cas de la restricció de proteïnes maternes [56], l'exposició materna a lipopolisacàrids (LPS) [76] ] i hipòxia prenatal [78]. L'exposició a la hipòxia prenatal va provocar una reducció del nombre de nefrones en un 25 per cent i una elevació de la PA en la descendència de ratolins adults mascles, que es relaciona amb augments de l'expressió d'ARNm renal de renina (~2- vegades) i AT1R, així com les concentracions de renina ( ~ augment del 50 per cent) [78].

Tanmateix, la baixa dotació de nefrones, per se, no és essencial per a la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament [8]. Els rols del RAAS alterant la nefrona

La dotació darrere de la programació renal encara està per identificar, però és objecte de gran interès.

4.4. Regulació epigenètica

La regulació epigenètica és un altre mecanisme important subjacent a la programació fetal [123]. Els mecanismes epigenètics consisteixen en la metilació de l'ADN, la modificació de les histones i els ARN no codificants (ARNnc). Els patrons globals de metilació de l'ADN en diversos òrgans es van avaluar en diferents models de programacions de desenvolupament, com ara la dieta materna baixa en proteïnes [124], el tabaquisme matern [125] i la deficiència de micronutrients [126]. Tanmateix, s'ha prestat menys atenció al ronyó. La metilació aberrant de l'ADN es va relacionar amb la hipertensió d'origen en el desenvolupament [127]. En SHR, l'augment de l'expressió AT1R és rellevant per a la hipometilació progressiva en el promotor AT1R quan la hipertensió es produeix a les 20 setmanes d'edat [128]. Tanmateix, es va informar que el gen AT1R estava hiper- o hipometilat en diferents models d'hipertensió programada [23,129].

A més, la modificació d'histona epigenètica es produeix quan la cua N-terminal està sotmesa a una diversitat de modificacions post-traduccionals [130]. Una de les modificacions epigenètiques més freqüents és l'acetilació de les histones, que és catalitzada per les histones acetiltransferases (HAT). Per contra, les histona desacetilases (HDAC) determinen la desacetilació de les histones. Es va proposar la diafonia entre HDAC i RAAS per impulsar la ramificació dels brots urètics durant el desenvolupament del ronyó [18]. Es van informar HDAC per a l'expressió regulada de diversos gens pertanyents al RAAS, inclosos AGT, renina, ACE i AT1R [131]. El nostre estudi anterior va demostrar que la tricostatina A, un inhibidor de l'HDAC, va prevenir la hipertensió programada induïda per DEX neonatal acompanyada de disminucions d'AGT, ACE i ACE2 [87].

Els ARNnc estan implicats en diversos processos epigenètics [132], i els microARN (miRNAs) són els petits ARNnc més estudiats. Pel que fa als gens regulats per RAAS, l'anàlisi dels llocs d'unió de miRNA per TargetScan [133] va suggerir que 368 famílies de miRNA diferents es dirigeixen a elements RAAS, la majoria dels quals comparteixen transcripcions. En un model de restricció de proteïnes maternes, la transició de l'epiteli renal a mesenquimal es va associar amb un nivell reduït de miR-200a, miR-141 i miR{-429 [134]. Un altre informe va demostrar que mmu-miR-27a i mmu-miR{-27b regulaven l'ACE, mentre que mmumir-330 regulava a la baixa l'AT2R en descendència nascuda de mares amb restricció de proteïnes [135]. Tanmateix, un únic miRNA pot regular nombrosos ARNm, cosa que fa que sigui més difícil desxifrar els mecanismes exactes implicats en la programació renal. Es requereixen estudis humans i experimentals addicionals per aclarir la naturalesa exacta dels mecanismes que hi ha darrere i per desenvolupar possibles aplicacions terapèutiques.

4.5. Altres

Hi ha altres mecanismes reportats darrere de la programació renal mitjançant els quals el RAAS podria actuar: (1) senyals de detecció de nutrients desregulats, (2) disbiosi de la microbiota intestinal i (3) diferències de sexe. En primer lloc, els insults nutricionals de la vida primerenca poden afectar els senyals de detecció de nutrients que afecten el desenvolupament fetal i, en conseqüència, programar la hipertensió en la vida posterior [136]. El receptor activat per proliferador de peroxisomes (PPAR), un dels senyals de detecció de nutrients, pot ser mediat per altres senyals de detecció de nutrients per regular l'expressió dels gens diana de PPAR [137]. Cal destacar que diversos gens diana PPAR pertanyen als components RAAS o transportadors de sodi, com la renina i SGK1 [138]. Tal com s'ha revisat en un altre lloc [138], l'evidència emergent ha indicat que la intervenció primerenca dels moduladors de PPAR pot prevenir la hipertensió dels orígens del desenvolupament. Així, s'especula que el RAAS pot interactuar amb senyals de detecció de nutrients per programar hipertensió i malaltia renal.

En segon lloc, les condicions intrauterines adverses poden alterar l'equilibri microbià intestinal, donant lloc a resultats adversos posteriors a la descendència, inclosa la hipertensió [139]. Investigacions prèvies van demostrar que ACE2 exerceix un paper no catalític en la biologia intestinal i modula la composició de la microbiota intestinal [140]. Com que la disbiosi del microbioma intestinal s'ha relacionat amb la hipertensió mitjançant la modulació del RAAS intestinal [141], aquestes troballes suggereixen que podria haver-hi una relació entre la microbiota intestinal i el RAAS subjacent a la patogènesi de la programació renal, tot i que això segueix sent especulatiu.

Finalment, l'evidència emergent avala que existeixen diferències dependents del sexe en la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament [142,143]. Cal destacar que el RAAS es va informar com una resposta específica del sexe als insults ambientals [144]. A més, una alteració en la resposta del transcriptoma renal a diversos insults depèn del sexe [52,145,146]. Tanmateix, gran part dels models animals de programació renal, tal com es mostra a la taula 1, investiguen principalment només els mascles en lloc dels dos sexes. Així, hi haurà una necessitat creixent d'aclarir l'impacte del RAAS en els mecanismes dependents del sexe darrere de la programació renal i de poder desenvolupar noves estratègies específiques del sexe dirigides al RAAS per prevenir la hipertensió programada i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament en ambdós sexes.

Tot i que els múltiples enllaços mecànics esmentats anteriorment, el RAAS funciona com a connexió central per a la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament. Una millor comprensió de la interacció entre el RAAS i altres mecanismes comuns, així com l'orientació al RAAS per desenvolupar una intervenció de reprogramació és clau per a la prevenció precoç o el tractament de la prehipertensió i la malaltia renal subclínica.

rodanxes de cistanche tubolosa

5. Orientació al RAAS com a Estratègies de Reprogramació

Les estratègies de reprogramació dirigides al RAAS per prevenir la programació del desenvolupament de la hipertensió i la malaltia renal que es van utilitzar en diversos models animals s'enumeren a la taula 2 [52,63,118,119,147–154]. Actualment, s'han informat diverses intervencions terapèutiques, com ara inhibidor de la renina [52,118,119], IECA [63,147-150], ARB [118,151,152], AT1R antisentit [153] i activador ACE2 [154]. Els principals efectes protectors de diverses intervencions basades en RAAS sobre els resultats renals adversos són contra la hipertensió [52,63,118,119,147–154], seguida de l'albuminúria [149], la disfunció renal [150] i la fibrosi renal [154]. Els efectes de reprogramació de les teràpies basades en RAAS es van examinar en rates d'entre 9 setmanes i 6 mesos d'edat, que són gairebé equivalents a les edats humanes des de la infància fins a l'edat adulta. Tanmateix, la majoria dels estudis es van centrar només en homes i no van provar diferents dosis. Si aquests efectes observats apareixen de manera dependent de la dosi o del sexe, s'espera més estudis per aclarir-se.

Es va proposar un bloqueig precoç de l'eix RAAS clàssic per reprogramar el RAAS activat de manera inadequada per prevenir la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament.

Tractar la descendència jove amb un inhibidor de la renina aliskiren [52,118], IECA captopril [63] o ARB losartan [118,151] entre les 2 i les 4 setmanes d'edat són els períodes terapèutics més habituals per compensar els efectes de la programació del desenvolupament sobre la PA.

Fins ara, l'aliskiren és l'únic inhibidor de la renina aprovat per tractar la hipertensió. Tanmateix, l'aliskiren no pot evitar la interacció entre el PRR i el seu lligand. Tot i que es van informar efectes beneficiosos per al pèptid inhibidor de PRR, el pèptid de la regió de manipulació i el PRO20 [155,156] en models animals, l'eficàcia en l'especificitat d'aquests pèptids és qüestionable [94]. Per tant, s'espera que el disseny d'un inhibidor no peptídic específic de PRR pugui donar lloc a una inhibició favorable de la (pro)renina-PRR en un futur proper.

Tot el treball previ que investigava les intervencions de reprogramació només va estudiar rates. Com que la nefrogènesi es completa a la segona setmana postnatal a la rata, gairebé totes les intervencions de bloqueig del RAAS per prevenir la hipertensió i la malaltia renal comencen tan aviat com dues setmanes després del naixement. Tot i que el lliurament antisens AT1R es va realitzar el dia postnatal 5 en SHR [153], encara no es va examinar el seu efecte sobre el nombre de nefrones.

A part de l'eix clàssic del RAAS, l'evidència emergent proporciona funcions protectores de l'eix no clàssic en la hipertensió i la malaltia renal establertes, obrint el camí per a nous enfocaments terapèutics [21]. No obstant això, s'ha prestat poca atenció a l'aplicació d'aquest enfocament a la hipertensió programada i la malaltia renal. Segons la Taula 2, només un estudi va informar que l'administració amb aceturat de diminazè (DIZE), un putatiu activador d'ACE2, o amb ANG -(1–7) durant l'embaràs podria atenuar la hipertensió i la fibrosi renal en la descendència adulta de SHR [154]. A causa de l'activació de l'eix ACE2-ANG-(1-7)-MA que té potencial terapèutic en la hipertensió i la malaltia renal establertes, hi ha una necessitat constant d'estudis addicionals per dilucidar els seus efectes de reprogramació en la programació renal. El que falta a la literatura és una comprensió més profunda de quin és el component més important del RAAS per a l'enfocament dirigit i quina hora és la finestra terapèutica òptima que s'ha d'utilitzar per prevenir la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament.

6. Conclusions

L'evidència actual ha proporcionat dades vigoroses però incompletes pel que fa al paper terapèutic potencial de les intervencions basades en RAAS en la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament. Aquesta revisió ofereix una breu visió general de les diferents teràpies basades en RAAS que mostren beneficis en la programació renal, incloent inhibidor de la renina, IECA, ARB, antisentit AT1R i activador ACE2.

Fins ara, un problema important sense resoldre és que gairebé cap estudi ha adoptat un enfocament holístic per quantificar simultàniament l'expressió/activitat de tot el repertori dels components RAAS en un experiment. A causa de la naturalesa complexa de la senyalització RAAS, l'efecte de reprogramació en resposta a les intervencions basades en RAAS en la vida primerenca, ja sigui individualment o en combinació, és incomplet i difícil de predir. Per tant, es necessita treball futur per desenvolupar una metodologia ideal per obtenir una visió més holística del RAAS i garantir que la teràpia basada en el RAAS només s'apliqui en la direcció correcta. A més, caldrà parar atenció per decidir la dosi òptima de manera dependent del sexe per maximitzar el benefici sense augmentar la toxicitat abans de la traducció clínica.

Malgrat els progressos significatius que s'han fet en la disponibilitat d'una àmplia gamma de fàrmacs basats en RAAS, s'ha prestat menys atenció a investigar els seus efectes de reprogramació sobre la hipertensió i la malaltia renal. Un altre repte és que les finestres de desenvolupament específiques per a diferents teràpies basades en RAAS per reprogramar els processos que impulsen la hipertensió i la malaltia renal encara esperen més aclariments.

De moment, la nostra revisió ha fet un pas endavant vinculant el RAAS amb la hipertensió i la malaltia renal d'origen en el desenvolupament, cosa que pot aportar informació sobre noves intervencions basades en el RAAS per prevenir els trastorns relacionats amb la programació renal en un entorn clínic.

extracte de cistanche tubolosa: millora la funció renal

Contribucions de l'autor:C.-NH: contribuït a la generació de conceptes, redacció del manuscrit, revisió crítica del manuscrit, interpretació de dades i aprovació de l'article; Y.-LT: va contribuir a la redacció del manuscrit, interpretació de dades, generació de conceptes, revisió crítica del manuscrit i aprovació de l'article. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:Aquesta investigació va ser finançada per Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taiwan, subvencions CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 i CMRPG8J0892.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional:No aplicable.

Declaració de consentiment informat:No aplicable.

Conflictes d'interès:Els autors declaren que no hi ha conflicte d'interessos. Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny de l'estudi; en la recollida, anàlisi o interpretació de dades; en la redacció del manuscrit, o en la decisió de publicar els resultats.

1 Departament de Farmàcia, Hospital Memorial Kaohsiung Chang Gung, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Escola de Farmàcia, Universitat Mèdica de Kaohsiung, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Departament de Pediatria, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital i Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Institut d'Investigació Translacional en Biomedicina, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital i ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

Referències

1. Organització Mundial de la Salut. Hipertensió. 2019. Disponible en línia: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (consultat el 12 de gener de 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Mortalitat global i regional per 235 causes de mort per a 20 grups d'edat el 1990 i el 2010: una anàlisi sistemàtica per a l'estudi de la càrrega global de la malaltia 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR La hipertensió i el ronyó: perspectives sobre la relació de la malaltia renal i la malaltia cardiovascular. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovascular Hypertension. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Història sobre el descobriment del sistema renina-angiotensina. Hipertensió 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Hipertensió de l'adult i malaltia renal: el paper de la programació fetal. Hipertensió 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Programació del desenvolupament de la hipertensió i la malaltia renal. Int. J. Nefrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Orígens del desenvolupament de la malaltia renal crònica: ens hem de centrar en la vida primerenca? Int. J. Mol. Ciència. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Programació renal: motiu de preocupació? Am. J. Physiol. Regul. Enter. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Com el ronyó es veu afectat per l'entorn matern perinatal per desenvolupar hipertensió. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Programació fetal de la malaltia coronària. Tendències. Endocrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Evolució de DOHaD: L'impacte de les ciències de la salut ambiental. J. Dev. Orig. Salut Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Reprogramació: una estratègia preventiva en hipertensió centrada en el ronyó. Int. J. Mol. Ciència. 2016, 17 i 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA L'embaràs com a finestra crítica per a la regulació de la pressió arterial en mare i fill: programació i reprogramació. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Efecte combinat de la simpatectomia neonatal i la demodulació suprarenal sobre la pressió arterial i els canvis vasculars en rates espontàniament hipertenses. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodicka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. La reducció de la pressió arterial induïda per la simpatectomia en rates adultes normotenses i hipertenses es contraresta amb una major sensibilitat cardiovascular als vasoconstrictors. Hipertensos. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Counter-regulatory renina-angiotensin system in cardiovascular disease. Nat. mossèn Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Nutrició materna, baix nombre de nefrones i hipertensió en la vida posterior: vies de programació nutricional. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Regulació de la producció d'òxid nítric en la programació del desenvolupament de la hipertensió i la malaltia renal. Int. J. Mol. Ciència. 2019, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Programació i reprogramació primerenca de la malaltia renal adulta i la hipertensió: la interacció entre la nutrició materna i l'estrès oxidatiu. Int. J. Mol. Ciència. 21, 3572 del 2020.