L'angioplàstia renal transluminal percutània atenua el dany mitocondrial del ronyó postestenòtic
Mar 18, 2022
Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
L'angioplàstia renal transluminal percutània atenua el dany mitocondrial del ronyó postestenòtic en porcs amb estenosi de l'artèria renal i síndrome metabòlica
Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh & et al.
Resum
Objectiu:Angioplàstia renal transluminal percutània(PTRA) s'ha utilitzat per tractar la malaltia renovascular (RVD), una malaltia crònica caracteritzada per isquèmia renal i anomalies metabòliques. La lesió mitocondrial s'ha implicat com un mecanisme patogènic central en RVD (malaltia renovascular), però si es pot revertir per PTRA (Angioplàstia renal transluminal percutània) segueix sent incert. Vam plantejar la hipòtesi que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)atenua el dany mitocondrial, la lesió renal i la disfunció en porcs amb estenosi de l'artèria renal (RAS) i síndrome metabòlica (MetS) coexistents.
Mètodes: es van estudiar quatre grups de porcs (n=6 cadascun) després de 16 setmanes de MetS induït per la dieta i RAS (estenosi de l'artèria renal) (MetS més RAS), MetS més RAS tractats 4 setmanes abans amb PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània), i controls Lean i MetS Sham. El flux sanguini renal d'un sol ronyó (RBF) i la taxa de filtració glomerular (GFR) es van avaluar in vivo amb TC multidetector i l'estructura i funció mitocondrial tubular renal i lesió renal ex vivo.
Resultats: PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)va restaurar amb èxit la permeabilitat de l'artèria renal, però la pressió arterial mitjana es va mantenir sense canvis. L'RBF i el FG del ronyó estenòtic, que van caure en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb MetS, van augmentar després de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània). PTRA va atenuar MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) anormalitats estructurals mitocondrials induïdes a les cèl·lules tubulars i les cèl·lules endotelials capil·lars peritubulars van disminuir la producció mitocondrial d'H202 i van augmentar l'activitat renal de la citocrom-c oxidasa-TV i la producció d'ATP. PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)també va millorar la densitat capil·lar microvascular i peritubular cortical i va millorar la lesió tubular i la fibrosi tubulointersticial a laronyó postestenòtic. És important destacar que el dany mitocondrial renal es va correlacionar amb la lesió i la disfunció post-estenòtica.
Conclusió: la revascularització renal va atenuar la lesió mitocondrial i va millorar l'hemodinàmica i la funció renal en porcs.ronyons postestenosis. Aquest estudi suggereix un mecanisme nou pel qual PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)podria ser relativament eficaç per millorar el dany mitocondrial i millorar la funció renal en MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal) coexistents.
Paraules clau: Malaltia renovascular; estenosi de l'artèria renal; síndrome metabòlica; mitocondris; hipertensió; Revascularització
Introducció
La malaltia renovascular (RVD) deguda a l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica (RAS) és una causa freqüent d'hipertensió secundària que es produeix amb més freqüència en la població d'edat avançada i pot afectar fins al 6,8 per cent de les persones majors de 65 anys (Hansen et al..). 2002). La RVD (malaltia renovascular) representa un nombre important de pacients nous que ingressen a programes de diàlisi als EUA i s'associa amb diverses complicacions cardiovasculars que amenacen la vida (Textor i Lerman, 2015)
Diversos assaigs clínics, inclòs l'assaig Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) (Cooper et al.2014) van trobar que la restauració del flux sanguini renal (RBF) mitjançantangioplàstia renal transluminal percutània(PTRA) en RVD (malaltia renovascular) no confereix beneficis addicionals sobre la teràpia mèdica convencional pel que fa a la prevenció d'esdeveniments cardiovasculars clínics. Tanmateix, estudis prospectius han demostrat que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)pot tenir importants beneficis clínics i potencials de mortalitat en pacients d'alt risc (Ritchie et al., 2014), sent una intervenció terapèutica opcional per a pacients seleccionats amb RVD (malaltia renovascular).
La síndrome metabòlica (MetS) és un conjunt de factors de risc relacionats amb la malaltia cardiovascular que sovint acompanya la RAS (estenosi de l'artèria renal) i s'associa amb resultats renals pobres després de la funció renal.
revascularització (Davies et al, 2010). Els Mets poden representar més del 50 per cent dels pacients que es presenten per a una intervenció renal i s'associa amb un benefici clínic renal marcadament reduït i un augment de la progressió cap a l'hemodiàlisi després de la PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània)(Davies et al., 2010). No obstant això, l'impacte de PT(Angioplàstia renal transluminal percutània)) sobre els mecanismes biològics subjacents principals responsables de la progressió de la malaltia en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) encara està per dilucidar.
Els ronyons són òrgans de gran demanda energètica que requereixen un gran nombre de mitocondris, orgànuls de doble membrana que produeixen adenosina trifosfat (ATP) i regulen altres funcions cel·lulars importants com la supervivència, la proliferació, l'apoptosi i la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) (McFarland). , Taylor i Turnbull, 2007). Durant l'última dècada, l'evidència experimental acumulada va implicar lesions mitocondrials en la patogènesi de MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal). Anteriorment hem demostrat que els porcs amb RAS (estenosi de l'artèria renal) i MetS presenten anomalies i disfuncions estructurals mitocondrials renals significatives (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). També hem trobat recentment que la coexistència de RAS (estenosi de l'artèria renal) i MetS agreugen sinèrgicament el dany i la disfunció estructural mitocondrial i contribueixen a lesions i disfuncions estructurals en elronyó postestenòtic(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Tanmateix, si el dany mitocondrial renal induït per MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) es pot revertir mitjançant PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)segueix sent incert. Per tant, l'estudi actual va provar la hipòtesi que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)s'atenuaronyó postestenòticdany mitocondrial en porcs amb MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal) coexistents.
Resultats
Sis setmanes després de la inducció de RAS (estenosi de l'artèria renal) i immediatament abans de la PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània), els porcs MetS més RAS no tractats i els porcs MetS més RAS assignats per a PTRA van aconseguir una estenosi hemodinàmicament significativa (79,2 per cent, 4,7 per cent enfront, 73,3 per cent, 5,6 per cent, p=0.44 ANOVA), i la seva pressió arterial va ser elevada en comparació amb Lean. porcs (pàg<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Angioplàstia renal transluminal percutània). El volum d'un ronyó, RBF i GFR van ser més elevats en MetS en comparació amb els porcs prims, van disminuir en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), però van augmentar en els porcs tractats amb PTRA.
PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània) millora la densitat i l'estructura mitocondrials renals
La immunoreactivitat del marcador mitocondrial TOM-20 va aparèixer com a acumulacions granulars denses dins del citoplasma de les cèl·lules tubulars renals i va ser menor en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb els porcs Lean i MetS, però va millorar en els porcs tractats amb PTRA. , que indica una millora de la densitat mitocondrial renal. L'àrea i el perímetre mitocondrials de cèl·lules tubulars renals eren més alts en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb Lean i MetS, però van disminuir en MetS més RAS més PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània), mentre que la densitat de la matriu mitocondrial de cèl·lules tubulars renals que va disminuir en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb Lean i MetS, va augmentar en els porcs tractats amb PTRA. L'àrea i el perímetre mitocondrials dels podòcits eren més baixos als grups MetS i MetS més RAS en comparació amb Lean i es van mantenir sense canvis després de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània). Al contrari, la densitat de la matriu mitocondrial dels podòcits va disminuir lleugerament en MetS en comparació amb Lean, va disminuir encara més i de manera similar en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) i MetS més RAS més PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània)porcs. L'àrea i el perímetre mitocondrials de PTCEC eren MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb Lean i MetS, però van disminuir en MetS més RAS més PTRA, mentre que la densitat de la matriu mitocondrial PTCEC va disminuir en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb Lean i MetS. , augmentat en porcs tractats amb PTRA.
PTRA (angioplàstia renal transluminal percutània) va millorar la funció mitocondrial renal
La producció d'H202 en mitocondris aïllats es va elevar en MetS i va augmentar encara més en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), però va disminuir en MetS més RAS i porcs tractats amb PTRA. L'activitat mitocondrial COX-IV i la generació d'ATP van disminuir en MetS en comparació amb Lean i van disminuir encara més en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), millorada en PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)-porcs tractats.
PTRA (angioplàstia renal transluminal percutània) va millorar la microvasculatura renal
La densitat espacial dels microvasos corticals va disminuir en MetS i va disminuir encara més en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), però va millorar en MetS més RAS més PTRA. La tortuositat microvascular (que indica immaduresa) va ser més alta en MetS en comparació amb Lean i va augmentar encara més en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), però es va normalitzar en PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)-porcs tractats, mentre que la densitat capil·lar peritubular va disminuir en MetS i va disminuir encara més en MetS i RAS va millorar en els porcs tractats amb PTRA.
PTRA (angioplàstia renal transluminal percutània) va millorar la lesió tubular i la fibrosi
La producció de superòxid renal va augmentar en MetS en comparació amb Lean, i va augmentar encara més i de manera similar en els grups MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) i MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) més PTRA. Tanmateix, la lesió tubular va ser més alta en MetS en comparació amb Lean, va augmentar encara més en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), però va disminuir en PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània)-porcs tractats, igual que la fibrosi tubulointersticial. Al contrari, la puntuació glomerular va augmentar de manera similar a MetS més RAS i MetS més RAS més PTRA en comparació amb Lean i MetS.
Dany mitocondrial renal correlacionat amb lesió post-estenòtica
La densitat mitocondrial renal global es va correlacionar directament amb la GFR del ronyó estenòtica, mentre que la densitat de la matriu de cèl·lules tubulars renals es va correlacionar inversament amb la lesió tubular postestenòtica. També es va trobar una correlació inversa entre l'àrea mitocondrial PTCEC i el nombre de capil·lars peritubulars al ronyó isquèmic. A més, la generació d'ATP mitocondrial es va correlacionar inversament amb la fibrosi tubulointersticial.
Discussió
L'estudi actual mostra que la revascularització renal és capaç d'atenuar la lesió mitocondrial a laronyó postestenòticde porcs amb MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal) coexistents. Hem trobat que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània) que va restaurar amb èxit la permeabilitat de l'artèria renal i va millorar RBF i GFR 4 setmanes més tard també va atenuar les anomalies estructurals mitocondrials i la producció de ROS induïdes per MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), i va millorar la bioenergètica. La revascularització renal també va millorar la densitat capil·lar microvascular i peritubular cortical i va millorar la lesió tubular i la fibrosi tubulointersticial alronyó postestenòtic. És important destacar que el dany mitocondrial renal es va correlacionar amb la lesió i la disfunció post-estenòtica, subratllant el paper de la lesió mitocondrial en la gènesi del dany renal en MetS més RAS. Per tant, aquestes observacions suggereixen un potencial terapèutic important per a PTRA (Angioplàstia renal transluminal percutània) en la millora del dany mitocondrial i la millora de la funció renal en MetS experimental crònic més RAS (estenosi de l'artèria renal).
L'RAS (estenosi de l'artèria renal) segueix sent un contribuent important a la malaltia renal en fase terminal, associada a una lesió renal accelerada, hipertensió secundària, insuficiència cardíaca i augment de la mortalitat cardiovascular (Conlon, Little, Pieper i Mark, 2001). Diversos assaigs clínics prospectius i aleatoritzats, inclòs l'assaig CORAL (Cooper et al. 2014), l'assaig Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesions (ASTRAL) (Investigators et al., 2009) i el Stent Placement and Blood Pressure and Lipid- Disminució per a la prevenció de la progressió de la disfunció renal causada per l'estenosi ostial ateroscleròtica de l'artèria renal (STAR) (Bax et al, 2009) ha demostrat que la implantació d'stent de l'artèria renal amb PTRA (Angioplàstia renal transluminal percutània) dóna lloc a una recuperació limitada i inconsistent de la funció renal i no confereix beneficis addicionals sobre la teràpia mèdica convencional (Herrmann, Saad i Textor, 2015). Tanmateix, estudis recents suggereixen que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània) podria conferir beneficis clínics i potencials de mortalitat en pacients d'alt risc, com els que presenten edema pulmonar fulgurant, hipertensió refractària o funció renal que disminueix ràpidament (Ritchie et al., 2014). No obstant això, els mecanismes subjacents als beneficis renals potencials de la revascularització segueixen sent molt desconeguts.
RAS (estenosi de l'artèria renal) s'ha associat de manera destacada amb danys estructurals i funcionals dels mitocondris, que ocupen una part substancial del volum citoplasmàtic de les cèl·lules tubulars renals per subministrar energia per al transport actiu i mantenir l'homeòstasi cel·lular (McFarland et al., 2007; Pfaller). & Rittinger, 1980).En RAS porcí (estenosi de l'artèria renal), laronyó postestenòticpresenta danys i disfuncions estructurals mitocondrials, associats amb hipòxia renal, estrès oxidatiu, pèrdua microvascular, fibrosi i disfunció renal (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al, 2012). A més, la superposició de MetS, que s'associa amb resultats renals pobres després de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)(Davies et al., 2010), augmenta el dany mitocondrial i la disfunció renal al ronyó estenòtic del porc, implicant alteracions estructurals i funcionals mitocondrials en la patogènesi de RVD (malaltia renovascular) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).
En l'estudi actual, hem aprofitat un gran model animal de MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal) coexistents (Eirin et al., 2015) per explorar l'impacte de la revascularització renal enronyó postestenòticmitocondris. Vam especular que s'assegurava la permeabilitat arterial renal amb PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)podria ser una estratègia eficaç per preservar l'estructura mitocondrial i la bioenergètica, i atenuar la lesió i la disfunció del parènquima al ronyó estenòtic. Vam trobar que la revascularització va augmentar el contingut mitocondrial renal (immunoreactivitat TOM-20) i va atenuar, encara que no es va normalitzar, la inflamació mitocondrial de les cèl·lules tubulars renals i PTCEC (disminució de l'àrea i perímetre mitocondrials) i la remodelació de les cristades (augment de la densitat de la matriu). L'àrea i el perímetre mitocondrials dels podòcits es van reduir igualment en tots els grups de MetS, argumentant en contra d'un impacte addicional important de RAS (estenosi de l'artèria renal) en la forma mitocondrial dels podòcits, i la densitat de la matriu mitocondrial dels podòcits no va millorar en MetS més RAS més PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània)porcs. No obstant això, PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)augment de l'activitat de COX-IV i la producció d'ATP en mitocondris renals aïllats. Atès que els mitocondris són la principal font d'ATP a les cèl·lules tubulars renals, és probable que l'augment de la densitat mitocondrial i l'atenuació del dany estructural mitocondrial de les cèl·lules tubulars renals puguin haver contribuït a millorar la bioenergètica mitocondrial en porcs tractats amb PTRA. Alternativament, la millora de la producció d'H202 mitocondrial renal, que danya diversos components estructurals mitocondrials i compromet la síntesi d'ATP (Bao et al., 2009), podria haver contribuït en part a millorar la bioenergètica mitocondrial en porcs MetS més RAS i PTRA.
Curiosament, malgrat l'atenuació de la producció d'H202, PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)no va millorar l'estrès oxidatiu renal, com es reflecteix en l'augment de la producció in situ d'anió superòxid. L'estrès oxidatiu renal afecta directament la circulació renal estenòtica a molts nivells des de les branques principals de l'artèria renal fins als petits capil·lars peritubulars (Chade, 2013). Els ROS poden actuar com a vasoconstrictors directes i produir factors vasoactius i fibrogènics, disminuint la disponibilitat d'òxid nítric, que afavoreix el predomini de vasoconstrictors, com l'endotelina-1 o l'angiotensina-II (Zhu et al.2004a). No obstant això, la densitat microvascular que va disminuir en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), va millorar en PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)-porcs tractats, com ho va fer la maduresa del vaso (que es reflecteix en la reducció de la tortuositat del vaso), cosa que suggereix que la restauració de la permeabilitat de l'artèria renal va millorar l'arquitectura microvascular en elronyó postestenòtic. A més, el nombre de capil·lars peritubulars que va disminuir en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) en comparació amb Lean i MetS, va augmentar després de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània), possiblement a causa de la preservació de la morfologia mitocondrial PTCEC. De fet, l'àrea mitocondrial PTCEC es va correlacionar inversament amb el nombre de capil·lars peritubulars al ronyó isquèmic, donant suport a la idea que la preservació dels mitocondris PTCEC podria contribuir a millorar el dany vascular renal induït per RVD (malaltia renovascular). Aquests resultats estan en línia amb els nostres anteriors. observacions en RAS (estenosi de l'artèria renal) porcina que les estratègies de tractament, com ara la suplementació amb l'inhibidor de la proteïna I quimioattractant monòcit, l'uneixen, són capaços de preservar la microvasculatura renal i la funció renal sense malgrat la hipertensió i l'estrès oxidatiu vascular (Zhu et al., 2009).
PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)també va atenuar la lesió tubular i va disminuir la fibrosi tubulointersticial, possiblement en part perquè la revascularització va preservar la morfologia i la funció mitocondrial de les cèl·lules tubulars renals. Això és coherent amb la nostra observació que la densitat de la matriu mitocondrial de les cèl·lules tubulars renals i la generació d'ATP es correlacionen inversament amb la lesió tubular post-estenotica i la fibrosi tubulointersticial, respectivament. No obstant això, el nombre de glomèruls escleròtics al ronyó estenòtic va ser de manera similar més gran en porcs MetS més RAS i MetS més RAS més PTRA, probablement en part perquè la revascularització renal no va millorar la morfologia mitocondrial dels podòcits.
En particular, la revascularització renal va augmentar el volum del ronyó estenòtic, la RBF i la GFR, i va disminuir els nivells de creatinina sèrica. Diversos mecanismes poden haver explicat la millora de RBF i GFR malgrat la hipertensió renovascular sostinguda i un grau similar d'estenosi en el nostre estudi, com l'abrogació de les vies de senyalització pro-fibròtiques (Warner et al., 2012), que poden haver preservat la respiració mitocondrial ( Dimeloe et al. 2019) i la preservació de la densitat microvascular cortical renal, un determinant important de la funció renal en elronyó postestenòtic(Chade, 2013). Curiosament, vam trobar que la densitat mitocondrial es correlacionava directament amb la GFR del ronyó estenòtica, cosa que suggereix que la preservació del contingut mitocondrial renal podria haver contribuït en certa mesura a millorar la funció renal més enllà de la lesió estenòtica. Tanmateix, la PA es va elevar de manera similar en els grups MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal), possiblement a causa del reclutament de mecanismes de pressió addicionals, com ara els isoprostans circulants. Els isoprostans sistèmics són productes de l'oxidació que poden induir directament respostes vasculars anormals, tant in vivo com in vitro. La infusió d'isoprostanes en porcs hipercolesterolèmics augmenta la pressió arterial i l'estrès oxidatiu (Wilson et al., 1999). Aquests potents vasoconstrictors també s'han implicat en el manteniment de la hipertensió renovascular crònica (Lerman et al., 2001). Similar a la producció de ROS dels teixits, PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)no va disminuir els nivells d'isoprostà. Per tant, PTRA no va poder atenuar els efectes directes de la sensibilitat millorada als isoprostanes vasoconstrictors per mantenir la hipertensió en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal).
En general, l'estudi actual suggereix un mecanisme nou pel qual PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)podria ser relativament eficaç en la coexistència de MetS i RAS (estenosi de l'artèria renal). Anteriorment hem demostrat en RAS ateroscleròtic (estenosi de l'artèria renal) que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)no va millorar ni la funció mitocondrial ni renal (Eirin et al., 2014). L'observació que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)sembla ser més eficaç a curt termini en MetS més RAS que en RAS ateroscleròtic (estenosi de l'artèria renal) és interessant. A diferència de la RAS (estenosi de l'artèria renal), MetS es caracteritza per un augment del volum renal, RBF i GFR en comparació amb els porcs prims, probablement a causa del seu pes corporal i hiperfiltració més elevats (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Possiblement, la hiperfiltració induïda per MetS en aquest model podria haver emmascarat l'impacte hemodinàmic del RAS sobre l'estructura i la funció mitocondrial del ronyó estenòtic, afavorint paradoxalment la seva resposta a la revascularització renal. Tanmateix, és important tenir en compte que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)millora, però no normalitzada, ni funció renal ni mitocondrial. Possiblement, les teràpies mitoprotectores adjuvants podrien exercir beneficis addicionals per preservar la integritat i la funció mitocondrial al ronyó isquèmic i millorar o restaurar encara més els resultats renals després de PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània). La manca de restauració de la funció renal també implica que la modulació de mecanismes patògens addicionals (per exemple, inflamació renal, remodelació vascular, etc.) en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) podria ser necessària per restaurar la funció renal estenòtica.
Finalment, caracteritzar encara més el paper de la revascularització renal per protegir laronyó postestenòtic, vam comparar els efectes de la teràpia antihipertensiva, la citoprotecció i la PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)sobre pressió arterial, hemodinàmica renal i vies de lesions en models de porcs (taula 3). Anteriorment hem demostrat que un règim de 4-setmanes de teràpia mèdica estàndard amb valsartan o teràpia triple (reserpina, hidralazina i hidroclorotiazida) després de 10 setmanes de RAS unilateral (estenosi de l'artèria renal) porcina va reduir la pressió arterial, l'estrès oxidatiu renal, i fibrosi, i va millorar la microvasculatura intrarenal i l'angiogènesi (Zhang et al., 2013). No obstant això, ni el valsartan ni la triple teràpia van millorar l'RBF i el GFR estenòtics del ronyó, donant suport a la utilitat de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)per millorar l'hemodinàmica renal i la funció més enllà d'una lesió estenòtica. També hem demostrat prèviament en RAS (estenosi de l'artèria renal) porcina que després de 4 setmanes de tractament amb elamipretide (ELAM), un pèptid dirigit als mitocondris que preserva l'estructura i la funció mitocondrials,ronyó postestenòticL'angiogènesi, la densitat microvascular, RBF i GFR van millorar i la fibrosi va disminuir (Eirin et al., 2014). Aquests efectes saludables eren similars als observats en l'estudi actual en porcs tractats amb MetS més RAS i PTRA. Per tant, el dany mitocondrial renal podria tenir un paper important en la patogènesi de la lesió i la disfunció renal induïda per Ras i podria ser un determinant important dels resultats renals després de PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània).
El nostre estudi està limitat per la curta durada de la malaltia i l'ús d'animals relativament joves, cosa que pot explicar en part la discrepància en els resultats renals després de PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània)en comparació amb la RVD humana (malaltia renovascular). Tanmateix, el nostre model imita la interacció sinèrgica entre els components RAS (estenosi de l'artèria renal) i MetS de la RVD humana. Encara que PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)va atenuar la lesió mitocondrial i va millorar l'hemodinàmica renal i la funcióronyó postestenòtic, no va millorar la PA en 4 setmanes, de manera similar a l'observació que la revascularització renal en humans no disminueix constantment la PA. Es necessiten estudis futurs per establir la persistència dels efectes beneficiosos del PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)sobre els mitocondris renals durant períodes de temps més llargs i en humans.
En resum, el nostre estudi mostra que la revascularització renal va millorar la GFR i va millorar la lesió tubular i la fibrosi tubulointersticial al ronyó estenòtic dels porcs MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal). Això es va associar amb anomalies estructurals mitocondrials renals atenuades i producció de ROS i una millora de la bioenergètica. A més, vam trobar que el contingut, la morfologia i la funció mitocondrials renals podrien ser determinants importants de la lesió i la disfunció renal després de la PTRA.(Angioplàstia renal transluminal percutània). Per tant, el nostre estudi suggereix un paper important per als mitocondris en el manteniment de la GFR i la disminució del dany estructural renal en MetS més RAS (estenosi de l'artèria renal) i dóna suport a l'exploració d'estratègies mitoprotectores per preservar l'estructura i la funció de l'artèria renal.ronyó postestenòtic. Es necessiten més estudis per confirmar l'eficàcia de PTRA(Angioplàstia renal transluminal percutània)per atenuar la lesió mitocondrial renal en MetS experimental més RAS (estenosi de l'artèria renal) i RVD humana (malaltia renovascular).
Referències
Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ i Rice ME (2009), els mitocondris són la font de peròxid d'hidrogen per a la senyalització dinàmica de cèl·lules cerebrals.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]
Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ.Mali WP.Buskens E, Beek FJ.Bcutler JJ. (2009), Col·locació de stent en pacients amb estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica i funció renal deteriorada: un assaig aleatoritzat. Ann Intern Med, 150(12), 840-848,W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]
Chade AR (2013). Estructura vascular renal i rarefacció. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]
Conlon PJ, Little MA, Pieper K i Mark DB (2001). La gravetat de la malaltia vascular renal prediu la mortalitat en pacients sotmesos a angiografia coronària. Kidney Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]
Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Investigators C. (2014). Stent i teràpia mèdica per a l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica. N Engl J Med,370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]
Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ.Peden EK i Lumsden AB (2010). Impacte de la síndrome metabòlica en els resultats de l'angioplàstia renal percutània i la implantació d'stent J Vasc Surg,51(4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]
Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C,Develioglu L, Fischer M,.. Hess C. (2019). El TGF-beta derivat del tumor inhibeix la respiració mitocondrial per suprimir la producció d'IFN-gamma per les cèl·lules T CD4(plus) humanes.Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334
Ebrahimi B, Eirin A, Li Z, Zhu XY, Zhang X, Lerman A..Lerman LO. (2013). Les cèl·lules mare mesenquimals milloren la inflamació medul·lar i la fibrosi després de la revascularització de l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica porcina, PLoS One, 8 (7) ,e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]
Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA....Lerman LO, (2012), Els canvis en la taxa de filtració glomerular després de la revascularització renal es correlacionen amb l'hemodinàmica microvascular i la inflamació en l'estenosi de l'artèria renal del porc. Circ Cardiovasc Interv, 5(5),720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]
Eirin A,Ebrahimi B,Zhang X,Zhu XY Woollard JR,He Q…..Lerman LO.(2014).La protecció mitocondrial restaura la funció renal en la malaltia renovascular ateroscleròtica porcina. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]
Eirin A, LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY ...Lerman LO. (2012). Un inhibidor dels porus de transició de la permeabilitat mitocondrial millora els resultats renals després de la revascularització en l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica experimental. Hipertensió, 60(5),1242-1249. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]
Eirin A, Saad A, Tang H, Hermann SM, Wollard JR, Lerman A….Lerman LO. (2016). El número de còpia de l'ADN mitocondrial urinari identifica la lesió renal crònica en pacients hipertensos. Hipertensió, 68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]
Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO. (2017). La síndrome metabòlica indueix canvis primerencs en els mitocondris medul·lars renals dels porcs.
Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). El lliurament intrarenal de cèl·lules mare mesenquimals i cèl·lules progenitores endotelials atenua la miocardiopatia hipertensiva en la hipertensió renovascular experimental. Trasplantament de cèl·lules, 24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]
Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC i Lerman LO (201la). La disfunció renal persistent en l'estenosi de l'artèria renal porcina es correlaciona amb la remodelació microvascular cortical externa. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]
Eirin A,Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP,Lerman A, Textor SC.& Lerman LO (201lb). La disfunció renal persistent en l'estenosi de l'artèria renal porcina es correlaciona amb la remodelació microvascular cortical externa. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]
Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E. (2020). La imatge multiparamètrica revela que les cèl·lules intercalades riques en mitocondris del conducte col·lector renal tenen una capacitat glicolítica molt alta.
Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG, ..... Dean RH. (2002). Prevalència demalaltia renovasculara la gent gran: un estudi basat en la població, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]
