Eficàcia de la vacuna de subunitat adjuvantada contra la proteïna COVID-19, SCB-2019: un assaig multicèntric de fase 2 i 3, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resum

Fons

Es necessiten una sèrie de vacunes segures i efectives contra el SARS CoV 2 per fer front a la pandèmia de la COVID-19. Teníem com a objectiu avaluar la seguretat i l'eficàcia delCOVID-19vacuna SCB-2019.

Mètodes

Aquest assaig en curs de fase 2 i 3, doble cec, controlat amb placebo, es va fer en adults de 18 anys o més que estaven en bona salut o amb una malaltia crònica estable, en 31 llocs de cinc països (Bèlgica, Brasil, Colòmbia i Filipines). , i Sud-àfrica). Els participants van ser assignats aleatòriament 1:1 mitjançant un sistema d'aleatorització d'Internet centralitzat per rebre dues dosis intramusculars de 0·5 ml de SCB{{10}} (30 µg, adjuvant amb 1,50 mg de CpG-1018 i 0,75 mg d'alum) o placebo (0,9 per cent de clorur de sodi per a injecció subministrat en ampolles de 10 ml) amb 21 dies de diferència. Tot el personal i els participants de l'estudi anaven emmascarats, però els administradors de vacunes no. Els objectius principals van ser l'eficàcia de la vacuna, mesurada per RT-PCR confirmadaCOVID-19de qualsevol gravetat amb inici a partir de 14 dies després de la segona dosi en els participants seronegatius del SARS-CoV-2 inicial (la població per protocol) i la seguretat i els esdeveniments adversos locals i sistèmics sol·licitats en el subconjunt de la fase 2. Aquest estudi està registrat a EudraCT (2020–004272–17) i ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

beneficis de cistanche deserticolaactivatimmunitat

Descobriments

30 174 participants es van inscriure des del 24 de març de 2021 fins a la data límit del 10 d'agost de 2021, dels quals 30 128 van rebre la seva primera vacuna assignada (n=15 064) o injecció de placebo (n{ {7}}). La població per protocol estava formada per 12355 participants ingènus del SARS-CoV{11}}de referència (6251 vacunats i 6104 receptors de placebo). La majoria de les exclusions (13 389 [44·4 per cent ]) es van deure a la seropositivitat a l'inici. Hi va haver 207 casos confirmats per protocolCOVID-19als 14 dies després de la segona dosi, 52 vacunats enfront de 155 receptors de placebo, i l'eficàcia global de la vacuna contra qualsevol severitat de COVID-19 del 67,2 per cent (IC del 95,72 per cent 54,3-76,8), 83, 7 per cent (97·86 per cent CI 55·9–95·4) contra moderat a greuCOVID-19, i 100 per cent (97·86 per cent CI 25·3–100·0) contra COVID greu-19. Tots els casos de COVID-19 es van deure a variants del virus; L'eficàcia de la vacuna contra qualsevol severitat de COVID-19 a causa de les tres variants predominants va ser del 78,7% (IC del 95% 57,3–90,4) per a delta, 91,8% (44,9–99,8) per a gamma, i 58,6 per cent (13,3-81,5) per a mu. No van sorgir problemes de seguretat durant el període de seguiment de l'anàlisi d'eficàcia (mediana de 82 dies [IQR 63–103]). La vacuna va provocar índexs més elevats de dolor al lloc d'injecció principalment lleu a moderat que el placebo després de la primera (35,7 per cent [287 de 803] enfront del 10,3 per cent [81 de 786]) i la segona (26,9 per cent [287 de 803]). 189 de 702] enfront del 7.4 per cent [52 de 699]), però les taxes d'altres esdeveniments adversos locals i sistèmics sol·licitats eren similars entre els grups.

Interpretació

Dues dosis de vacuna SCB-2019 més CpG i alum ofereixen una protecció notable contra tot l'espectre de gravetat deCOVID-19causada per virus SAR-CoV-2 circulants, inclosa la variant delta predominant.

Introducció

Després de l'aparició del SARS-CoV-2 a Wuhan, Xina,1 i la posterior difusió mundial, hi ha hagut gairebé 265 milions de casos de COVID-19 que van provocar 5,2 milions de morts el 3 de desembre de 2021.2 Major Els esforços d'investigació han donat lloc a més de 130 vacunes en desenvolupament clínic, la majoria dirigides a la glicoproteïna d'espiga (proteïna S), la principal proteïna viral que indueix anticossos neutralitzants,3 amb gairebé 10.000 milions de dosis d'aquestes vacunes administrades fins ara.2,4 Àmpliament utilitzat. Les vacunes amb eficàcia demostrada inclouen vacunes inactivades de virus sencers,5,6 vacunes d'ARNm que codifiquen la proteïna S encapsulada en nanopartícules de lípids,7,8 o vectors virals que expressen la proteïna S9,10. També s'ha demostrat una proteïna S recombinant i adjuvantada. per tenir eficàcia, però encara no està autoritzat per al seu ús.11 Clover Biopharmaceuticals ha desenvolupat una vacuna candidata, SCB-2019, que consisteix en una proteïna SARS-CoV-2 S recombinant estabilitzada en la conformació trimèrica de prefusió nativa utilitzant la seva propietat de Tri tecnologia mer-Tag.12

Els estudis preclínics han demostrat que el SCB-2019 adjuvant provoca respostes d'anticossos neutralitzants protectors contra el desafiament SARS-CoV-2 en primats no humans.13 Un estudi de fase 1 en adults va mostrar respostes immunes robustes amb SCB{{6 }} quan s'adjuvant amb l'agonista del receptor de tipus toll CpG-1018 combinat amb alum,14 amb anticossos que persisteixen més de l'inici durant 6 mesos després de la vacunació.15 Aquí informem els resultats de l'estudi de fase 2 i fase 3 en curs. avaluant l'eficàcia protectora i la seguretat de la vacuna de Clover's Trimeric Recombinant basada en proteïnes i adjuvanted COVID-19 (SPECTRA). Aquests estudis es fan en adults sense evidència d'exposició prèvia al SARS-CoV-2 per obtenir dades sobre la seguretat i la tolerabilitat de dues dosis de SCB-2019 més CpG-1018 i alum i la seva eficàcia per prevenir la COVID simptomàtica confirmada per RT-PCR-19.

Mètodes

Disseny de l'estudi i participants

SPECTRA és un estudi de fase 2 i 3 en curs, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo que es realitza en 31 centres (centres de vacunació clínica) de cinc països (Bèlgica, Brasil, Colòmbia, Filipines i Sud-àfrica). Els investigadors van reclutar voluntaris sans (que van ser controlats per detectar signes de COVID-19) mitjançant publicitat local. En aquest informe, presentem l'anàlisi de les dades obtingudes entre el 24 de març de 2021 (quan es va inscriure el primer participant) i el tall provisional predefinit el 10 d'agost de 2021, quan s'havien detectat 150 casos elegibles de COVID-19 per permetre l'avaluació de l'objectiu primari d'eficàcia en adults. Per a aquesta anàlisi, els participants elegibles eren homes o dones adults de 18 anys o més que estaven en bon estat de salut o amb una malaltia crònica estable. Una cohort d'adolescents (de 12 a 18 anys) va ser una incorporació tardana al protocol i els resultats d'aquest grup s'informaran un cop finalitzat. Els principals criteris d'exclusió van ser l'embaràs, la recepció de qualsevol teràpia immunosupressora en curs, un historial d'anafilaxi a qualsevol component de la vacuna o la recepció prèvia de qualsevol altra vacuna contra la COVID-19. Les dones amb potencial fértil havien d'utilitzar una forma d'anticoncepció aprovada des de 30 dies abans de la primera dosi fins als 90 dies després de la segona dosi. Els homes havien d'utilitzar una forma d'anticoncepció aprovada des del dia de la seva primera dosi fins 6 mesos després de la segona dosi i se'ls va obligar a no donar esperma durant aquest període. Els criteris d'inclusió i exclusió detallats es proporcionen a l'annex (pàgs. 2-3).

L'estudi va ser dissenyat amb la col·laboració de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, que va finançar el desenvolupament de la vacuna, i els procediments de l'estudi i els criteris d'eficàcia es van acordar amb les autoritats reguladores (Agència Europea de Medicaments, Medicaments i Agència Reguladora de Productes Sanitaris de la Regne Unit, Centre d'Avaluació de Medicaments de la Xina, Anvisa Brasil i Administració d'Aliments i Medicaments de Filipines) abans de l'inici. El protocol va ser aprovat per tots els consells de revisió institucionals del lloc i les autoritats nacionals aplicables i l'estudi es va fer d'acord amb els principis de la Declaració d'Hèlsinki i les directrius de bones pràctiques clíniques del Consell Internacional per a l'harmonització. La supervisió va ser proporcionada per una junta independent de control de la seguretat de les dades sense emmascarar que revisava regularment totes les dades de seguretat, i tots els casos eren adjudicats per un comitè d'experts independents emmascarats. Tots els participants van proporcionar un consentiment informat per escrit en el moment de la inscripció.

Aleatorització i emmascarament

L'assignació aleatòria es va estratificar per edat (cohorts de 18 a 64 anys i superior o igual a 65 anys), l'absència o presència de comorbiditats associades a un risc elevat de COVID-19 greu i un historial conegut de COVID{{ 4}}. El sistema Cenduit Interactive Response Technology (IQVIA, Durham, NC, EUA) es va utilitzar per assignar aleatòriament els participants (1:1), utilitzant una mida de bloc de sis, per rebre dues dosis de SCB-2019 o placebo, amb 21 dies entre dosis. Els blocs es van assignar dinàmicament a cada lloc per a cada estrat des d'un grup de blocs central en la inscripció del primer participant a l'estrat. Els participants posteriors inscrits als estrats del lloc es van assignar al següent grup de tractament disponible al bloc d'aleatorització. Les llistes d'aleatorització van ser generades per estadístics externs sense emmascarar que no van jugar cap més paper en les anàlisis de punts finals. La resta del personal de l'estudi i els participants es van emmascarar a l'assignació de grup.

Procediments

Es van recollir dades sobre sexe, edat, risc de COVID{{{{10}}}} greu (mesurat a través de la presència de comorbiditats conegudes associades al risc de COVID{-19), ètnia, raça, cos índex de massa, estat de SARS-CoV-2, historial de COVID-19 i país de referència. Tot i que la formulació comercial final d'aquesta vacuna es presentarà en dos vials (un per a la vacuna i un altre per a CpG-1018 per a la barreja prèvia), per a aquest estudi experimental la vacuna es va subministrar en tres envasos: una xeringa preomplenada. que conté 720 µg de SCB-2019 en 1·0 ml de solució salina tamponada amb fosfat, l'adjuvant CpG-1018 (Dynavax Technologies, Emeryville, CA, EUA) en un 2· Vial de 0 ml que conté 12 mg/ml d'un oligodesoxinucleòtid de fosforotioat de 22-mer en solució salina tamponada amb Tris (24 mg per vial) i alum en vials de 10 mg/ml d'hidròxid d'alumini (Alhydrogel, Croda Health Cura). Tots els components es van emmagatzemar a la nevera a 2-8 graus. Els administradors de vacunes sense emmascarar que no van participar en cap altre aspecte de l'estudi van barrejar els components segons el manual de farmàcia, de manera que la formulació final de la vacuna contenia 30 µg de SCB-2019 adjuvant amb 1·50 mg de CpG-1018 i 0·75 mg d'alum per dosi. Primer es va obtenir una mostra de sèrum dels participants per establir el seu estat serològic respecte al SARS-CoV-2 mitjançant una prova de proteïna ELISA S per a l'estratificació posterior de l'anàlisi a seronegatiu segons el protocol. A continuació, l'administrador va donar una dosi de 0,5 ml de la vacuna o placebo (clorur de sodi del 0,9 per cent per a injecció subministrat en ampolles de 10 ml de fabricants locals) per injecció intramuscular al deltoide del braç no dominant. Els participants van ser controlats durant 30 minuts després de cada injecció.

Es van recollir hisops de la faríngia nasal en tubs de medi de transport viral i es van extreure ARN. L'ARN purificat es va transcriure inversament a l'ADNc i es va utilitzar per a la preparació de biblioteques amb el protocol Illumina COVIDseq (Illumina, San Diego, CA, EUA). Breument, l'ADNc sintetitzat es va amplificar per PCR amb grups d'encebadors específics de SARS-CoV-2 per generar 98 amplicons a través del genoma SARS-CoV-2 (ARTIC multiplex PCR, Eurofins Genomics, Louisville, KY, EUA). Els conjunts de cebadors també contenien cebadors dirigits a l'ARN humà per generar 11 amplicons com a controls. Els fragments amplificats per PCR es van processar per a la lligadura de l'adaptador, l'enriquiment i la neteja. Es van quantificar els fragments agrupats i es van analitzar les mides dels fragments per normalitzar la concentració de l'amplicó a l'adaptador. Per a la seqüenciació, les biblioteques agrupades es van desnaturalitzar, es van neutralitzar i es van carregar al flux de treball d'Illumina per dur a terme la seqüenciació d'Illumina. Les dades en brut generades a partir del flux de treball d'Illumina es van processar mitjançant la prova DRAGEN COVIDseq per a un control de qualitat i una seqüència d'informes de consens SARS-CoV-2 de muntatge de seqüències. Pangolin i NextClade es van utilitzar per a la identificació de variants virals i llinatges.

planta de cistancheactivatimmunitat

Resultats

Hi havia dos objectius coprimaris amb els objectius corresponents: la reactogenicitat de la vacuna en un estudi de fase 2 integrat i l'eficàcia de SCB-2019 contra COVID-19 en participants sense exposició prèvia al SARS-CoV. -2 a l'estudi de la fase 3.

El punt final de reactogenicitat principal es va basar en un estudi de fase 2 integrat previst per als primers 1600 participants inscrits, 800 cadascun dels grups de vacuna i placebo. Els participants d'aquesta cohort van completar diaris electrònics (ePRO; Castor, Hoboken, NJ, EUA) sol·licitant reaccions locals i esdeveniments adversos sistèmics durant 7 dies després de cada injecció, i qualsevol esdeveniment advers no sol·licitat fins al dia 43 de l'estudi (14 dies després de la segona dosi) . Les dades es presenten com a percentatges de cada grup d'estudi amb un esdeveniment segons la gravetat més alta. La seguretat s'està avaluant en un seguiment de seguretat continu previst durant 12 mesos després de la segona vacunació en el conjunt de seguretat que inclou qualsevol participant que hagi rebut almenys una dosi de vacuna o placebo. Tots els participants del conjunt de seguretat havien de notificar immediatament al seu centre d'estudi en cas de qualsevol esdeveniment advers greu, l'esdeveniment advers d'especial interès o qualsevol esdeveniment advers assistit mèdicament durant tot l'estudi.

L'anàlisi d'eficàcia principal es va basar en les dades de COVID-19 obtingudes fins a la data de tall del 10 d'agost de 2021, a la població per protocol, els participants elegibles de la qual eren aquells sense desviació important del protocol que pogués afectar els resultats de l'eficàcia. anàlisi i eren seronegatius per a la proteïna SAR-CoV-2 S al principi sense antecedents mèdics de COVID-19.16 També es va estimar l'eficàcia per al conjunt d'anàlisis complet, que consistia en tots els que van rebre tant injeccions com van proporcionar dades per a l'anàlisi d'eficàcia, independentment del seu estat serològic de referència. Els procediments per establir l'eficàcia es descriuen a l'annex (p. 3). Breument, els casos de COVID-19 es van identificar de dues maneres. Els participants van utilitzar el sistema ePRO per informar de manera espontània de símptomes preespecificats o l'equip de l'estudi va avaluar els símptomes sospitosos en un dels contactes una vegada per setmana (apèndix p 4). A més, a tots els participants se'ls va subministrar kits de proves ràpides d'antígens de COVID-19 (Roche Diagnostics, Basilea, Suïssa) per fer una autoprova una vegada per setmana després d'una àmplia formació a les visites inicials al lloc. Qualsevol prova positiva amb o sense símptomes es va informar al centre d'estudi per a més proves. Quan es van verificar els símptomes o la prova ràpida d'antígens de COVID-19 va resultar positiva, es va recollir un hisop nasofarínge entre 2 i 5 dies des de l'inici per a la confirmació de la RT-PCR del SARS-CoV-2. Els participants amb COVID-19 confirmat es van controlar diàriament durant 10 dies o fins a la resolució del cas, amb un registre diari de la temperatura corporal, la freqüència cardíaca i la saturació d'oxigen mitjançant pulsioximetria. Els investigadors van avaluar la gravetat de qualsevol cas de COVID-19 4 setmanes després de l'inici d'acord amb les definicions de l'apèndix (pàgs. 5-6). Els criteris d'eficàcia primaris i secundaris de cada cas van ser adjudicats per a la coherència i el compliment de les definicions de casos per un comitè d'adjudicació de punts finals independent format per experts independents que es van emmascarar per a l'assignació del grup d'estudi de cada cas.

Els resultats secundaris clau que vam examinar, que s'havien especificat prèviament a priori al pla d'anàlisi estadística i s'informa aquí, inclosa l'eficàcia a la població per protocol contra COVID-19 i COVID{{4 de moderat a greu i greu. }}admissió associat a l'hospital i eficàcia de la vacuna segons el llinatge de virus identificat a la població per protocol. També vam analitzar l'eficàcia contra totes i diferents severitats de COVID-19 en el conjunt d'anàlisis complet, que inclou tots els participants que van rebre les seves injeccions a l'horari previst sense desviacions importants del protocol.

Anàlisi estadística

La mida de la mostra de l'estudi va ser impulsada per l'objectiu principal d'eficàcia. L'objectiu per a l'anàlisi final va ser de 150 casos elegibles de qualsevol COVID-19 confirmat per RT-PCR a la població per protocol, la qual cosa proporcionaria aproximadament un 90 per cent de poder per rebutjar la hipòtesi nul·la (eficàcia de la vacuna Menys superior o igual al 30% per a COVID-19 amb qualsevol gravetat), suposant que l'eficàcia real de la vacuna fos almenys del 60%. Amb una taxa d'atac per a qualsevol soca de COVID-19 del 0,60 per cent per mes al grup placebo, i els participants van fer un seguiment durant aproximadament 2,04 mesos per al punt final d'eficàcia principal, es van inscriure 30 174 participants, suposant que la no avaluació fos del 40 per cent o menys.

L'objectiu principal d'eficàcia va ser la primera aparició de COVID-19 confirmada per RT-PCR de qualsevol gravetat, amb inici almenys 14 dies després de la segona vacunació (el punt en què s'esperava que la resposta immune màxima a la vacuna fos). aconseguida) a la població per protocol formada per participants que eren seronegatius per al SARS-CoV-2 al principi i van rebre totes les injeccions de l'estudi segons el calendari previst d'acord amb les directrius de l'Administració d'Aliments i Medicaments (FDA) dels EUA.16 Per a la variable principal. , la hipòtesi nul·la (H10) era que l'eficàcia de la vacuna és igual o inferior al 30 per cent i la hipòtesi alternativa (H1a) era que l'eficàcia de la vacuna és superior al 30 per cent. L'eficàcia de la vacuna es calcula com a 100 × (índex d'incidència 1). La taxa d'incidència és el nombre de participants amb qualsevol COVID confirmat per RT-PCR-19 de qualsevol gravetat dividit pel temps de seguiment acumulat entre tots els participants en risc. L'eficàcia de la vacuna, en l'anàlisi final, es mostra si el límit inferior de l'IC ajustat per a l'eficàcia de la vacuna contra COVID-19 de qualsevol gravetat supera el 30 per cent. Aquest objectiu principal s'avalua sobre la base del mètode binomial exacte i dels CI ajustats de tipus 1.

Es va planificar una anàlisi d'eficàcia provisional només quan s'hagués informat del 50 per cent dels esdeveniments objectiu (75 casos de RT-PCR confirmat COVID-19) entre els grups actius i control. Per a l'anàlisi provisional, es va utilitzar la funció de despesa gamma (–2) per a l'especificació del límit d'eficàcia. Aquesta anàlisi provisional només va avaluar l'objectiu principal d'eficàcia. L'eficàcia de la vacuna s'havia de declarar si l'objectiu principal s'aconseguia entremig; en cas contrari, s'havia de continuar l'estudi. Aquesta anàlisi provisional va utilitzar un alfa de 0·0067 amb un IC ajustat de tipus 1 del 98·66 per cent . Per a l'anàlisi final amb 150 casos, vam utilitzar un 0·0214 amb un IC ajustat de tipus 1 del 95.72 per cent. Amb un error de tipus 1 de 0,0067 per a l'anàlisi provisional i 0,0214 per a l'anàlisi d'eficàcia final, un error de tipus 1 global es manté a 0,025 (unilateral).

L'eficàcia de la vacuna es va informar com una reducció del risc relatiu i la reducció del risc absolut, que és la diferència absoluta de les taxes d'atac (el percentatge d'una població en risc que contrau la malaltia durant un interval de temps determinat) amb i sense vacuna, per a la qual cosa l'IC del 95 per cent es va calcular mitjançant el mètode Clopper-Pearson.17 Les dades es presenten com a gràfics de Kaplan-Meier d'incidència de COVID-19 en poblacions de risc de la cohort per protocol i del conjunt d'anàlisis complet. L'eficàcia de la vacuna també es va expressar com el nombre necessari per vacunar per prevenir un cas de COVID-19, que és el recíproc de la reducció del risc absolut (1/reducció del risc absolut).

Es va avaluar l'eficàcia a la població per protocol contra l'ingrés a l'hospital associat a la COVID-19 i la COVID-19- de moderat a greu i greu amb CI ajustats al tipus 1-. L'eficàcia de la vacuna segons el llinatge del virus identificat es va avaluar amb un IC del 95 per cent, així com l'eficàcia contra totes i diferents severitats de COVID-19 al conjunt d'anàlisis complet. D'acord amb les recomanacions de la FDA dels EUA,16 el criteri predefinit per mostrar l'eficàcia de la vacuna en anàlisis secundàries era si el límit inferior de l'IC ajustat per a l'eficàcia de la vacuna era superior al 0 per cent. Les anàlisis estadístiques es van fer mitjançant SAS 9.4.

Es va convocar una junta independent de seguiment de dades i seguretat per revisar les dades acumulades de l'estudi per avaluar la seguretat, la realització de l'estudi, la validesa científica i la integritat de les dades de l'estudi per avaluar-ne el progrés i proporcionar recomanacions al patrocinador durant tot el període d'estudi. Aquest estudi està registrat a EudraCT (2020–004272–17) i ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

Paper de la font de finançament

Els autors que són empleats de Clover Biopharmaceuticals (IS, HHH, PLi, JL i BH) o assessors científics per a l'estudi (FR, RC, DA, PR i GS) van participar en el disseny i desenvolupament del protocol, anàlisi de dades, i interpretació. El finançador (la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) va revisar el protocol. IS, HHH, PLi, FR i RC van treballar amb un escriptor mèdic finançat per Clover Biopharmaceuticals per preparar un primer esborrany de manuscrit que va ser revisat i revisat per tots els autors per crear l'esborrany final.

Resultats

Dels {{0}} voluntaris seleccionats, 30 174 es van inscriure i es van assignar aleatòriament a un grup del 24 de març al 19 de juliol de 2021 (figura 1). Un total de 30 155 tenien dades serològiques de referència vàlides, dels quals 13 389 (44,4 per cent ) eren seropositius; les taxes de seropositivitat dels diferents països eren de l'11,3 per cent (80 de 709) a Bèlgica, 25,0 per cent (1992 de 7974) al Brasil, 36,7 per cent (2456 de 6696) a Colòmbia, 61,5 per cent (8406 de 6696). 13 676) a les Filipines i el 41,4% (455 de 1100) a Sud-àfrica. En total, 30.128 van rebre la primera dosi de SCB-2019 (15.064 participants) o placebo (15 064 participants); tots aquests participants van constituir el conjunt de seguretat (taula 1). Després de les exclusions d'aquest grup, el conjunt d'anàlisis complet estava format per 25 812 participants que van rebre les dues dosis (12 989 al grup de la vacuna i 12823 al grup placebo) i es van analitzar l'eficàcia de la vacuna. D'aquests, 6251 del grup de la vacuna i 6104 del grup placebo eren individus seronegatius de referència que es van incloure a les anàlisis d'eficàcia de la població per protocol. L'edat mitjana del conjunt de seguretat era de 32 1 anys, que oscil·lava entre els 18 i els 86 anys, i el 18 1% (5463 de 30 128) tenia comorbiditats subjacents conegudes, cosa que els posava en un risc més elevat de patir malaltia greu de COVID-19 segons la guia de la FDA dels EUA.16

L'adjudicació dels expedients obtinguts abans del 10 d'agost de 2021, el tall va identificar 248 casos de COVID-19 confirmats per RT-PCR que es van produir almenys 14 dies després de la segona dosi a la població del conjunt d'anàlisis complet i 207 casos confirmats per RT-PCR. Casos de COVID-19 a la població per protocol (taula 2). Es van seqüenciar mostres víriques de 213 (86 per cent) casos del conjunt d'anàlisis complet i 179 (86 per cent) dels casos de la població per protocol i es van identificar el llinatge en 169 (68 per cent) casos en el conjunt d'anàlisis complet i 146 (71 per cent) a la població per protocol. Cap dels virus identificats era la soca original de SARS-CoV WH Human1-2; tots els llinatges identificats dels participants del conjunt d'anàlisi complet eren variants, la majoria eren delta (73 casos [43 per cent de les variants identificades]), mu (38 casos [22 per cent]) i gamma (13 casos [8 per cent]; Taula 2). Altres variants identificades menys freqüents inclouen alfa, B.1.623, beta, lambda i theta. Es va observar una distribució similar en els casos per protocol (taula 3).

L'objectiu principal es va avaluar en els 207 casos adjudicats a la població basal SARS-CoV-2 seronegativa per protocol, 52 en el grup de vacuna (taxa d'atac 0·88 per cent) i 155 en el grup placebo (taxa d'atac del 2,67 per cent), va ser una eficàcia de la vacuna del 67,2 per cent (IC del 95,72 per cent 54,3-76,8) contra qualsevol gravetat de la COVID confirmada per RT-PCR{20} }} malaltia (figura 2A; taula 3). La reducció absoluta del risc, és a dir, la diferència entre les taxes d'atac amb i sense vacuna, va ser de l'1.79 per cent (IC del 95 per cent 1.31-2.30). En conseqüència, el nombre necessari per vacunar per prevenir un cas més de COVID-19 va ser de 56 (IC del 95 per cent 44-77). A la població per protocol, hi va haver sis casos de malaltia de moderada a greu en vacunats i 36 en receptors de placebo, la qual cosa va donar una eficàcia de la vacuna del 83,7% (97,86% CI 55,9–). 95·4). No hi va haver casos de COVID-19 greu en persones vacunades en comparació amb vuit casos en el grup placebo, mostrant una eficàcia de la vacuna del 100 per cent (97·86 per cent CI 25·3–100). Vuit participants van ser ingressats a l'hospital amb COVID-19, set amb COVID greu-19 i un amb COVID-19 moderat amb pneumònia; un participant amb COVID-19 greu no va ser ingressat a l'hospital. Tots els casos de pacients ingressats a l'hospital es van produir en receptors de placebo, mostrant una eficàcia de la vacuna contra l'ingrés a l'hospital del 100% (IC del 95% 42·7–100·0). Es van produir tres morts relacionades amb la COVID-19-, totes també en receptors de placebo.

L'eficàcia de la vacuna contra COVID{{0}} de qualsevol gravetat a causa de les tres variants predominants individualment a la població per protocol va ser del 78,7 per cent (IC del 95 per cent 57,3-90,4) per a delta, 58. ·6 per cent (13,3–81,5) per a mu, i 91,8 per cent (44,9–99,8) per a gamma. Per als 40 casos de COVID-19 deguts a altres llinatges o on no es va poder identificar el virus, dels quals hi va haver 13 casos en vacunats i 27 casos en el grup placebo, l'eficàcia de la vacuna va ser del 55,0 per cent. (IC del 95 per cent 24.9–73.8) contra COVID-19 de qualsevol gravetat i 90.2 per cent (31.2–99.8) contra malalties de moderada a greu.

Quan es va estratificar pel seu risc inicial de COVID-19 greu a causa de la presència de comorbiditats conegudes, hi va haver 52 casos de qualsevol severitat de COVID-19 en aquells amb alt risc: 14 de 1027 participants del grup de la vacuna i 38 dels 949 participants del grup placebo (taula 3). L'eficàcia de la vacuna en aquest grup d'alt risc va ser del 65,9 per cent (IC del 95 per cent 35,7–82,9) contra qualsevol gravetat de la malaltia COVID-19 confirmada per RT-PCR i del 78,7 per cent (22,3 –96·1) contra la malaltia de moderada a greu. Hi va haver set casos de malaltia greu i sis que van provocar l'ingrés a l'hospital, tots ells en el grup placebo.

L'eficàcia de la vacuna contra qualsevol severitat de la COVID{{0}} es va situar constantment en el rang del 66,0-67,6 per cent (taula 3) quan es va avaluar en la població per protocol segons l'edat (per a persones d'edat 18-59 anys), sexe masculí o femení, o l'índex d'obesitat generalment acceptat (índex de massa corporal superior o igual a 30 kg/m²). No hi havia nombres suficients en el grup d'edat més gran (més o igual a 60 anys) per a una avaluació significativa.

En el conjunt d'anàlisis complet, inclosos els que eren seropositius al principi, hi va haver 248 casos confirmats de COVID-19 de qualsevol gravetat, amb un seguiment mitjà de 74 dies. Aquests casos es van produir en 63 de les 12 153 persones en risc (107{{4{0}}·2 anys-persona de seguiment) del grup vacunat, i 185 de 11 983 persones en risc (1045·8 persones-anys de seguiment) del grup placebo (figura 2B; apèndix p. 7), donant a SCB-2019 una eficàcia de la vacuna del 66,7% (95 percentatge CI 55·5–75·4) contra qualsevol gravetat de la malaltia COVID-19 confirmada per RT-PCR independent de l'estat serològic de referència. En el conjunt d'anàlisis complet, l'eficàcia de la vacuna contra la COVID-19 greu o l'ingrés a l'hospital associat a la COVID-19 va ser del 100% (42·7–100·0). Contra les tres variants predominants, les taxes d'eficàcia eren similars a les de la població per protocol: 78,8 per cent (61,0–89,3) per a delta, 91,9 per cent (45,0–99,8) per a gamma, i 60·2 per cent (17·1–82·2) per a mu (apèndix pàg 7).

La reactogenicitat es va avaluar en el subconjunt de la fase 2 de 1601 participants: 808 vacunats i 793 que van rebre placebo. Aquesta avaluació va demostrar que la vacunació va ser generalment ben tolerada, amb 290 (36,1 per cent) de 803 vacunats i 89 (11,3 per cent) de 786 receptors de placebo van informar de reaccions adverses locals després de la primera dosi (apèndix p. 8). La diferència entre els grups va ser a causa de més informes de dolor al lloc d'injecció principalment lleu a moderat; en 287 (35,7 per cent) de 803 vacunats enfront de 81 (10,3 per cent) de 786 receptors de placebo (apèndix pp 9-10). Les taxes de reaccions adverses locals sol·licitades (28,2 per cent en vacunats i 8,2 per cent en el grup placebo) van ser més baixes després de la segona dosi, també principalment a causa del dolor local al lloc d'injecció (en 189 [26,9 per cent] de 702). vacunats enfront de 52 [7,4 per cent] dels 699 receptors de placebo). Les taxes notificades d'esdeveniments adversos sistèmics sol·licitats en els grups de vacuna (288 [36 per cent] de 803) i placebo (268 [34 per cent] de 786) després de la primera dosi eren similars i generalment eren més baixes després de la segona dosi (162 [23]). per cent ] de 702 en el grup de la vacuna i 147 [21 per cent ] de 699 en el grup placebo). La majoria de les reaccions locals sol·licitades i els esdeveniments adversos sistèmics es van descriure com a lleus o moderats, amb alguns esdeveniments adversos greus transitoris reportats tant en els grups de vacuna (n=34) com de placebo (n{=48) (apèndix p. 10).

S'està duent a terme una avaluació de la seguretat dels 30128 participants de la fase 3 de l'estudi que van rebre la primera dosi de vacuna o placebo (apèndix p. 9), i s'informarà per separat d'una anàlisi detallada de la seguretat. , inclòs l'efecte de l'exposició prèvia al SARS-CoV-2. La junta independent de control de seguretat de dades no ha identificat cap preocupació que justifiqués una pausa o modificació de l'estudi. Fins ara, l'aparició d'esdeveniments adversos no sol·licitats s'ha equilibrat entre els dos grups (12,3 per cent en vacunats enfront del 12,4 per cent en receptors de placebo). De les 16 morts notificades fins a la data límit de seguretat, n'hi havia tres al grup de la vacuna i 13 al grup placebo, incloses les tres relacionades amb la malaltia COVID-19 (apèndix p. 8). S'han informat esdeveniments adversos greus per 49 de 15064 (0,3 per cent) de vacunats i 59 de 15 064 (0,4 per cent) receptors de placebo, però els casos relacionats amb la vacuna eren rars. Es va considerar que cinc participants tenien esdeveniments relacionats amb el tractament: en desenmascarar-los, es va trobar que constaven de quatre vacunades en les quals hi havia casos individuals d'hipersensibilitat moderada, paràlisi lleu de Bell, avortament espontani ocorregut 31 dies després de la primera vacunació i una reacció anafilàctica 3 dies després de la segona vacunació. El cinquè va ser un cas mortal de COVID-19 amb insuficiència respiratòria i pneumònia 53 dies després de la segona injecció de placebo.

què és un cistancheperimmunitat

Discussió

Aquest estudi en curs va mostrar una eficàcia de la vacuna del 67,2 per cent (IC del 95,72 per cent 54,3–76,8) contra qualsevol severitat de la COVID-{{10}} confirmada per RT-PCR i 83,7 percentatge (97·86 per cent CI 55·9–95·4) d'eficàcia contra COVID-19 de moderada a greu en la població per protocol de participants sense exposició prèvia al SARS-CoV{{24 }}. L'eficàcia contra l'ingrés a l'hospital va ser del 100% i no hi va haver morts relacionades amb la COVID-19-en el grup de la vacuna, tot i que el nombre baix d'aquests casos en els receptors de placebo significa que aquestes estimacions tenen IC molt amplis. A més, l'estudi també va mostrar una eficàcia de la vacuna del 66,7 per cent (95 per cent CI 55,5-75,4) d'eficàcia contra qualsevol COVID-19 greu i del 82,5 per cent (60,3-93,4) contra COVID-19 de moderat a greu a tota la població d'estudi independentment de l'estat serològic de referència, que representa un escenari real. Aquestes estimacions són coherents amb l'eficàcia prevista basant-se en comparar les concentracions d'anticossos d'unió a la proteïna S després de SCB-2019 amb les de quatre vacunes autoritzades amb eficàcia coneguda.18 Aquests resultats es van aconseguir en el context de tots els casos amb llinatges identificats. a causa de les variants del SARS-CoV-2 i una taxa d'atac del 2,67 per cent en els receptors de placebo seronegatius, que és molt més gran que en estudis anteriors d'eficàcia de vacunes autoritzades.7–11 El nombre necessari per vacunar de 56 ( IC del 95 per cent 44-77) per a SCB-2019 és inferior a l'interval de valors estimats de 78-119 per a les vacunes autoritzades ARNm-1273, BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19 i Ad26. COV2.s.19 La reducció del risc absolut per a SCB-2019 va ser de l'1.79 per cent (IC del 95 per cent 1.31-2.30), que és superior al rang de valors, 0.84-1.3 percentatge, calculat per a les vacunes autoritzades esmentades.19

Les vacunes utilitzades actualment es van autoritzar sobre la base de les estimacions d'eficàcia establertes a finals del 202{0,7–9 quan el virus COVID-19 circulant era gairebé completament el virus WH-Human1 original, amb contribucions creixents de variants alfa i beta.20 L'epidemiologia ara ha canviat amb l'aparició de noves variants: delta (B.1.617.2) a l'Índia el setembre de 2020; gamma (P.1) al Brasil el novembre de 2020; i mu (B.1.621) a Colòmbia el gener de 2021.21 Les avaluacions d'eficàcia clínica de les noves vacunes SARS-CoV-2 haurien de tenir en compte aquesta evolució de la pandèmia a causa de la continua mutació i l'aparició de variants. Aquesta epidemiologia canviant s'il·lustra clarament en el nostre estudi a quatre continents on no es va detectar cap infecció amb el virus WH-Human1 original. Tots els casos de COVID-19 es van deure a variants virals, sobretot la variant delta, que va provocar 73 (34%) dels 213 casos en què es va identificar el llinatge. Aquesta troballa és coherent amb l'evolució de l'epidemiologia de les variants del SARS-CoV-2; a partir del 18 de novembre de 2021, les dades suggereixen que la COVID-19 a nivell mundial s'acosta al 100% a causa de la variant delta.20 Des de llavors, una nova variant preocupant, omicron (B.1.1.529), que es va informar inicialment a Sud-àfrica el 24 de novembre de 2021, s'ha identificat posteriorment a nivell mundial.22 Per tant, les estimacions secundàries d'eficàcia contra qualsevol gravetat de COVID-19 a causa de la variant delta del 78,7 per cent a la població per protocol i El 78,8 per cent de la població del conjunt d'anàlisis complet podria ser l'indicador més rellevant de la probable efectivitat de SCB-2019 si s'utilitza àmpliament ara. Aquesta és una consideració important perquè la variant delta està associada a un augment de la transmissió i la gravetat de la COVID-19.23 Aquestes dades són similars a les de les vacunes aprovades; les estimacions preliminars de l'eficàcia contra el COVID-19 simptomàtic a causa de la variant delta indiquen que després de dues dosis, la vacuna d'ARNm BNT162b2 tenia un 88 per cent d'efectivitat i la vacuna del vector, ChAdOx1 nCoV-19, tenia un 67,0 per cent. 24 També és tranquil·litzador que SCB-2019 tingués una eficàcia del 58,6 per cent (en la població per protocol) i del 60,2 per cent (en el conjunt d'anàlisis complet) contra la soca mu recentment sorgida (B.1.621) , perquè s'ha informat que aquesta nova soca és resistent als anticossos de mostres de sèrum de pacients convalescents amb COVID-19 i de vacunats d'ARNm BNT162b2.25 Tot i que aquestes estimacions d'eficàcia de la vacuna per a les variants es basaven en un nombre baix de casos, eren suficients per tenen límits d'IC ​​inferiors de més del 0 per cent, el criteri preespecificat que es considera que mostra una eficàcia reeixida en aquestes anàlisis secundàries.16 En aquestes circumstàncies, l'eficàcia de SCB-2019 en gairebé el 50 per cent de la població de l'estudi que va ser exclosa de l'estudi anàlisi primària sigui La causa de la seropositivitat inicial de l'exposició anterior al SARS-CoV-2 serà tan important com la població per protocol. Les anàlisis en curs de la protecció proporcionada per la infecció prèvia i l'eficàcia addicional induïda per la vacuna en aquesta població s'informaran per separat.

Després de la primera dosi, les taxes d'esdeveniments adversos locals (36,1 per cent) i sistèmics sol·licitats (35,9 per cent) van ser inferiors a les informades anteriorment per a les vacunes d'ARNm, 7,8 vector, 9,10 i altres subunitats11 per a les quals 49 -El 84% de les primeres dosis es van associar amb reaccions locals sol·licitades i el 46-72% amb esdeveniments adversos sistèmics. Aquestes taxes van disminuir després de la segona dosi, tot i que s'ha informat que augmenten després de la segona dosi d'algunes de les vacunes autoritzades.8,11 Les dades inicials suggereixen que la SCB-2019 és segura, amb baixes taxes d'esdeveniments adversos greus o esdeveniments adversos assistits mèdicament. Tot i que el període de vigilància és relativament curt, amb una mitjana de 82 dies de seguiment, i s'ha de confirmar mitjançant anàlisis detallades de la vigilància en curs que es pretén continuar fins a 12 mesos després de la segona vacunació, aquest perfil inicial és prometedor. . L'estudi posterior previst també inclourà una anàlisi de les respostes immunes de subconjunts de participants a l'estudi per investigar el perfil cinètic de la resposta immune i la reactivitat creuada amb les variants.

Les limitacions d'aquest estudi estaven relacionades principalment amb factors fora del nostre control: la ràpida propagació de la pandèmia SARS-CoV-2 amb taxes variables d'infeccions asimptomàtiques, el progrés de les campanyes de vacunació massiva a tot el món que s'inicien en poblacions més grans i la naturalesa canviant. del virus SARS-CoV-2 infectant. L'elevada taxa de transmissió del SARS-CoV-2 a les ubicacions de l'estudi va donar com a resultat que grans proporcions dels participants fossin seropositius al principi de manera que només el 41 per cent (12 355 de 30128) dels La població tractada era elegible per a l'anàlisi per protocol. Tanmateix, les estimacions d'eficàcia de la vacuna per al conjunt d'anàlisis complet i la població per protocol eren similars. A més, les altes taxes d'atac i una proporció substancial de participants amb comorbiditats (18 per cent) van donar lloc a un nombre suficient de casos amb malaltia greu (0,14 per cent) en receptors de placebo seronegatius per mostrar una eficàcia substancial contra la malaltia greu. La vacunació massiva amb vacunes autoritzades inicialment es va dirigir als adults grans, la qual cosa va provocar que pocs participants grans no vacunats estiguessin disponibles per a l'estudi. Tanmateix, cal destacar que els cinc casos de COVID-19 en participants de 65 anys o més es van produir en receptors de placebo. Finalment, hem demostrat una eficàcia clínicament significativa contra les variants que han suplantat el virus WH-Human1 original i que estaven en circulació en el moment del nostre estudi, sobretot la variant Delta. La vigilància continuada a llarg termini establirà la durada d'aquesta eficàcia i proporcionarà una anàlisi de seguretat més detallada. Una altra limitació és l'exigència de premescla dels components de la vacuna subministrats per separat, perquè els terminis d'aquest desenvolupament clínic, en la urgència imposada per la pandèmia COVID-19, no han permès que el procés de fabricació es completi des de la decisió clínica. es va fer servir aquesta formulació a partir dels resultats de l'estudi de la fase 1.14,15 Es preveu un estudi clínic per unir les dades d'immunogenicitat d'aquesta formulació experimental amb les de la formulació comercial final.

Aquest estudi mostra que SCB-2019 més CpG i alum té aproximadament un 67 per cent d'eficàcia contra qualsevol COVID-19 greu i un 84 per cent d'eficàcia contra la COVID-19 de moderada a greu i un 100 per cent d'eficàcia contra malaltia greu i ingrés a l'hospital a causa del SARS-CoV-2, inclosa la malaltia deguda a les variants predominants que circulen actualment. Té un perfil de seguretat i reactogenicitat favorable en comparació amb algunes de les vacunes disponibles actualment, i els requisits d'emmagatzematge a temperatures normals de refrigeració facilitaran molt la seva distribució i ús a tot el món en comparació amb algunes d'aquelles vacunes que requereixen temperatures molt més baixes per a l'emmagatzematge.

beneficis de la tija del cistancheactivatimmunitat

Referències

1 Wu F, Zhao S, Yu B, et al. Un nou coronavirus associat a la malaltia respiratòria humana a la Xina. Nature 2020;579:265-69. El

2 Universitat de Medicina Johns Hopkins. Tauler de control de la COVID-19.

3 OMS. Esborrany de panorama i seguiment de les vacunes candidates a la COVID-19. 16 de novembre de 2021.

4 El nostre món en dades. Estadístiques i investigació: vacunacions contra el coronavirus (COVID-19).

5 Jara A, Undurraga EA, Gonzalez C, et al. Efectivitat d'una vacuna SARS-CoV2 inactivada a Xile. N Engl J Med 2021;385: 875-84.

6 Tanriover MD, Dofanay HL, Murat Akova M, et al. Eficàcia i seguretat d'un SARS-CoV de virió sencer inactivat.

Vacuna 7 BNT162b2 ARNm COVID-19. N Engl I Med 2020;383:2603-15.

8 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficàcia i seguretat de la vacuna d'ARNm-1273 SARS-CoV-2. N Engl I Med 2021;384:403-16.

9 Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Fase 3 seguretat i eficàcia de la vacuna COVID-19AZD1222 (ChAdOxl nCoV-19). Nou Engl I Med 2021; 385: 2348-60.

10 Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna Ad26.COV2.S en dosi única contra COVID-19. N Engl J Med 2021;384:2187-201.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna NVX-CoV2373 COVID-19. N Engl J Med 2021;385:1172-83.

12 Ma J, Su D, Sun Y, et al. Estructura de microscòpia crioelectrònica de STrimer, una subunitat candidata a la vacuna de COVID-19. I Vrol 2021;95: e00194-21.

13 Liang JG,Su D,Song TZ,etal. S-Trimer, un candidat a la vacuna de la subunitat COVID-19, indueix immunitat protectora en primats no humans. Nat Commun 2021; 12: 1346.

14 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Seguretat i immunogenicitat de S-Trimer (SCB-2019), una vacuna de subunitat proteica candidata a COVID-19 en adults sans: un assaig de fase 1, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Lancet 2021; 397: 682–94.

15 Richmond P, Hatchuel L, Pacciarini F, et al. Persistència de les respostes immunitàries i activitat de neutralització creuada amb variants de preocupació després de dues dosis de la vacuna SCB-2019 COVID-19 adjuvant. J Infect Dis 2021; 224: 1699–706.

16 Administració d'Aliments i Medicaments. Desenvolupament i llicència de vacunes per prevenir la COVID-19: orientació per a la indústria. Juny 2020.

17 Newcombe RG. Estimació d'intervals per a la diferència entre proporcions independents: comparació d'onze mètodes. Stat Med 1998; 17: 873–90.

18 Ambrosino D, Han HH, Hu B, et al. Immunogenicitat de la vacuna contra la malaltia del coronavirus SCB-2019 2019 en comparació amb 4 vacunes aprovades. J Infect Dis 2021; publicat en línia el novembre

19 Torreele E, Vaillant M. COVID-19 eficàcia i efectivitat de la vacuna: l'elefant (no) a l'habitació. Lancet Microbe 2021; 2: e279–80.

20 Nextstrain. Epidemiologia genòmica del SARS-CoV-2 amb submostreig global.

21 QUI. Seguiment de variants de SARS-CoV-2. 2 de setembre de 2021.

22 QUI. Classificació dels omicrons (B.1.1.529): variant de preocupació del SARS-CoV-2. 26 de novembre de 2021. https://www.who.int/news/item/26-11-2021- classification-of-omicron-(B.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of- preocupació (consultat el 3 de desembre de 2021).

23 Bernal JL, Andrews N, Gower C, et al. Efectivitat de les vacunes COVID-19 contra la variant B.1.617.2 (delta). N Engl J Med 2021; 385: 585–94.

24 Ong SWX, Chiew CJ, Ang LW, et al. Característiques clíniques i virològiques de les variants preocupants del SARS-CoV-2: un estudi de cohort retrospectiu que compara B.1.1.7 (alfa), B.1.315 (beta) i B.1.617.2 (delta). Clin Infect Dis 2021; publicat en línia el 23 d'agost.

25 Uriu K, Kimura I, Shirakawa K, et al. Neutralització de la variant SARS-CoV-2 Mu per sèrum de convalescent i vacuna. New Engl J Med 2021; 385: 2397–99.