Empagliflozina en adults amb malaltia renal crònica (ERC): evidència actual i lloc en la teràpia Ⅱ

Estudis cardiovasculars per a empagliflozina

El primer signe que l'empagliflozina podria proporcionar beneficis cardíacs va ser l'assaig EMPA-REG RESULTAT 2015.21 Aquest assaig controlat aleatori (ECA) multicèntric, doble cec i aleatoritzat va ser dissenyat per avaluar els resultats cardiovasculars de l'empagliflozina afegida als pacients amb diabetis tipus 2. Tot i que l'ictus i l'IM no es van produir amb menys freqüència en el grup de tractament, hi va haver una reducció significativa de la mort cardiovascular, l'hospitalització per insuficiència cardíaca o la mortalitat per totes les causes. Aquest assaig va demostrar que l'empagliflozina tenia un efecte protector contra els esdeveniments CV,empitjorament de la funció renal, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30% de reducció respecte a la línia de base) de l'albuminúria i el pendent d'eGFR en pacients amb proteinúria de rang nefròtic. Una metaanàlisi exhaustiva que va analitzar els assaigs de SGLT2i i els esdeveniments cardiovasculars fins a 2018 va revelar que l'ús de SGLT2i va reduir els esdeveniments cardiovasculars adversos importants en un 11% (HR 0,89 [IC del 95% 0,83-0,96]), p=0.0014).22 Els beneficis significatius es van observar en aquells amb malaltia cardiovascular ateroscleròtica, però no en aquells que no ho tenien.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

Des de l'assaig EMPA-REG OUTCOME, els pacients amb malalties cardíaques s'han sotmès a assaigs cardiovasculars dedicats, independentment de l'estat de diabetis. L'assaig EMPEROR-Reduced el 2020 va ser un ECA de 3730 pacients amb insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda (HFrEF) amb fracció d'ejecció del ventricular esquerre (FEVI) del 40% o menys.23 Els pacients van rebre empagliflozina 10 mg diaris o placebo a més de l'estàndard. teràpia mèdica. El resultat primari d'un compost de mort cardíaca o hospitalització per empitjorament de la insuficiència cardíaca es va reduir significativament en el grup de tractament (principalment impulsat per un risc d'hospitalització un 31% menor). És important destacar que el benefici del resultat primari va continuar sent significatiu tant si els pacients tenien diabetis com si no. A més, la taxa de disminució de l'eGFR també va ser significativament més lenta en el grup de tractament en 1,8 ml/min/m2 any anual durant 2 anys, tot i que aquest no va ser el resultat principal. Cal destacar que gairebé la meitat dels pacients tenien eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Aquest grup de 5.988 pacients, com en l'assaig EMPEROR-Reduced, va rebre un placebo o 10 mg al dia d'empagliflozina. Durant el període d'estudi, els pacients aleatoritzats al braç d'empagliflozina tenien una probabilitat significativament menor de ser hospitalitzats per insuficiència cardíaca, cosa que va provocar el resultat compost positiu de mort cardiovascular o hospitalització per insuficiència cardíaca. L'assaig IMPULSE es va completar el 2022 i va ajudar a resoldre algunes de les preguntes sobre l'inici de SGLT2i. Aquest assaig va aleatorizar 530 pacients hospitalitzats amb exacerbacions d'IC ​​descompensada o amb IC de nova aparició (encara no en tractament mèdic dirigit a un objectiu) per rebre placebo versus empagliflozina.26 El resultat primari va ser el benefici clínic, definit com una combinació jeràrquica de totes les causes. mortalitat, nombre d'esdeveniments d'insuficiència cardíaca i temps fins al primer esdeveniment d'insuficiència cardíaca, o una diferència de 5-punt o més gran en el canvi respecte a la línia de base a la puntuació total de símptomes del qüestionari de cardiomiopatia de Kansas City als 90 dies. Significativament més pacients del grup de tractament van veure beneficis clínics. Aquest efecte va ser consistent independentment de si l'IC era aguda i si el pacient tenia diabetis. És important destacar que les anàlisis de seguretat no van revelar cap diferència en els braços.

No tot ha estat positiu per a l'empagliflozina: els estudis IMPERIAL molt més petits l'any 2021 van estudiar l'impacte de SGLT2i en la capacitat d'exercici i els símptomes en pacients amb HFrEF (EMPERIAL-Reduced) o HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Tots dos estudis van incloure poc més de 300 pacients. i va provar el punt final principal de canvi en la distància a peu de 6-minuts i la puntuació de la dispnea autoinformada durant 12 setmanes. Els canvis en aquests resultats no van ser significatius.

Hi ha hagut molta discussió sobre si els medicaments de classe SGLT2i són beneficis individualment o si hi ha un efecte de classe general. Aquest debat ha estat cada cop més silenciós a mesura que els punts finals de l'estudi CV continuen apuntant a un efecte positiu que es pot repetir, independentment de quin SGTL2i s'estudiï. Una bona revisió mostra que quan es comparen i combinen els punts finals de les dades CV, hi ha una millora significativa en els tres medicaments SGLT2i estudiats.28 Un pla interessant i estratègic dels investigadors ha estat incloure diferents tipus de pacients i nivells més baixos d'eGFR. Ha estat molt satisfactori veure importants cardiovasculars imillores renalsen poblacions cada cop més malaltes

L'assaig en curs més notable en cardiologia continua sent l'estudi EMPACT-MI. Programat per completar-se a principis del 2023, aquest estudi investigarà el benefici potencial de l'empagliflozina per a la insuficiència cardíaca en pacients que han tingut un infart de miocardi recent. Els resultats primaris seran el temps per a la primera hospitalització o mortalitat per IC. Si és positiu, aquest estudi permetrà als metges començar el tractament fins i tot abans en el curs de la malaltia que no pas EMPULSE.29

Estudi futur de l'Empagliflozina

L'ús passat i present de l'empagliflozina s'ha centrat en el control de la glucosa i la reducció de l'HgbA1c. Els metges han provat alguns ús fora de l'etiqueta per controlar el pes i fins i tot eliminar el volum. Però el futur se centrarà en vies mecanicistes totalment no relacionades en comparació amb la hiperglucèmia. Com s'ha dit anteriorment, diversos assaigs històrics han demostrat els beneficis de la insuficiència cardíaca amb una fracció d'ejecció reduïda i conservada. Les millores en les hospitalitzacions per IC, les morts cardiovasculars i els biomarcadors en IC són molt emocionants.30 El canvi continuat de l'etiqueta de la FDA d'empagliflozina per incloure pacients amb IC sense diabetis és molt encoratjador i recolzat per les dades presentades. El que restarà per veure és com sorgiran les dades i l'ús del món real a la comunitat cardiovascular. Dapagliflozin i canagliflozin també tenen una indicació cardíaca per a la malaltia CV i la insuficiència cardíaca, la canagliflozina específicament en la insuficiència cardíaca diabètica. És bo tenir diverses eines a la nostra caixa d'eines mèdiques per tractar aquests pacients anteriorment deficients, però l'empagliflozina tindrà una quota de mercat important en els propers anys.

Elronyóés el següent òrgan lògic al qual cal prestar atenció quan es consideri l'empagliflozina per obtenir beneficis. La classe SGLT2i ha mostrat millores notables en la progressió de la CKD, la diàlisi, la mortalitat cardiovascular i global amb canagliflozin i dapagliflozin. EMPA-KIDNEY es va detallar molt bé per estudiar pacients amb ERC i s'ha publicat recentment el 2022.20 Hi ha molta il·lusió perquè les dades coincideixen amb les que veiem a la canagliflozina i la dapagliflozina a la classe SGLT2i. EMPA-KIDNEY va estudiar pacients amb eGFR fins a 20 ml/min/1,73 m2, cosa que avança encara més la prova que SGLT2i pot funcionar amb malalts.pacients renals amb seguretat. Es necessiten més estudis directes, però és poc probable que es completin aviat amb la classe SGLT2i donada la recentitat dels grans assaigs clínics. A més, també s'han de considerar els pacients amb diabetis mellitus tipus 1 que estan ben controlats, ja que tenen les mateixes condicions cardiovasculars iriscos renals

La malaltia hepàtica és un altre estat de malaltia complexa que té necessitats no satisfetes de tractament correctiu. La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) és una malaltia potencial que podria millorar quan es pren empagliflozina. Un petit estudi de pacients amb DM i NAFLD que van rebre empagliflozina 10 mg diaris en comparació amb els tractaments estàndard en l'assaig MRI-PDFF31 va mostrar que la fracció de greix del fetge es va reduir, encara que modestament al 5%, però no va mostrar cap esdeveniment advers. L'assaig COMBATT2NASH també estudiarà l'ús d'empagliflozin vs dulaglutide vs placebo en pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica com a opció de tractament alternativa (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). S'estan investigant moltes dianes terapèutiques per a aquests pacients amb malaltia hepàtica crònica i l'empagliflozina ens pot sorprendre de nou per al pacient no diabètic.

L'aterosclerosi dels vasos sanguinis i la isquèmia d'òrgans distals resultant es poden veure afectades per l'empagliflozina. En pacients diabètics, tres mesos d'empagliflozina van donar lloc a una regressió significativa del gruix complex de l'íntima medial en un 7,9%, que va ser òbvia en només un mes.32 La disminució de l'aterosclerosi cerebral podria millorar la progressió del deteriorament cognitiu i pot tenir un paper en la demència.33 La investigació de l'Alzheimer està en curs per veure com l'empagliflozina i altres fàrmacs de classe SGTL2i alteren la inflamació, l'estrès oxidatiu, el desequilibri dels neurotransmissors i la pèrdua sinàptica.34

A la Taula 1 es discuteixen més assaigs clínics. Un gran grup depacients renalsque no s'han explorat del tot són aquells amb atrasplantament de ronyó. Aquest grup sovint es deixa fora dels grans assaigs controlats, però poden servir com a pacients madurs per obtenir beneficis, ja que l'al·loempelt fracassa lentament amb el temps. Un al·loempelt de ronyó hauria de funcionar com un ronyó natiu, i en teoria

Taula 1 Els assaigs clínics en curs notables amb empagliflozina trobats a ClinicalTrials.gov tindrien els mateixos beneficis fisiològics amb l'ús d'un SGLT2i com l'empagliflozina. Esperem que s'estudiï aquest grup de pacients vulnerables per allargar encara més el temps de supervivència sense diàlisi.

Hi ha molts grups arreu del món que busquen diferents usos de l'empagliflozina per a molts estats de malaltia diferents. La majoria de les proves són petites o de naturalesa confirmativa, de manera que l'aplicació àmplia serà limitada. No obstant això, la classe SGLT2i ens continua sorprenent amb resultats cada cop millors sobre el benefici inicial de la hiperglucèmia. És encoratjador veure l'entusiasme per la investigació i l'exploració sobre com l'empagliflozina i altres medicaments de classe SGLT2i poden ajudar els pacients amb altres afeccions debilitants. La història no s'ha acabat per a Empagliflozin, i això pot ser tan emocionant com els assajos històrics que ja hem completat.

Conclusió

L'empagliflozina és l'últim fàrmac SGLT2i que mostra beneficis demostrats tant en la hiperglucèmia, la malaltia CV, la insuficiència cardíaca i ara la progressió de la CKD. Les noves dades d'EMPA-KIDNEY demostren que ofereix beneficis en pacients amb i sense diabetis i es pot utilitzar en aquells amb eGFR fins a 20 ml/min/1,73 m2. El medicament es consolida encara més com una eina important per combatre la progressió de la CKD i evitar i retardar els factors de risc CV. Els esdeveniments adversos semblen ser mínims i estan en línia amb assaigs anteriors i altres medicaments de la classe SGLT2i. Animem als metges a digerir aquestes dades i considerar afegir SGLT2i a RAASi en els pacients adequats. S'esperen més canvis en les directrius i ens sentim animats a tenir teràpies avançades com l'empagliflozina per combatremalaltia renal crònica.

Divulgació

El Dr. Colbert declara com a Consultor d'AstraZeneca. El doctor Lerma declara honoraris d'AstraZeneca i Bayer. El doctor Lerma també és el consell assessor i/o l'oficina d'oradors d'Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline i Boehringer Ingelheim, durant la realització de l'estudi. La resta d'autors no informen de cap conflicte d'interessos en aquest treball.

Referències

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2 i nefropatia.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin en pacients amb malaltia renal crònica.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. Inhibidors de SGLT2: fisiologia i farmacologia.Ronyó. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. Localitzacions de cotransportadors de Na(+)-D-glucosa SGLT1 i SGLT2 al ronyó humà i de SGLT1 a l'intestí prim, el fetge, el pulmó i el cor humà.Arc de Pflugers. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop