Mecanismes endògens de neuroprotecció: per potenciar o no ser part 1

Resum:

Les cèl·lules postmitòtiques, com les neurones, han de viure tota la vida. Per aquest motiu, els organismes/cèl·lules han evolucionat amb mecanismes d'autoreparació que els permeten tenir una llarga vida.

Les neurones són les unitats bàsiques que formen el cervell humà. Transmeten informació a través de senyals elèctrics i connecten el nostre pensament i memòria amb el món exterior. La memòria es refereix a la capacitat dels humans per emmagatzemar i recordar informació externa mitjançant la percepció, l'experiència i el pensament, i les neurones són una part important d'aquest procés.

A mesura que les persones envelleixen, el nombre i l'activitat de les neurones disminueixen gradualment, la qual cosa afecta el nivell de memòria. Per tant, cal potenciar la salut de les neurones i la memòria mantenint una actitud optimista i hàbits de vida saludables.

En primer lloc, mantenir una actitud optimista és una manera eficaç de millorar l'activitat neuronal. Una actitud optimista pot estimular el cervell perquè alliberi substàncies similars com la dopamina i les catecolamines, afavorint així l'activitat neuronal i millorant els nivells de memòria.

En segon lloc, mantenir hàbits de vida saludables també és essencial per a la salut de les neurones. Alguns exercicis i exercicis poden afavorir la circulació sanguínia i el subministrament d'oxigen, la qual cosa ajuda a millorar l'activitat i el nivell de memòria de les neurones. A més, els bons hàbits alimentaris també poden proporcionar a les neurones una nutrició suficient i afavorir la millora de la memòria.

En definitiva, la relació entre les neurones i la memòria és inseparable. Mantenir una actitud optimista i hàbits de vida saludables són maneres efectives de millorar l'activitat neuronal i els nivells de memòria. Mantenim bons hàbits de vida, mantenim una actitud optimista i construïm junts una vida feliç, saludable i enèrgica. Es pot veure que hem de millorar la memòria. Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'efecte de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

El flux de treball de descobriment de neuroprotectors durant els últims anys s'ha centrat a bloquejar els mecanismes fisiopatològics que condueixen a la pèrdua neuronal en la neurodegeneració.

Malauradament, només algunes estratègies d'aquests estudis van poder frenar o prevenir la neurodegeneració. Hi ha proves convincents que demostren que aprovar els mecanismes d'autocuració que tenen els organismes/cèl·lules de manera endògena, comunament conegut com a resiliència cel·lular, pot armar les neurones i promoure la seva autocuració.

Tot i que la millora d'aquests mecanismes encara no ha rebut prou atenció, aquestes vies obren noves vies terapèutiques per prevenir la mort neuronal i millorar la neurodegeneració. Aquí, destaquem els principals mecanismes endògens de protecció i descriurem el seu paper en la promoció de la supervivència de les neurones durant la neurodegeneració.

Paraules clau: autofàgia; resiliència cel·lular; mecanismes endògens; neuroprotecció; supervivència neuronal; resposta proteica desplegada.

1. Processos Neurodegeneratius

Amb l'augment de l'esperança de vida als països desenvolupats, és probable que augmenti la freqüència de malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (MP) o la malaltia de Huntington (HD), o la disminució del rendiment del nostre sistema nerviós relacionada amb l'edat.

Tot i que hi ha diverses línies d'evidència que indiquen que aquestes patologies tenen components neuronals, astroglials i microglials, la disminució de les funcions diàries és causada per una pèrdua neuronal progressiva.

A causa de la seva baixa rotació, les neurones són cèl·lules postmitòtiques que han de viure tota la vida. Per aquest motiu, necessiten una potent maquinària de protecció intrínseca per fer front als insults externs i interns, que provocaran la seva desaparició.

Aquests perills externs/interns són lesions traumàtiques o compostos excitotòxics, espècies reactives d'oxigen (ROS), agregats de proteïnes i altres molècules tòxiques.

Afortunadament, les cèl·lules tenen maquinària intrínseca que bloqueja la mort activant mecanismes de resiliència o promovent vies de regeneració. Si bé les neurones joves tenen un bon funcionament d'aquests mecanismes protectors d'autocuració, l'envelliment les pertorba, deixant les neurones desprotegidas. En la mateixa direcció, també s'ha descrit la disfuncionalitat en aquests mecanismes d'autocuració en malalties neurodegeneratives.

Durant les últimes dècades, s'han invertit enormes esforços en l'obtenció de teràpies neuroprotectores noves i efectives.

No obstant això, pretenen dirigir-se als mecanismes fisiopatològics, que al final es converteixen en una acceleració de la desaparició neuronal. Per tant, per què no potenciar els mecanismes que tenen les neurones de manera natural per obtenir un enfocament neuroprotector eficaç?

Aquesta xarxa protectora està impulsada per la diafonia de diferents processos cel·lulars (és a dir, resposta proteica desplegada (UPR), autofàgia, etc.), però convergeixen en el mateix procés: permetent que la cèl·lula s'adapti a l'estrès i sobreviure [1–3] .

Recentment, hem considerat una nova justificació per descobrir neuroprotectors: desxifrar quins mecanismes moleculars enganxen les neurones després de dues lesions nervioses diferents amb fenotips oposats, supervivència o mort, que comparteixen similituds amb la salut i la neurodegeneració/envelliment. Per fer-ho, hem utilitzat dos models de lesions nervioses perifèriques basats en in vivo que imiten la funcionalitat o la disfuncionalitat dels mecanismes endògens de protecció.

Provoquen la mort de la motoneurona (MN) (avulsió de l'arrel (RA)) o la supervivència (axotomia distal (DA)), depenent de les distàncies soma-lesions [2]. Amb l'ajuda d'aquests models i utilitzant un enfocament basat en la biologia de sistemes, vam confirmar que la mort dels MN després de la RA comparteix similituds amb la pèrdua neuronal observada en malalties neurodegeneratives, i també vam descriure quins mecanismes utilitzen els MN per sobreviure després d'una lesió nerviosa [2]. ].

Els processos degeneratius són l'apoptosi, la necrosi, l'anoikis, l'estrès del reticle endoplasmàtic (RE), l'estrès nucleolar, els reordenaments citoesquelètics i la disfunció mitocondrial, mentre que els impulsors de la supervivència són: una UPR correcta, la resposta de xoc tèrmic, la via autofàgica, l'ubiquitina-proteasoma. sistema, els chaperonsystems, la maquinària de degradació associada a ER i la defensa antioxidant (taula 1).

Curiosament, tots aquests mecanismes s'han descrit per separat fa anys i s'han anomenat lesions de precondicionament (vegeu més avall).

Hem demostrat que augmentar aquests mecanismes endògens de neuroprotecció mitjançant el tractament farmacològic permet que la MN sobrevisqui en diferents escenaris pro-mort, que van des de diferents espècies fins a diferents estadis de desenvolupament [23,54,55].

2. Primera evidència de mecanismes endògens: precondicionament

Els efectes fenotípics dels mecanismes endògens de protecció es van descriure fa 40 anys. El 1986. Murry et al. va descriure que l'estrès fisiològic subletal, també conegut com a lesió de precondicionament, millora la recuperació dels teixits al cor [56]. A partir d'aquí, aquests mecanismes de curació també es van observar al cervell i la medul·la espinal (SC) [57].

Per exemple, aquestes respostes cel·lulars s'observen després d'una lesió nerviosa o durant la regeneració cardíaca, on la producció de ROS o vesícules extracel·lulars, respectivament, impulsa la recuperació funcional [58–60]. Sorprenentment, el precondicionament d'un òrgan específic exerceix protecció per als altres de lesions [61]. Diversos efectors específics són responsables d'aquests efectes.

Després de la lesió de precondicionament, la producció de diferents mediadors (òxid nítric o ROS) activarà les vies de senyalització fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteinquinasa B (AKT), proteïna quinasa C (PKC) i altres vies de senyalització que modularan la transcripció. factors com ara el factor 1-alfa induïble per la hipòxia (Hif1-) o NF-κB.

Aquests donaran lloc a la producció d'òxid nítric sintases (iNOS), proteïnes de xoc tèrmic (HSP) i ciclooxigenasa-2 (COX{-2), que es descriuen com "efectors finals", i promouran la protecció efecte dins del teixit contra futurs insults [61].

En conjunt, aquests estudis suggereixen que els organismes/cèl·lules tenen mecanismes de protecció endògens, i potenciar-los pot ser una estratègia terapèutica eficaç.

3. Mecanismes endògens de neuroprotecció

3.1. Afinació de l'autofàgia

Les neurones requereixen un reciclatge continu de materials intracel·lulars per mantenir l'homeòstasi. La macro-autofàgia, d'ara endavant anomenada autofàgia, és una xarxa molecular altament coordinada en cèl·lules eucariotes que persegueix reciclar el contingut citoplasmàtic mitjançant la degradació lisosomal.

Tot i que inicialment aquest mecanisme de degradació només es va observar inanició, estudis recents van demostrar que les cèl·lules tenen un nivell basal d'autofàgia per regular l'homeòstasi de les proteïnes.

Aquests nivells basals són essencials per al manteniment axonal i la supervivència de les neurones en condicions normals [62, 63]. Un flux autofàgic funcional és un procés altament coordinat per diferents gens relacionats amb l'autofàgia (ATG), quinases i altres proteïnes reguladores. Tots treballen junts per orquestrar l'inici, la nucleació, l'allargament, el tancament i la fusió correctes dels autofagosomes amb els lisosomes per degradar la càrrega citosòlica [64].

S'observa un flux reduït d'autofàgia a l'hipocamp durant l'envelliment, mentre que l'establiment dels seus nivells facilita la formació de nous records [65].

L'autofàgia ordysfuncional deteriorada a les neurones s'associa amb la neurodegeneració, mentre que l'activació de l'autofàgia produeix neuroprotecció [5,54]. S'han observat alteracions en les proteïnes relacionades amb les fases inicial i d'allargament en l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) [66,67], i els inductors de l'autofàgia, com la rapamicina, exerceixen neuroprotecció després d'isquèmia cerebral, lesió cerebral traumàtica (TCE) i AD. [68–70].

El knockout específic de la neurona (KO) d'ATG5 o ATG7 provoca neurodegeneració, acumulació de cossos d'inclusió citoplasmàtica i mort de neurones [62,71], mentre que la seva sobreexpressió és beneficiosa en un model de PD [4].

Finalment, p62, que gestiona la càrrega a l'autofagosoma i té un paper clau en les etapes últimes de la formació de l'autofagosoma, és neuroprotector en models de mosca caracteritzats per agregats de proteïnes, que és un segell distintiu de les malalties neurodegeneratives [6].

Diversos estudis han demostrat l'acumulació d'autofagosomes i autolisosomes durant la neurodegeneració, cosa que suggereix que l'autofàgia està sobreactivada i pot desencadenar la mort neuronal.

L'acumulació aberrant de processos autofàgics dins del citoplasma pot ser causada per una disfunció lisosomal, en lloc de l'autofàgia sobreactivada [72]. L'autofàgia s'inicia correctament després de la TBI, però els autofagosomes no s'eliminen a causa de la disfunció lisosomal, donant lloc a una autofàgia no resolta que promou la mort neuronal [73].

Aquestes vies lisosomals no funcionals també es veuen després d'una lesió medul·lar (SCI), que dificulta la recuperació funcional [74]. Un bloqueig similar en l'eliminació dels autofagosomes també es descriu en malalties neurodegeneratives (és a dir, el cervell humà de l'AD) [75].

La integració de tota aquesta evidència suggereix que millorar la resolució de l'autofàgia pot proporcionar protecció. Platt va destacar recentment la via terapèutica de millorar la funció de les proteïnes lisosomals per prevenir la neurodegeneració [76].

La sobreexpressió del factor de transcripció EB (TFEB), que modula una xarxa transcripcional essencial per a la biogènesi i la funció dels lisosomes, ha promogut efectes neuroprotectors en un model de rata de PD [7] i un model ADmice [8].

La inducció de l'autofàgia no és tan bona com voldríem. Tot i que és un mecanisme protector canònic, la seva maquinària o sobreactivació poden facilitar la mort cel·lular [77,78].

La inhibició de l'autofàgia després de l'exposició a prions humans redueix el dany neuronal, cosa que indica que la inducció de l'autofàgia també provoca la mort [79], i la reducció de l'inici de l'autofàgia promou la recuperació funcional després de l'hemisecció SC, prevé l'apoptosi i redueix la pyramidaldeath després de la isquèmia en ratolins neonatals i adults [80– 82].

Si ens centrem en les neurones axotomitzades, el bloqueig de l'autofàgia és neuroprotector per a les rubroespinals [80], mentre que un augment del nivell d'ATG5 protegeix els MN espinals [5]. Afegint controvèrsia, les cèl·lules canceroses tractades amb quimioteràpia activen l'autofàgia per superar la mort apoptòtica induïda pel tractament, mentre que l'autofàgia dependent de MN inhibeix l'apoptosi [54].

A més, els ATG també desencadenen neuronaldeath. ATG5 perd les seves capacitats pro-autofàgiques quan es divideix, movent la seva activitat cap a la inducció de la mort cel·lular [83–85]. Beclin1 té efectes anti-apoptòtics en condicions normals, però la seva escissió a l'extrem C-terminal sensibilitza les cèl·lules als senyals apoptòtics [9].

Per tant, hi ha una diafonia entre tots dos processos cel·lulars, i les cèl·lules poden redirigir-los per augmentar les seves possibilitats de supervivència per fer front a l'insult [83]. Aleshores, què és important per a la neuroprotecció? Potenciar o bloquejar l'autofàgia?

La millora és la resposta [86]. La inducció d'una autofàgia afinada produeix efectes beneficiosos (i) eliminant proteïnes/orgànuls no funcionals, (ii) permetent que la cèl·lula es readapti a la nova situació i (iii) degradant efectes nocius com la inflamació o els apoptoticiinductors [87,88] , que medien la mort neuronal.

Tanmateix, aquesta autofàgia s'ha d'activar en una finestra de temps molt concreta, evitant una degradació excessiva que provoqui la mort cel·lular.

Finalment, l'autofàgia també té funcions no canòniques/degradatives, com ara la modulació de la resposta inflamatòria, la formació de nous records [65], el manteniment de l'homeòstasi sinàptica [89] i el transport de càrrega dins de la cèl·lula [90]. Per tant, el seu bloqueig complet comportarà danys irreversibles al sistema nerviós i/o a les neurones.

3.2. Abordar la part sexy de la resposta proteica desplegada

Les neurones són extremadament sensibles a les proteïnes i agregats malplegats.

L'ER és responsable de la proteòstasi cel·lular, que és la síntesi, plegament i classificació de proteïnes. Qualsevol alteració en la seva aptitud conduirà a l'acumulació de proteïnes mal plegades, induint l'estrès ER i activant la resposta de sobrecàrrega ER (ERO), la ER associada. vies de degradació (ERAD), o UPR, que és una resposta cel·lular altament conservada.

S'han observat alteracions en la distribució i la morfologia de l'ER i la UPR en malalties neurodegeneratives [91–93] i quan la neurona està aïllada després d'una lesió nerviosa [16,94].

La proteïna d'immunoglobulina d'unió (BIP), també coneguda com GRP78, és una chaperona resident a ER que és el sensor principal de la UPR. En l'estat inactiu, el BIP roman lligat als tres principals efectors UPR: la proteïna quinasa semblant a la proteïna quinasa activada per ARN (PERK) que indueix la proteïna homòloga C/EBP (CHOP), la proteïna que requereix inositol -1 alfa ( IRE1), que empalma l'ARNm de la proteïna d'unió a la caixa X 1 (Xbp1) i el factor de transcripció activador -6alfa (ATF6) [95,96].

Quan el BIP detecta proteïnes mal plegades, aquests transductors s'activen i provoquen canvis en l'expressió gènica de proteïnes específiques (és a dir, chaperones, factors de transcripció) per augmentar la capacitat de la cèl·lula de plegar correctament les proteïnes mitjançant la modulació de l'expressió gènica, millorant l'eliminació de les proteïnes mal plegades o inhibint les proteïnes. síntesi, permetent a la cèl·lula adaptar-se a l'estrès i sobreviure [97].

Com a concepte de prova, la sobreexpressió de BIP a les neurones de dopamina augmenta la seva supervivència, mentre que la seva regulació indueix la mort de les neurones de dopamina nigral [10]. A més, els ratolins BIP +/− van accelerar la propagació de la patogènesi dels prions [98].

En general, la modulació de la UPR pot exercir efectes protectors sobre la neurodegeneració [94], tal com ha revisat recentment el nostre grup [99]. L'activació de la UPR és un esdeveniment primerenc en les malalties neurodegeneratives i la seva modulació precisa té efectes beneficiosos sobre la progressió de la patologia [100,101]. Tot i que la UPR pot actuar com un mecanisme endogen de protecció cel·lular, la seva (sobre)activació promou l'apoptosi [102] (és a dir, l'eix PERK té capacitats pro- o anti-apoptòtiques [91]).

A més, les evidències recents suggereixen que diferents pertorbacions de l'ER activaran de manera diferencial les 3 branques de la UPR, la qual cosa indica que la coactivació coordinada d'aquestes no sempre està present. Per tant, la cèl·lula disposa d'un programa específic per respondre a un insult concret.

Per exemple, el bloqueig de CHOP o la sobreexpressió de Xbp1 augmenta la supervivència de les neurones després de lesions nervioses, cosa que indica que cada branca té diferents papers en la mort de les neurones [16].

L'activació primerenca de PERK després d'una lesió cerebral exerceix neuroprotecció, mentre que la senyalització sostinguda a través d'aquesta via agreuja la pèrdua de cèl·lules [11]. La sobreexpressió o l'activació farmacològica de PERK redueix la patologia Tau [12], mentre que evitar la seva activació sostinguda disminueix la mort neuronal [13] i millora la disminució de la memòria relacionada amb l'edat [14].

La inhibició de PERK en astròcits retarda la pèrdua neuronal en un model in vivo de malaltia priònica. Curiosament, l'activació de PERK en astròcits altera el secretoma, alterant la seva funció sinaptògena i provocant pèrdua sinàptica [15].

Els mateixos autors van descriure que els mecanismes principals implicats en aquest efecte perjudicial de PERK són les vies d'adhesió de la matriu extracel·lular a la cèl·lula, que reticulen la UPR amb els anoikis (vegeu a continuació, secció 3.4).

Els nivells d'activació del factor de transcripció 5 (ATF5) depenen directament de l'activació del factor d'iniciació de la traducció PERK/eucariota 2a (eIF2a). ATF5 s'ha relacionat directament amb aquelles neurones que són més resistents a la mort en l'epilèpsia humana [26].

Tanmateix, les conseqüències posteriors d'aquests efectes no són tan clares. ATF5 indueix l'expressió de dos efectors anti-apoptòtics (vegeu a continuació), el limfoma de cèl·lules B 2 (Bcl-2) i la proteïna de diferenciació cel·lular de la mieloideleucèmia induïda (Mcl{-1) [103], que inhibirà l'apoptosi.

ATF5 també modula l'objectiu mecanicista de la rapamicina (mTOR) en teixits no neuronals, que és el principal modulador de l'autofàgia, interrelacionant la UPR i l'autofàgia.

L'activació d'IRE1 millora la insuficiència hepàtica [17], i el seu efector Xpb1 aigües avall promou la protecció cardíaca [18] i la neuroprotecció en AD, PD i després d'un ictus [19-21].

Sorprenentment, un estudi sobre la retinopatia diabètica i induïda per isquèmia va demostrar que els efectes protectors de la UPR estan mediats per Xbp1 [22]. No obstant això, l'activació crònica de la branca IRE1 conduirà a la fosforilació del factor 2 associat al receptor del factor de necrosi tumoral-a (TNF-) (TRAF2), provocant la mort de cèl·lules apoptòtiques de diferents maneres [104–106].

La sobreexpressió ectòpica d'Ire1 conduirà a una mort neuronal dependent de l'autofàgia en un model de PD Drosophila [107]. Per tant, una modulació ajustada de IRE1 -Xbp1 durant una finestra específica pot exercir protecció [108].

Recentment hem descrit que el tractament farmacològic de NeuroHeal o la sobreexpressió de sirtuïna (SIRT1) indueix la supervivència de MN després de lesions nervioses i augmenta la presència d'ATF6 escindit alhora que redueix la fosforilació IRE1 [23].

L'activació farmacològica d'ATF6 indueix protecció en diferents models d'isquèmia mitjançant l'activació de la proteòstasi [24], i el bloqueig d'aquest factor de transcripció té efectes nocius.

En detall, ATF6 modula l'expressió de proteïnes relacionades amb la resposta antioxidant, modulant l'hormesi de ROS [109]. L'expressió forçada d'ATF6 millora els resultats funcionals després de l'ictus, i l'autor suggereix que aquest efecte pot estar mediat per la inducció de l'autofàgia [25].

Aleshores, què és terapèuticament interessant, activar o atenuar la UPR? L'activació de branques específiques de la UPR és el punt clau. L'activació precisa de la UPR pot promoure efectes protectors ajudant a la cèl·lula a restaurar la proteòstasi.

No obstant això, aquest concepte s'ha de prendre amb precaució perquè si l'estrès persisteix i la proteòstasi no es restaura, la UPR desencadena l'apoptosi neuronal que està mediada per la branca PERK o IRE1 [110]. A més, la UPR també està connectada amb l'autofàgia i viceversa.

BIP media la resposta autofàgica, promovent la supervivència neuronal [111]. Finalment, les 3 branques de l'UPR modulen la transcripció dels ATG [112], cosa que suggereix un enllaç complex entre els dos processos cel·lulars.

For more information:1950477648nn@gmail.com