Evolució i progrés de les vacunes MRNA en el tractament del melanoma: perspectives futures

Resum: les vacunes d'ARNm que codifiquen antígens tumorals poden ser capaços de sensibilitzar el sistema immunitari de l'hoste contra les cèl·lules canceroses, millorant la presentació d'antigens i la resposta immune. Des de l'esclat de la pandèmia COVID-19, l'interès per les vacunes d'ARNm s'ha accelerat, ja que la vacunació contra el virus va servir com a mesura per limitar la propagació de la malaltia. Atès que la immunoteràpia ha estat la pedra angular del tractament del melanoma durant les últimes dècades, una millora addicional de la immunitat innata mitjançant vacunes d'ARNm dirigides podria ser el següent èxit fonamental en el tractament del melanoma. Les dades preclíniques procedents de models de càncer murí ja han proporcionat proves de la capacitat de les vacunes d'ARNm per induir respostes immunes de l'hoste contra el càncer. A més, s'han observat respostes immunes específiques en pacients amb melanoma que reben vacunes d'ARNm, mentre que el recent assaig KEYNOTE-942 pot establir la incorporació de la vacuna d'ARNm-4157/V940 a l'algoritme de tractament del melanoma, en combinació amb el sistema immunitari. inhibició del punt de control. A mesura que les dades existents es comencen a provar i revisar, els investigadors ja estan guanyant entusiasme amb aquesta nova i prometedora via en la teràpia del càncer.

Paraules clau: ARNm; vacunes; melanoma; càncer; immunoteràpia

Beneficis del suplement de cistanche-Antitumoral

1. Introducció

Des que l'ARNm es va descobrir i es va reconèixer com un mediador de transcripció gènica indispensable i potent [1], la inducció artificial de l'expressió de proteïnes en cultius cel·lulars i models murins s'ha aplicat àmpliament en la investigació del càncer [2-4]. Durant la dècada 1990-2000, es van fer diversos intents de desenvolupament de vacunes contra el càncer basades en ARNm a nivell preclínic, utilitzant l'expressió induïda d'antígens de càncer establerts com l'antigen carcinoembrionari (CEA) i la glicoproteïna 100 (gp100). [5–7]. No obstant això, les vacunes basades en ARNm no s'havien incorporat en gran mesura a la pràctica clínica fins a l'esclat de la pandèmia COVID-19, principalment a causa de la manca de mitjans científics i tècnics adequats per assegurar el seu efecte immunogènic així com la seva estabilitat [8]. ,9]. Durant les últimes dècades, l'experiència en la producció de vacunes d'ARNm va augmentar gradualment, permetent-los finalment convertir-se en la fita principal de protecció contra la pandèmia recent [8,9]. De fet, durant els anys 2020-2021, les vacunes d'ARNm de Pfifizer i Moderna es van estudiar en assaigs clínics, es van aprovar oficialment i es van administrar al públic en un esforç per restringir la propagació del virus i disminuir la gravetat de les seves manifestacions clíniques en persones infectades. individus [10–12]. En aquest context, s'ha revifat l'interès científic per les vacunes d'ARNm com a tractament antineoplàstic. Les vacunes d'ARNm medien la presentació d'antígens, ja que són incorporades per cèl·lules dendrítiques, que en conseqüència expressen els antígens del càncer codificats per la vacuna a la seva superfície, induint així l'activació de cèl·lules CD8 plus citotòxiques i CD4 plus auxiliars alhora que augmenten l'alliberament de mediadors inflamatoris [13] . Per tant, representen una manera prometedora de lliurar informació genètica a les cèl·lules immunitàries sense interferir amb l'estructura de l'ADN nuclear ni afectar l'expressió de proteïnes cel·lulars de manera permanent, ja que l'ARNm no penetra al nucli cel·lular, cosa que podria induir mutacions perilloses [8,9,14]. ,15]. A més, l'ARNm es pot transferir sense vectors virals o plasmidis, es dissol naturalment per la cèl·lula hoste i és menys costós de produir en comparació amb les terapèutiques relacionades amb l'ADN, permetent una administració encara més segura i una producció a gran escala [8,9,13, 16,17]. Les vacunes d'ARNm es poden administrar ex vivo; Les cèl·lules presentadores d'antigen, com les cèl·lules dendrítiques, s'aïllen del pacient, s'incuben amb la vacuna d'ARNm per induir l'expressió d'antígens codificats per l'ARNm i, finalment, es reintrodueixen a l'hoste. Un enfocament alternatiu consisteix en l'administració directa de la vacuna d'ARNm al pacient i requereix una estructura de vacuna segura, feta factible per la integració de complexos catiònics estabilitzadors com la protamina (una proteïna alcalina semblant a una resina) i polímers com la polietilenimina [8,9] ,18]. Els avenços tecnològics més recents han donat lloc al desenvolupament de nanopartícules lipídiques utilitzades com a vectors d'ARNm, transportant de manera segura l'ARNm al citoplasma, ja que són estables i propensos a l'endocitosi, sense interferir amb la funció de l'ARNm carregat [8,9,18]. Durant les últimes dècades, el procés de producció de vacunes d'ARNm s'ha investigat i refinat àmpliament. La transcripció de la molècula d'ARNm implicada es realitza in vitro, a partir de la seqüència d'ADN que codifica l'antigen objectiu, incorporant-se aquest últim en un plasmidi linealitzat [8,9,18]. Després d'haver escapat de la degradació per RNases extracel·lulars (enzims que descomponen l'ARNm), una fracció de l'ARNm administrat entra al citoplasma de la cèl·lula objectiu per endocitosi, per ser traduït en proteïnes per la maquinària ribosòmica. La proteïna resultant pot ser alliberada extracel·lularment o transportada i exposada a la superfície extracel·lular, unida a proteïnes de classe I o II del MHC (complex major d'histocompatibilitat) [8,9,18]. Com ja s'ha esmentat, l'estabilitat és clau per a una vacunació eficient de l'ARNm, donada la naturalesa fràgil de l'ARNm i la gran presència de RNases extracel·lulars. La creació d'una vacuna d'ARNm robusta es pot aconseguir mitjançant la incorporació de 50 i 30 regions no traduïdes, que engloben l'àrea de codificació, evitant la seva degradació. La limitació mitjançant la metilació de l'àrea 50 i la connexió d'una cua poli (A) (una seqüència de múltiples monofosfats d'adenosina) a l'àrea 30 s'utilitzen per estabilitzar encara més la seqüència d'ARNm [8,9,18]. Els tractaments basats en ARNm tenen un potencial ampli; es poden aplicar contra malalties malignes, malalties infeccioses i al·lèrgies. En oncologia, l'objectiu de la vacunació d'ARNm, independentment del mètode d'administració o de les seqüències codificades, és amplificar la vigilància immune i reforçar l'activitat del sistema immunitari de l'hoste contra les cèl·lules canceroses [8,9,16,18]. Les proteïnes diana codificades per seqüències de vacuna d'ARNm investigades en l'àmbit de l'oncologia pertanyen a una de les tres categories principals: 1. Neoantígens o formes de proteïnes mutades expressades exclusivament pel tumor, a causa d'alteracions de l'ADN, splicing alternatiu de l'ARNm o canvis post-transcripcionals. Es caracteritzen per una immunogenicitat alta i específica del tumor i poden estar associades amb el tipus de tumor o fins i tot ser antígens personalitzats i específics del pacient [19]. 2. Antígens associats al tumor, que es poden trobar al teixit normal, la seva expressió es desvia quantitativament o estructuralment dels patrons normals, com ara MAGE-A3 (número de la família MAGE A3), NY-ESO-1 (esofàgic escamós de Nova York). carcinoma cel·lular 1), tirosinasa, TPTE (fosfatasa transmembrana amb homologia de tensina) i gp100 [20]. 3. Mediadors inflamatoris, ja sigui quimiocines excretades extracel·lularment com IL-12 (interleucina{-12) i GM-CSF (factor estimulant de colònies granulòcits-macròfags), o expressades en una superfície cel·lular com TLR4 (peatge). -com el receptor 4) [21]. L'aïllament de les proteïnes i seqüències d'ARNm anteriors, i el reconeixement dels neoantígens més immunogènics i les corresponents alteracions de l'ADN, han permès la creació de plantilles d'ADN adequades que es poden utilitzar en la producció de diverses vacunes d'ARNm, que es poden aplicar a diversos tipus de tumors malignes [8,9,16,18,21]. Els inhibidors del punt de control immunitari són anticossos monoclonals dirigits a receptors específics a la superfície de cèl·lules immunitàries o malignes, que inhabilitan la desactivació dels limfòcits T citotòxics hoste que poden ser induïts per les cèl·lules tumorals. Aquests agents (per exemple, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) han revolucionat la terapèutica del càncer des del 2010, augmentant les probabilitats de tractament de diverses neoplàsies, induint respostes objectives duradores i allargant significativament la supervivència del pacient [22]. Més important encara, la immunoteràpia es va convertir en el tractament principal per als pacients amb neoplàsies no quimiosensibles com el melanoma, proporcionant opcions de tractament tolerables i efectives [22]. Tanmateix, encara es pot produir una fugida immune; tal com mostren les dades dels assaigs clínics, el 50% i el 64% dels pacients amb melanoma, fins i tot sota la potent combinació d'ipilimumab i nivolumab, experimentaran progressió de la malaltia a l'1 i als 5 anys després de l'inici del tractament, respectivament [23]. Els mecanismes de resistència subjacents a la immunoteràpia es poden resumir de la següent manera:

1. Expressió reduïda de molècules diana, com ara PD-L1 (lligand de mort programada 1) per part de cèl·lules canceroses, interferint amb l'eficàcia dels anticossos anti-PD-1 (proteïna de mort cel·lular programada 1). Els agents anti-PD-1, com el nivolumab i el pembrolizumab, estan dissenyats per inhibir la interacció immunosupressora entre les cèl·lules immunitàries i les malignes, que està mediada per l'enllaç entre la PD-1, expressada pels limfòcits T, i la PD. -L1, expressada per cèl·lules malignes. En conseqüència, s'ha considerat que una expressió baixa de PD-L1 indica resistència primària [24, 25].

herba cistanche-Antitumoral

2. Baixa càrrega de neoantígens de cèl·lules malignes. Els neoantígens són antígens neoplàstics específics, derivats d'alteracions genètiques portades pel tumor; com més gran sigui la càrrega mutacional del tumor, més gran serà la varietat d'antígens alterats que es presenten a la superfície de la cèl·lula cancerosa. Aquests antígens modificats del càncer són reconeguts com a estranys pel sistema immunitari de l'hoste, millorant la infiltració immune i la citotoxicitat. Els tumors que porten neoantígens limitats poden superar la vigilància immune i ser menys sensibles als inhibidors del punt de control immunitari [26,27].

3. Immunosupressió. S'ha trobat que les cèl·lules canceroses, però també les cèl·lules derivades de mieloides, les cèl·lules de l'estroma tumoral i els limfòcits T reguladors CD4 més, poden provocar la inactivació de les cèl·lules immunitàries afavorint l'excreció de citocines supressores com la IL{3} (interleucina{{ 4}}) i altres mediadors químics com el TGF-beta (factor de creixement tumoral beta), que inhibeixen la infiltració i l'amplificació de cèl·lules immunitàries i la producció de citocines inflamatòries [28–30]. En aquest context, la vacunació amb ARNm aspira a convertir-se en un complement valuós per als inhibidors del punt de control immunitari, invertint les vies de resistència (figura 1). Els antígens crucials per a l'estimulació del sistema immunitari (incloent-hi els neoantígens específics del pacient o del tipus de tumor i els antígens associats al tumor) codificats per les vacunes d'ARNm es poden expressar a la superfície cel·lular de les cèl·lules presentadores d'antigen, facilitant el reconeixement dels nius tumorals per part de l'immune hoste. sistema, independentment de la producció de neoantígens tumorals innats o l'expressió de PD-L1 [8,9,16]. Paral·lelament, les vacunes d'ARNm que codifiquen molècules associades a l'activació immune, com ara IL-12, IFN (interferó-alfa), GM-CSF i TLR4, podrien ser capaços de contrarestar la supressió immune induïda per cèl·lules canceroses. mitjançant la restauració de l'activitat de les cèl·lules immunitàries i la producció de mediadors inflamatoris [8,9,16]. De fet, en un experiment publicat recentment, una vacuna d'ARNm que codifica per a IL-12 d'una sola cadena (fusió de les subunitats IL{-12p40 i IL12p35), IFN-, GM-CSF i IL{{39 }}sushi (fusió de IL-15 amb el domini del sushi del receptor IL{-15), va aconseguir superar la resistència al tractament anti-PD{-1 en un model d'adenocarcinoma murí de còlon, induint tumor contracció i allargament de la supervivència dels ratolins tractats [31]. Posteriorment, la coadministració de vacunes d'ARNm i inhibidors del punt de control immunitari s'ha convertit en una estratègia terapèutica futura intrigant [8,9,16]. La immunoteràpia dirigida s'ha aplicat amb èxit al melanoma, una neoplàsia amb una relació ben establerta amb el sistema immunitari [32]. No obstant això, el melanoma metastàtic continua sent una malaltia mortal per a una part important dels pacients, la qual cosa imposa la necessitat de més investigacions per a un tractament decisiu. La vacunació d'ARNm immunogènic pot convertir-se en el següent pas substancial cap a aquest objectiu. En la present revisió, intentem descriure les dades preclíniques i clíniques recents sobre vacunes d'ARNm en el tractament del melanoma, així com les perspectives futures i les aplicacions potencials.

Figura 1. Representació esquemàtica de la interacció de la vacuna d'ARNm amb el sistema immunitari, amb l'objectiu de millorar la immunoteràpia del punt de control immune. TMB: càrrega mutacional del tumor, ICI: inhibidors del punt de control immunitari.

2. Evidència preclínica

Les vacunes d'ARNm s'han avaluat en models preclínics de càncer murí en diversos experiments (taula 1). S'ha demostrat que l'estabilització per nanopartícules de fosfat de calci lipídic (LCP) millora l'eficiència d'una vacuna d'ARNm que codifica gp100 i la proteïna 2 relacionada amb la tirosinasa (TRP-2) que es va administrar a models de melanoma murí B16F10 immunocompetents. La vacunació va induir una contracció significativa del tumor, alhora que va allargar la supervivència dels ratolins tractats [33].

Taula 1. Vacunes d'ARNm com a tractament del melanoma: dades preclíniques.

El 2018, Wang et al. [34] van informar amb èxit de la transfecció in vitro de cèl·lules dendrítiques mitjançant una vacuna basada en LCP que conté ARNm que codificava la proteïna 2 relacionada amb la tirosinasa (TRP-2) i ARN silenciador (siRNA) dirigit a l'expressió PD-L1. El TRP-2 és una proteïna que media la síntesi de melanina en els melanòcits i s'ha informat que confereix resistència a les cèl·lules del melanoma contra els agents que perjudiquen l'ADN quan es sobreexpressa [38]. Quan els models de melanoma murí es van vacunar directament, es va augmentar la generació de limfòcits T CD8 més als ganglis limfàtics, la massa tumoral i la melsa en comparació amb els animals no tractats. La reacció específica dels limfòcits T a TRP-2 es va millorar, mentre que l'expressió PD-L1 (lligand de mort programada 1) es va eliminar de manera efectiva. El creixement del tumor es va retardar significativament en els animals tractats, així com el creixement dels ganglis limfàtics cancerosos. Curiosament, es va trobar que la vacunació mitjançant la combinació d'ARNm que codifica TRP-2-i ARNsi retardava de manera més destacada el creixement del tumor en comparació amb la coadministració d'una vacuna d'ARNm de TRP-2 i un anti-PD{{22} } (proteïna de mort cel·lular programada 1) anticòs monoclonal. També es va assenyalar que les formacions de LCP semblaven promoure la maduració de les cèl·lules dendrítiques, mitjançant l'alliberament de calci intracel·lular millorat. Una altra vacuna d'ARNm basada en LCP, que també codifica TRP-2, va aconseguir infiltrar-se en cèl·lules presentadores d'antigen (APC) per fagocitosi, induint una activa activació vigorosa de cèl·lules T i promovent la senyalització i la inflamació mediada pel receptor 4 (TLR4). alliberament de citocines quan s'injecta per via subcutània en models murins de melanoma. Com a resultat, el creixement del tumor es va retardar considerablement en els ratolins tractats amb vacuna en comparació amb els controls no tractats [35]. S'ha demostrat que la injecció intratumoral d'una vacuna combinada que conté oligodesoxinucleòtids CpG modificats amb fosforotioat sintètic (CpG-ODNs) millora la resposta immune i la codificació d'ARNm per a neoantígens específics de melanoma en models singènics murins, inhibint el creixement del melanoma alhora que promou la infiltració immunitària del tumor i la infiltració de CD48. més limfòcits [36]. En un experiment publicat recentment, l'ARNm que codifica TRP-2 i l'ovalbúmina, una proteïna de clara d'ou demostrada per millorar el reconeixement de neoantígens pels limfòcits citotòxics [39], lliurada als ganglis limfàtics de models murins de melanoma singènic, va aconseguir promoure una resposta cel·lular citotòxica. per CD8 més cèl·lules T. Paral·lelament, en combinació amb un inhibidor anti-PD-1, es van observar respostes completes en el 40 per cent dels ratolins tractats. S'ha demostrat que la vacunació provoca memòria immune a llarg termini en els intents de repte, on es va inhibir el creixement del tumor metastàtic en animals vacunats [37].

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

3. Evidència clínica

Les vacunes d'ARNm s'han administrat a pacients amb melanoma avançat en el context de diversos assaigs clínics de fase I/II (taula 2). Ja l'any 2006, s'ha injectat intranodal o intradèrmicament a 22 pacients amb melanoma maligne una vacuna formada per cèl·lules dendrítiques autòlogues derivades de monòcits, carregades ex vivo amb ARNm de tumor autòleg. La reacció immune específica de la vacuna, caracteritzada per l'expansió dels limfòcits T i la producció d'interferó, es va observar, de fet, en nou de cada 19 pacients, avaluats mitjançant assaigs ELISPOT de proliferació de cèl·lules T/interferó, així com en 8/18 avaluables per reacció d'hipersensibilitat retardada. [40]. L'administració intradèrmica o intranodal va induir una resposta immune en el 70% (7/10) i el 25% (3/12) dels pacients tractats, respectivament [40]. Més tard [41], es van informar de les respostes de cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus immunològiques contra neoantígens codificats per l'ARNm de la vacuna entre nou dels que van respondre; Les cèl·lules T dels pacients aïllades després de la vacunació van poder produir diversos clons de cèl·lules T que reaccionen específicament a les cèl·lules dendrítiques, mentre que es va observar una àmplia varietat de receptors de cèl·lules T que reflectien l'espectre de neoantígens de la vacuna. L'administració intradèrmica directa d'ARNm estabilitzat amb protamina que codificava antígens de melanoma (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) a 21 pacients amb melanoma metastàtic [42] va ser ben tolerada, sense induir cap esdeveniment advers de grau. 3 o superior. Notablement, la circulació de cèl·lules reguladores i supressores mieloides estava limitada en pacients vacunats. Es va observar una reacció immune específica dels limfòcits T contra els antígens de la vacuna en dos de cada quatre pacients avaluables i es va observar una resposta completa en un de cada set pacients amb malaltia mesurable.

Taula 2. Vacunes d'ARNm en el tractament del melanoma: dades clíniques.

La vacuna d'ARNm de TriMix, que consisteix en l'ARNm que codifica per al lligand CD40 (proteïna de la superfície de la cèl·lula T helper, que media la reacció específica de l'antigen), el receptor 4 de tipus toll constitutivament actiu (reconeixement d'antigen de superfície de cèl·lules hematopoietiques i no hematopoietiques que media els antígens exògens i endògens) i El CD70 (antigen del punt de control immune del tumor), s'ha provat en diversos assaigs. En un estudi pilot [43], es van transfectar cèl·lules dendrítiques electroporades amb TriMix autòlogues mitjançant ARNm que codificava per a l'antigen associat al melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinasa o gp100), conjugat amb un senyal HLA de classe II. Les cèl·lules dendrítiques transfectades es van administrar amb seguretat a 35 pacients amb melanoma inoperables en estadis III/IV, però no es van observar respostes objectives segons els criteris RECIST. Després de l'administració addicional d'IFN- -2b, 1/17 pacients avaluables van experimentar una resposta parcial, mentre que 5/17 van presentar una malaltia estable. Les biòpsies de pell realitzades a 21 pacients després d'una quarta injecció de TriMix-DC van mostrar infiltració de limfòcits T específics de neoantigen vacunal en 12 d'ells. En particular, s'ha demostrat que la vacunació autòloga amb TriMix-DC descongelats amb antígens associats al melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinasa, gp100) indueix l'expansió dels limfòcits T dirigits a neoantígens vacunals, que es troben presents tant en mostres de sang perifèrica en 11 /14 i en biòpsies de pell en 12/14 dels pacients tractats avaluables [44]. Entre 14 pacients avaluables, es van observar dos de resposta objectiva completa i una parcial, amb altres 4/14 pacients que van mostrar estabilització de la malaltia. La PFS i el sistema operatiu van variar d'1,8 a 51 mesos i de 6,4 a 51 mesos, respectivament; però a l'estudi no es va observar cap associació sòlida entre el resultat clínic i la resposta immunològica [44]. S'ha informat que la vacunació TriMix indueix respostes immunitàries avaluables en 4/10 pacients amb melanoma en fase avançada que reben un règim de dosis altes, i en 3/9 pacients que reben un règim de dosis baixa, a ASCO 2019 [47].

Superman herbes cistanche-Antitumor

La mateixa vacuna TriMix-DC-MEL, basada en l'ARNm que codifica per a quatre antígens associats al melanoma (tirosinasa, gp100, MAGE-A3 i MAGE-C2), també s'ha combinat amb l'administració d'ipilimumab en 30 antígens avançats. pacients amb melanoma [46]. Les taxes de supervivència global i sense progressió de cinc anys informades van ser del 28% i del 18%, respectivament. L'avaluació de la resposta immune mitjançant la recuperació de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) i l'avaluació de l'enriquiment d'antigens vacunals del melanoma va ser factible per a 15/30 pacients (4/15, 4/15 i 2/15 amb CR, PR i SD, respectivament). La resposta immune a la vacuna es va observar en 12/15 pacients i es va associar significativament amb respostes clíniques objectives, sent més robusta en pacients amb respostes parcials i completes en comparació amb pacients amb malaltia estable o progressiva. En particular, es va trobar que la supervivència global estava relacionada amb el percentatge d'activació de cèl·lules T CD8 més en els immunoresponsius [46]. La vacunació amb cèl·lules dendrítiques autòlogues carregades amb ARNm que codifica per a antígens específics del melanoma (MAGE-A1, -A3, -C2, tirosinasa, MelanA/MART-1 o gp100) i una seqüència d'orientació HLA de classe II, té també s'ha avaluat en 30 pacients amb melanoma en estadi III/IV resecats [45]. La supervivència mitjana sense recaigudes informada va ser de gairebé dos anys (22 mesos; IC del 95 per cent entre 12 i 32 mesos). En el moment de la publicació, dotze pacients eren morts i la taxa de supervivència global de quatre anys era del 70 per cent. No es va assolir la supervivència global mitjana. En un intent d'ampliar l'espectre de neoantígens associats al melanoma aplicat a les vacunes d'ARNm, Ping et al. [48] ​​va comparar 471 mostres de teixit de melanoma amb 812 mostres de pell normal. Es van identificar un total de cinc antígens tumorals potencialment orientables (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); una alta expressió d'antigen es va associar amb SO i DFS prolongats, així com una major infiltració tumoral per part de cèl·lules presentadores d'antigen. L'expressió robusta d'aquests cinc antígens per part de les cèl·lules canceroses es va associar amb una infiltració immune tumoral més robusta i una millora de la supervivència global del pacient, mentre que els nivells d'expressió més baixos i el temps de supervivència més curt es van associar amb melanomes "freds" immunogènics. Aquests estudis observacionals podrien contribuir al reconeixement d'antígens altament immunogènics, que podrien servir de base per a la construcció de noves vacunes d'ARNm. Actualment, la vacunació amb ARNm s'està avaluant en sis assaigs clínics de melanoma, que ja estan mostrant resultats prometedors [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], un assaig obert de fase IIb en curs, ja ha mostrat resultats especialment encoratjadors pel que fa a la configuració del tractament adjuvant. En aquest estudi, s'ha administrat una combinació d'una vacuna d'ARNm personalitzada que codifica 20 neoantígens mutats diferents i l'inhibidor anti-PD-1 pembrolizumab a pacients amb melanoma en fase III/IV completament resecat, en comparació amb el tractament amb pembrolizumab d'un sol agent. Segons un recent comunicat de premsa de l'empresa productora [51], els pacients que reben tractament adjuvant amb pembrolizumab combinat amb la vacuna d'ARNm-4157/V940 semblen tenir un risc un 44 per cent més baix de recaiguda o mort de la malaltia, en comparació amb els pacients menors d'edat. tractament amb pembrolizumab d'un sol agent (HR=0,56, IC del 95 per cent, 0,31-1,08; valor p unilateral=0,0266). Es van informar d'esdeveniments adversos greus relacionats amb el tractament a una taxa del 14,4% i el 10%, en el braç de pembrolizumab combinat i d'un sol agent, respectivament [51]. Reflexionant sobre l'entusiasme dels investigadors sobre els primers resultats de KEYNOTE-942, la professora Georgina Long de l'Institut del Melanoma d'Austràlia va afirmar que aquest assaig pot generar un "moment de penicil·lina" pel que fa a la teràpia del melanoma [52]. A més, també s'està planificant un assaig de fase III per iniciar-lo com a pas següent [53]. La seguretat i la tolerabilitat de la vacuna d'ARNm BNT111, que codifica quatre antígens de melanoma: NY-ESO-1, tirosinasa, MAGE-A3 i TPTE, s'està avaluant en un assaig de fase I (NCT02410733). Aquesta mateixa vacuna s'està coadministrant amb un altre inhibidor de la PD-1, el cemiplimab, en un assaig comparatiu de fase II de tres braços (NCT04526899) ​​[50]. Els investigadors intentaran comparar la monoteràpia amb la vacuna BNT111 o el cemiplimab amb la combinació d'ambdós agents, com a tractament de segona línia contra el melanoma refractari i irresecable de l'inhibidor del punt de control immune [50]. Actualment, un assaig de fase I del Memorial Sloan Kettering Cancer Center està avaluant l'administració de cèl·lules dendrítiques humanes autòlogues de tipus Langerhans, electroporades amb una vacuna d'ARNm que codifica per a TRP-2, a pacients amb melanoma en estadi IIB a IV, després d'un tractament quirúrgic adequat. (NCT01456104) [50]. Una vacuna d'ARNm autòloga basada en gp100, tirosinasa, PRAME, MAGE-A3, IDO i altres mutacions del conductor del tumor, carregades en cèl·lules dendrítiques, s'ha d'administrar en pacients amb melanoma uveal, en combinació amb el tractament convencional, en un assaig de fase I ( NCT04335890) [33]. A més, un assaig obert de fase I (NCT05264974) [50], programat per iniciar el reclutament de pacients el 2023, té com a objectiu explorar la tolerabilitat d'una vacuna de nanopartícules d'ARNm de tumor autòleg en pacients amb melanoma en estadi IIIB a estadi IV, després de la recaiguda de la malaltia malgrat l'adjuvant. immunoteràpia. Es preveu que l'estudi es completi el 2027 [50].

4. Conclusions i perspectives de futur

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Durant la pandèmia de COVID-19, les vacunes d'ARNm es van estudiar amb rigor, revelant el potencial d'aquesta tecnologia d'última generació per innovar en el tractament del melanoma. Els experiments amb models animals i els assaigs clínics han mostrat resultats prometedors, establint una base sòlida per a una investigació més sistemàtica en els propers anys. L'assaig KEYNOTE-942 especialment, que combina una vacuna d'ARNm amb un inhibidor del punt de control immune, aspira a aconseguir el proper avenç fonamental en el tractament del melanoma. Els punts finals importants per a la investigació clínica i de laboratori futures que investiguin la terapèutica del càncer basada en ARNm seria idealment incloure:

1. Identificació de proteïnes altament immunogèniques, ja siguin quimiocines o antígens relacionats amb el tumor, que permetran una estimulació més eficaç i específica del sistema immunitari, sense afectar les cèl·lules normals.

2. Desenvolupament de coneixements i infraestructures per produir vacunes d'ARNm més estables que puguin fugir de la degradació precoç, administrar-se amb seguretat, produir-se de manera oportuna i distribuir-se a gran escala.

3. Tolerabilitat de les possibles combinacions de vacunació amb ARNm amb inhibidors del punt de control immunitari i fins i tot quimioteràpia o radioteràpia; però també la seva efectivitat en termes de resposta objectiva, prevenció de la recaiguda o progressió de la malaltia, supervivència global i qualitat de vida dels pacients.

4. Benefici clínic de les vacunes basades en ARNm en l'àmbit del tractament metastàsic, adjuvant i neoadjuvant, així com en el tractament de primera o segona línia i més enllà.

Com que les consultes anteriors encara no s'han de respondre, els metges en exercici haurien de ser conscients de la contractació d'estudis per tal d'informar els pacients, oferint-los l'oportunitat d'estar inscrits i rebre els medicaments actuals de base tecnològica.

Referències

1. Brenner, S.; Jacob, F.; Meselson, M. Un intermedi inestable que transporta informació dels gens als ribosomes per a la síntesi de proteïnes. Natura 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Transferència directa de gens al múscul del ratolí in vivo. Ciència 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [Ref creuat]

3. Baklaushev, VP; Kilpeläinen, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; et al. L'expressió de la luciferasa permet obtenir imatges de bioluminescència però imposa limitacions al model de càncer de mama de ratolí ortotòpic (4T1). Ciència. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Línies cel·lulars bioluminescents de càncer de mama humà que permeten una detecció ràpida i sensible in vivo de tumors mamaris i metàstasis múltiples en ratolins immunodeficients. Càncer de mama Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L.; Pike, MJ; Johanning, F.; Benjamí, R.; Lu, D.; Curiel, DT Caracterització d'un vector vacuna de polinucleòtids d'ARN missatger. Càncer Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. Vacuna del melanoma d'ARN: inducció de la immunitat antitumoral mitjançant la immunització d'ARNm de glicoproteïna humana 100. Brunzit. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [Ref creuat]

7. Boczkowski, D.; Nair, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Les cèl·lules dendrítiques polsades amb ARN són cèl·lules potents presentadores d'antigen in vitro i in vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [Ref creuat]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. Terapèutica basada en ARNm: desenvolupament d'una nova classe de fàrmacs. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 759–780. [Ref creuat]

9. Pardi, N.; Hogan, MJ; Porter, FW; Weissman, D. Vacunes d'ARNm: una nova era en vaccinologia. Nat. Rev. Drug Discov. 2018, 17, 261–279. [Ref creuat]

10. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Pérez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Seguretat i eficiència de la vacuna d'ARNm BNT162b2 COVID-19. N. Anglès. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Ref creuat]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R.; Pennington, D.; Quirk, G.; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovi´c, M.; et al. Respostes immunitàries a dues i tres dosis de la vacuna d'ARNm BNT162b2 en adults amb tumors sòlids. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [Ref creuat]

12. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, diputat; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. Una vacuna d'ARNm contra SARS-CoV2d informe preliminar. N. Anglès. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [Ref creuat]

13. Iavarone, C.; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Mecanisme d'acció de les vacunes basades en ARNm. Expert Rev. Vacunes 2017, 16, 871–881. [Ref creuat]

14. Tomba'cz, I.; Weissman, D.; Pardi, N. Vacunació amb ARN missatger: una alternativa prometedora a la vacunació amb ADN. Mètodes Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L.; Zhang, Y.; Huang, L. vacuna d'ARNm per a la immunoteràpia contra el càncer. Mol. Càncer 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DG El progrés clínic de les vacunes d'ARNm i les immunoteràpies. Nat. Biotecnologia. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Superació de la restricció HLA en assaigs clínics: seguiment immune de la teràpia DC carregada amb ARNm. Oncoimmunologia 2012, 1, 1392–1394. [Ref creuat]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Vaccine Era-Mecanismes, plataforma de fàrmacs i prospecció clínica. Int. J. Mol. Ciència. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C.; Fu, L. Neoantígens: objectius prometedors per a la teràpia del càncer. Transducte de senyal. Objectiu Ther. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ Antígens associats al tumor i les seves aplicacions contra el càncer. Eur. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M.; Marino, F. Comprendre la farmacologia de les vacunes d'ARNm COVID-19: jugar als daus amb l'espiga? Int. J. Mol. Ciència. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Yuan, R.; Engleman, EG Inhibidors del punt de control immune per al tractament del càncer: impacte clínic i mecanismes de resposta i resistència. Ann. Reverent Pathol. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; González, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Lao, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R.; et al. Supervivència a cinc anys amb nivolumab i ipilimumab combinats en el melanoma avançat. N. Anglès. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. Expressió PD-L1 com a biomarcador predictiu en la immunoteràpia del càncer. Mol. Càncer Ther. 2015, 14, 847–856. [Ref creuat]

25. Fundytus, A.; Stand, CM; Tannock, SI fins a quin punt pots baixar? Expressió de PD-L1 com a biomarcador en assaigs d'immunoteràpia contra el càncer. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Els reptes de la càrrega mutacional del tumor com a biomarcador d'immunoteràpia. Cancer Cell 2021, 39, 154–173. [Ref creuat]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A.; Peters, S. Desenvolupament de la càrrega de mutació tumoral com a biomarcador d'immunoteràpia: utilitat per a la clínica d'oncologia. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [Ref creuat]

28. Llarg, H.; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Zhou, L.; et al. Les cèl·lules mieloides diferenciades per precursors eritroides induïdes pel tumor medien la immunosupressió i redueixen l'eficàcia del tractament anti-PD-1/PD-L1. Cancer Cell 2022, 40, 674–693.e7. [Ref creuat]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; et al. Estromal HIF2 regula la supressió immune en el microentorn del càncer de pàncrees. Gastroenterologia 2022, 162, 2018–2031. [Ref creuat]

30. Wu, Y.; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q.; Wu, K. Cèl·lules supressores derivades de mieloides: un objectiu emergent per a la immunoteràpia contra el càncer. Mol. Càncer 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA; Bangari, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Márquez, E.; et al. Un model experimental de resistència anti-PD-1 mostra l'activació de les vies TGFß i Notch i és sensible a la immunoteràpia local d'ARNm. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. L'evasió del sistema immunitari com a segell de la progressió del melanoma: el paper de les cèl·lules dendrítiques. Davant. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DG; Langer, R.; Blankschtein, D. Lliurament d'ARNm assistit per nanopartícules de lípids per a una immunoteràpia potent contra el càncer. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y.; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; La vacuna d'ARNm de Huang, L. amb bloqueig de punt de control específic per a l'antigen indueix una resposta immune millorada contra el melanoma establert. Mol. Allà. 2018, 26, 420–434. [Ref creuat]

35. Zhang, H.; Tu, X.; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; et al. El lliurament de la vacuna d'ARNm amb un material semblant als lípids potencia l'eficàcia antitumoral mitjançant la senyalització del receptor 4 de tipus Toll. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2021, 118, e2005191118. [Ref creuat]

36. Li, Q.; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. CpG L'oligodesoxinucleòtid desenvolupat per activar les respostes immunitàries dels primats promou efectes antitumorals en combinació amb una vacuna contra el càncer d'ARNm basada en neoantígens. Drug Des. Dev. Allà. 2021, 15, 3953–3963. [Ref creuat]

37. Chen, J.; Sí, Z.; Huang, C.; Qiu, M.; Cançó, D.; Li, Y.; Xu, Q. El lliurament d'orientació als ganglis limfàtics mediat per nanopartícules de lípids de la vacuna contra el càncer d'ARNm provoca una resposta robusta de cèl·lules T CD8 més. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W.; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A.; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Proteïna relacionada amb la tirosinasa 2 com a mediadora de la resistència específica del melanoma a cis-diamminedicloroplatina (II): implicacions terapèutiques. Oncogen 2000, 19, 395–402. [Ref creuat]

39. Ell, M.; Huang, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Lliurament eficient d'ovalbúmina mitjançant una nova plataforma micel·lar multifuncional per a la immunoteràpia dirigida al melanoma. Int. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [Ref creuat]

40. Kyte, JA; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et al. Assaig de fase I/II de teràpia de melanoma amb cèl·lules dendrítiques transfectades amb ARNm de tumor autòleg. Càncer Gen Ther. 2006, 13, 905–918. [Ref creuat]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, respostes de cèl·lules G. T en pacients amb melanoma després de la vacunació amb cèl·lules dendrítiques transfectades amb ARNm de tumor. Càncer Immunol. Immunoaltre. 2007, 56, 659–675. [Ref creuat]

42. Weide, B.; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A.; Eigentler, TK; Pawelec, G.; Hoerr, I.; Rammensee, HG; Garbe, C. Injecció directa d'ARNm protegit amb protamina: resultats d'un assaig de vacunació de fase 1/2 en pacients amb melanoma metastàtic. J. Immunotre. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM; Corthals, J.; Hereu, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; et al. Vacunació terapèutica amb una vacuna de cèl·lules dendrítiques electroporades d'ARNm autòleg en pacients amb melanoma avançat. J. Immunotre. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Herman, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Caracterització de les respostes de cèl·lules T CD8 més a la sang perifèrica i els llocs d'injecció de la pell de pacients amb melanoma tractats amb cèl·lules dendrítiques autòlogues electroporades d'ARNm (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nuffel, AM; Benteyn, D.; Hereu, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Resultat clínic a llarg termini dels pacients amb melanoma tractats amb teràpia de cèl·lules dendrítiques electroporades amb ARN missatger després de la resecció completa de metàstasis. Càncer Immunol. Immunoaltre. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, I.; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix i la vacunació de cèl·lules dendrítiques electroporades d'ARNm d'antigen tumoral més ipilimumab: vincle entre l'activació de cèl·lules T i les respostes clíniques en el melanoma avançat. J. Immunotre. Càncer 2020, 8, e000329. [Ref creuat]

47. Arance Fernandez, AM; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Sòria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Un estudi de fase I (E011-MEL) d'immunoteràpia d'ARNm basada en TriMix (ECI-006) en pacients amb melanoma resecat: anàlisi de seguretat i immunogenicitat. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Ping, H.; Yu, W.; Gong, X.; Tong, X.; Lin, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Anàlisi d'antígens tumorals de melanoma i subtipus immunitaris per al desenvolupament de vacuna d'ARNm. Investig. Noves drogues 2022, 40, 1173–1184. [Ref creuat]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Jo també.; Svane, IM Avenços clínics i assaigs en curs sobre vacunes d'ARNm per al tractament del càncer. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [Ref creuat]

50. ClinicalTrials.gov. Disponible en línia: https://www.clinicaltrials.gov/ (consultat el 10 de gener de 2023).

51. Moderna i Merck anuncien l'ARNm-4157/V940, una vacuna personalitzada d'investigació contra el càncer d'ARNm, en combinació amb KEYTRUDA® (Pembrolizumab), el punt final d'eficàcia principal assolit a l'assaig KEYNOTE-942 de fase 2b. Disponible en línia: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (consultat el 13 de desembre de 2022).

52. Avenç en les vacunes d'ARNm per al melanoma. Disponible en línia: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (consultat el 10 de gener de 2023).

53. MRNA Vaccine Plus KEYTRUDA®Millora la supervivència del melanoma. Disponible en línia: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (consultat el 10 de gener de 2023).