De la lesió renal al càncer de ronyó

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 and Paola Romagnani1,2,4

La cancerogènesi és un procés complex que implica mutacions germinals i/o somàtiques que condueixen a una expansió incontrolada de cèl·lules mutades. Sovint, això passa en una sèrie de passos en què nombroses combinacions de mutacions només superen gradualment el llindar del creixement cel·lular sense restriccions.1 La lesió tissular és un desencadenant conegut de la cancerogènesi per 2 raons: (i) el seu potencial per induir danys a l'ADN i mutacions somàtiques. , especialment en cèl·lules mare de llarga vida residents en teixits2; i (ii) el seu potencial per promoure l'expansió d'aquestes cèl·lules mutades durant el procés de reparació dels teixits.3 Per exemple, aquests dos mecanismes contribueixen al càncer colorectal relacionat amb la malaltia inflamatòria intestinal4 i acàncer de pulmórelacionades amb l'exposició a fums tòxics i partícules de pols5, càncer gàstric relacionat amb gastritis atròfica6 i carcinoma hepatocel·lular relacionat amb la cirrosi.7 Nombrosos estudis epidemiològics informen de l'associació entre la malaltia renal crònica (ERC) i el càncer de ronyó (taula 18-15). Tot i que tots dos es produeixen preferentment a la segona meitat de la vida, encara no està clar si aquestes associacions estan relacionades per causalitat i com. Per exemple, la causalitat pot ser d'una manera perquè la teràpia tumoral, inclosa la cirurgia, i els agents antiangiogènics o l'objectiu mecanicista de la rapamicina (mTOR) i els inhibidors del punt de control immune implica un major risc de patiment agut.lesió renal(AKI) i CKD.16,17 De la mateixa manera, silesió renalcausa càncer de ronyó no està gens clar, encara que alguns estudis ho suggereixenronyóEl càncer es desenvolupa després d'un episodi d'IRA o després d'anys d'ERC en l'etapa deronyófracàs (taula 218-25). En aquesta revisió, parlem del paper delesió renalcom a motor del càncer de ronyó.

cistanche pot tractar la malaltia renal i prevenir el càncer de ronyó

Començant amb l'evidència epidemiològica i genètica, parlem de l'evolució del suport experimentallesió renalcom a desencadenant de danys a l'ADN i proliferació clonal de cèl·lules renals mutades en diferents compartiments renals, determinant l'histotip del tumor. Discutim els coneixements recents sobre les cèl·lules putatives d'origen per a benignes i malignesronyótumors i explicar com les alteracions mediades per lesions en l'activació de diferents vies de senyalització contribueixen als diferents histotips de tumors renals. Explorem encara més com els mecanismes intrínsecs de reparació renal que operen de manera transitòria en episodis d'AKI i que operen de manera persistent en la CKD promouen el creixement del tumor i la recurrència del tumor. Finalment, suggerim que la prevenció de l'IRA i l'ERC és la millor manera d'aturar el desenvolupament del carcinoma de cèl·lules renals (CCR) i evitar-ne les conseqüències. Aquest concepte de correspondència causal bidireccional: Paola Romagnani, Departament de Ciències Biomèdiques Clíniques i Experimentals, Universitat de Florència, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Itàlia. Rebut el 21 d'octubre de 2020; revisat el 4 de febrer de 2021; acceptat el 17 de febrer de 2021; publicat en línia el 29 de març de 2021 www.kidney-international.org revisió Kidney International (2021) 100, 55–66 55la relació entre la malaltia renal i els tumors renals demana un paper central del nefròleg en la prevenció i el tractament de pacients ambcàncer de ronyó.

Els factors de risc del càncer de ronyó són factors de risc de la malaltia renal

Els estudis epidemiològics identifiquen associacions, però sense confirmar la causalitat, aquestes associacions sovint desencadenen interpretacions enganyoses. Per exemple, a la recerca de les causes desconegudes decàncer de ronyó, els estudis epidemiològics van identificar diversos "factors de risc" per als quals no sempre és evident un vincle causatiu directe amb la cancerogènesi (taula 326-43). L'obesitat, la diabetis, la hipertensió, el tabaquisme, les drogues nefrotòxiques i els metalls pesants afavoreixenlesió renalDe fet, els fàrmacs nefrotòxics i els metalls pesants indueixen episodis d'IRA tòxic associats a la neuroinflamació i l'estrès oxidatiu.45 L'obesitat, la diabetis i el tabaquisme són bons. factors de risc establerts per a la hiperfiltració glomerular i la ERC relacionada amb la glomeruloesclerosi, que imposa la pèrdua de nefrones i canvis cel·lulars adaptatius considerables en les nefrones restants per adaptar-se a les necessitats metabòliques.46 Finalment, la hipertensió, més que una causa, és freqüentment una conseqüència de la malaltia renal i una malaltia sensible. indicador d'ERC precoç.44

Les lesions renals específiques del lloc causen subtipus únics de càncer de ronyó

L'evidència acumulada suggereix que els diferents subtipus de tumors renals s'originen a partir de cèl·lules situades al lloc de la lesió inicial. A més, la prevalença de diferentscàncer de ronyóhistotips es correlaciona amb la prevalença de desencadenants específics delesió renal.

Més freqüents: carcinoma de cèl·lules clares desencadenat per una sobrecàrrega metabòlica del túbul proximal de la nefrona romanent en ERC (segment S1/S2).

Estudis prospectius suggereixen que la CKD és la causa directacàncer de ronyó, particularment de l'histotip RCC de cèl·lules clares (ccRCC) que representa el 70% -80% decàncers de ronyó. Un estudi de seguiment de 33.346 subjectes, amb edats inicials de 26 a 61 anys amb un seguiment mitjà de 28 anys, va demostrar que una ERC moderada a l'inici augmentava el risc posterior deronyócàncer.19 L'obesitat i la diabetis, que promouen l'ERC, també impulsen el desenvolupament del CCR. El vincle entre aquestes dues condicions està representat per la sobrecàrrega metabòlica de les cèl·lules del túbul proximal en les nefrones restants que experimenten un augment dràstica de la hiperfiltració d'una sola nefrona (i una hiperreabsorció tubular).47 Això provoca danys corticals crònics i ERC en pacients amb obesitat i ERC. diabetis, amb possible desenvolupament posterior de ccRCC, que normalment s'origina a partir de cèl·lules del túbul cortical proximal (segment S1/S2)47 (figura 125,44-46,48-57).

Encara freqüent: carcinoma papil·lar desencadenat per necrosi isquèmica dels túbuls proximals (segment S3). Les dades obtingudes d'estudis de cohorts italians i danesos indiquen que els pacients amb episodis anteriors d'IRA mostren un major risc de desenvolupar RCC papil·lar (RCCp).25 Una anàlisi multicèntrica posterior va mostrar que els pacients que van ser sotmesos a resecció del tumor per PRC i van experimentar un episodi postoperatori d'IRA tenien un major risc de recurrència del tumor en comparació amb aquells que no van experimentar una IRA postoperatòria, cosa que suggereix que la lesió isquèmica afavoreix el creixement del tumor. desenvolupament de tumors papil·lars en ratolins mitjançant l'activació de vies que promouen el creixement del tumor.25 Evidència directa del vincle causatiu entre l'IRA isquèmica icàncer de ronyóprovenen d'experiments que mostren l'aparició dels adenomes papil·lars entre 3 i 6 mesos després de la isquèmia, que en alguns casos es van transformar posteriorment en pRCC en una seqüència clàssica d'adenoma-carcinoma.25 Els adenomes i els carcinomes papil·lars es localitzen majoritàriament a la franja externa de la medul·la externa, on La necrosi isquèmica afecta les cèl·lules del segment S3 dels túbuls proximals25 (figura 1).

Rar però específic: el liti és tòxic per als conductes col·lectors i provoca tumors derivats de les cèl·lules dels conductes col·lectors.

La teràpia de liti s'associa amb la toxicitat dels conductes col·lectors, que condueix a la diabetis insípida nefrogènica en fins a un 40 per cent dels pacients.58 Els estudis indiquen que el liti provoca la pèrdua de l'aquaporina del canal d'aigua molecular-2. El liti també altera la via Notch, que està implicada en molts aspectes de la biologia del càncer59 i té un paper important en la regulació del manteniment dels estats madurs de les cèl·lules epitelials renals.60 L'exposició a llarg termini al liti condueix a nefritis tubulointersticial i quists renals, originats en distals. túbuls i conductes col·lectors.58 Tot i que l'ús a llarg termini de liti no s'associa amb un augment del risc acumulat decàncer de ronyó,61 Els pacients tractats amb liti mostren un alt risc de desenvolupar oncocitomes/CCR cromòfobs (que sorgeixen d'una lesió progenitora comuna62 i són histològicament i morfològicament similars63) i carcinomes de conductes col·lectors49 (figura 1). Tots aquests tumors s'originen al conducte col·lector i s'informa com a rars.48,49,64 No obstant això, el Comitè d'Avaluació del Risc de Farmacovigilància de l'Agència Europea del Medicament ha acordat que l'evidència és suficient per concloure que l'ús a llarg termini del liti pot induir microquists. , oncocitomes i conducte col·lectorcarcinomes renals(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recomanació_en_senyal /2015/ 01/WC500181043.pdf). De manera consistent, els animals tractats amb liti van presentar una proliferació augmentada de cèl·lules principals, així com un augment del nombre de cèl·lules intercalades, possiblement com a resultat de la proliferació i diferenciació de cèl·lules progenitores o la conversió de cèl·lules principals en cèl·lules intercalades.50 Així, la teràpia amb liti relacionada amb Els oncocitomes i els carcinomes del conducte col·lector representen un altre exemple de cancerogènesi específica del lloc de lesió en elronyó.

Rar però específic: l'anèmia falciforme indueix una lesió isquèmica de la medul·la i un carcinoma medul·lar.

L'anèmia falciforme (SCA) és una malaltia monogènica de l'hemoglobina associada a episodis repetitius d'hipoperfusió d'òrgans, isquèmia tissular i necrosi.65 La nefropatia de cèl·lules falciformes és una complicació greu de l'SCA amb possible progressió a ERC iinsuficiència renal.66,67 En un estudi transversal de nens amb SCA, es va identificar una pressió arterial elevada i ERC en el 16,7% i el 8,3% dels pacients, respectivament.67 La isquèmia durant els episodis de falciformitat pot lesionar de manera irreversible l'arquitectura vascular de la medul·la renal52. de vegades seguit pel desenvolupament de carcinoma medul·lar,52,53 una forma agressiva decàncer de ronyóassociades gairebé exclusivament a l'SCA.51 De fet, les condicions extremes d'hipòxia i hipertonicitat de la medul·la renal, combinades amb la isquèmia regional induïda per la falciforme de glòbuls vermells, activen els mecanismes de reparació de l'ADN per impulsar les supressions i les translocacions en matrius no fermentables relacionades amb l'interruptor/la sacarosa. -regulador de la cromatina depenent de l'actina associat, subfamília b, membre 1 (SMARCB1), un gen supressor de tumors, que es localitza en una regió fràgil del cromosoma 2268 (figura 1).

Aquesta associació indica la causa de la lesió al càncer perquè el càncer no pot causar SCA, les mutacions de l'hemoglobina no poden causar directament càncer medul·lar i el càncer medul·lar relacionat amb SCA no es produeix senselesió renal.52,53 Per tant, a diferència de les formes monogèniques de càncer de ronyó que impliquen directament mutacions en cèl·lules renals, les relacionades amb SCAcàncer de ronyóproporciona una pista forta sobre el paper de la lesió encàncer de ronyó, ja que el gen causant està absent dins de les cèl·lules renals i només ho explicalesió renalcom un esdeveniment aigües amunt de la cancerogènesi renal. A més, el paper dels analgèsics i altres tercers factors potencials és poc probable en aquest context, perquè la ubicació medul·lar de la lesió i el subtipus de càncer argumenten en contra d'un desencadenant tòxic, però donen suport al paper causant de la lesió isquèmica mediada per SCA en aquesta ubicació. Així, el càncer de ronyó relacionat amb SCA proporciona una altra prova de concepte quelesió renalpot ser el desencadenant decàncer de ronyó.

Els càncers de ronyó monogènics desenvolupen vies de senyalització essencials en la cancerogènesi i reparació renal

Diverses formes monogèniques decàncer de ronyódemostren que els oncogens i vies essencials implicatsronyóla cancerogènesi també estan implicades en la resposta alesió renali reparació.

Síndrome de Von Hippel-Lindau.Les mutacions en el gen supressor de tumors de von Hippel-Lindau (VHL) poden causar una síndrome de càncer autosòmica dominant amb quists viscerals al ronyó70 i càncer de ronyó de tipus de cèl·lules clares (ccRCC) en el 24% al 45% dels pacients.71 Viceversa, El 90 per cent dels pacients amb ccRCC esporàdic porten mutacions que condueixen a la inactivació del VHL.72 El VHL és un regulador clau de les proteïnes implicades en la detecció d'oxigen a través de la via del factor induïble per la hipòxia (HIF). Les mutacions de VHL situen les cèl·lules afectades en un estat de pseudohipòxia, promovent un estat angiogènic únic i una senyalització mitogènica contínua.lesió renalpot exercir pressió de selecció per a les cèl·lules que porten les mutacions VHL i l'activació de HIF.73 A més, l'estrès metabòlic en les nefrones restants dels ronyons de la CKD es tradueix en pseudohipòxia a nivell cel·lular que desencadena permanentment l'activació de HIF, que impulsa una resposta mitogènica crònica per substituir l'epiteli tubular. cèl·lules que sucumben a l'estrès metabòlic.74 Aquestes observacions podrien proporcionar la raó de l'associació entre ccRCC i CKD precedent i explicar per què el ccRCC deriva del túbul contornejat proximal, on es produeix principalment la sobrecàrrega metabòlica. A més, això podria explicar per què el CCRC, al estar relacionat amb la ERC de gran prevalença a la població, és el més freqüent.càncer de ronyó. Finalment, la hipòxia és el desencadenant principal de l'IRA, i la via HIF s'activa fortament després dels episodis d'IRA per impulsar la resposta mitogènica necessària per substituir les cèl·lules epitelials tubulars necròtiques.75

Malaltia poliquística renal autosòmica dominant.Les mutacions en la malaltia renal poliquística (PKD) 1 (que codifica la policistina-1) o la PKD2 (que codifica la policistina-2)76 provoquen un engrandiment progressiu de múltiples quists renals bilaterals, que condueixen aronyófracàs en el 50 per cent dels pacients amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant (ADPKD) als 60 anys.76 Els tumors renals quístics i sòlids comparteixen moltes similituds pel que fa a la hiperplàsia incontrolada de les cèl·lules epitelials renals77 a causa de moltes similituds biològiques entre l'ADPKD i el càncer. Les dades disponibles sobre la incidència de càncer en pacients amb PKRAD en diàlisi,78 o després del trasplantament,22,79 van mostrar un augment del risc deronyóen comparació amb la població general, però no amb altres pacients amb teràpia de reemplaçament renal sense ADPKD.80 Més recentment, en un gran estudi de cohort realitzat a Taiwan, Yu et al. va informar d'una major susceptibilitat acàncer de ronyóen pacients amb ADPKD abans de rebre teràpia de reemplaçament renal, en comparació amb pacients sense malaltia però amb un grau similar (o cap) d'insuficiència renal81, fins i tot després d'ajustar tots els factors potencialment confusos. Això dóna suport a la hipòtesi que els canvis quístics renals típics en pacients amb ADPKD, i en particular la hiperplàsia papil·lar de tipus cluster, poden representar lesions precanceroses que poden evolucionar en RCC, generalment de l'histotip papil·lar82,83. recobrint les cèl·lules epitelials84 de les vies implicadeslesió renal85,86 així com en la patogènesi decàncer de ronyó(és a dir, activació aberrant de Notch i HIF-1a).87,88

Complex d'esclerosi tuberosa.El complex d'esclerosi tuberosa (TSC) és una malaltia autosòmica dominant89 a causa de mutacions inactivadores de la línia germinal dels gens TSC1 (codificant hamartina) o TSC2 (codificant tuberina), formant un complex que regula negativament el complex 1 mTOR, un regulador mestre de la proliferació i diferenciació cel·lular. 90 Les manifestacions inclouen angiomiolipomes multifocals, quists epitelials i RCC en fins a un 5% dels pacients, inclosos ccRCC,90 pRCC,90 cromòfobs RCC,91 i tumors neuroendocrins. la majoria dels angiomiolipomas esporàdics92 i els RCC relacionats amb TSC.93 Es van observar mutacions en TSC2 en el 60% dels quístics adquirits.ronyópacients amb malaltia,94 cosa que suggereix un paper en el desenvolupament de quists/RCC esporàdics. S'ha informat d'una forta associació entre l'edat, la mida de l'angiomiolipoma i l'ERC; els pacients amb pitjor estadi d'ERC tendeixen a ser més grans i tenir un angiomiolipoma més avançat.95 La ERC pot desenvolupar-se com a conseqüència de l'extirpació quirúrgica del parènquima renal a causa del creixement d'angiomiolipoma o quists, o hemorràgia aguda per angiomiolipomas i/o RCC96,97. El fet que la sobreactivació de mTOR sigui responsable de lesions renals en pacients amb TSC es demostra per l'eficàcia del tractament amb inhibidors de mTOR90,98. A més, els inhibidors de mTOR milloren la hipertròfia glomerular i la hiperfiltració en pacients amb ERC relacionada amb la diabetis, cosa que suggereix que aquesta via juga un paper important. paper crucial enlesió renali reparació.87,99

pRCC hereditari. Els càncers renals papil·lars hereditaris s'observen en diferents síndromes genètiques rares.72,100 En particular, el pRCC hereditari de tipus 1 s'associa a guanys freqüents del cromosoma 7 que impliquen mutacions activadores de MET.72 Així mateix, mutacions somàtiques o germinals o altres alteracions genètiques que impliquen el gen MET. s'observen en el 81,3 per cent dels pRCC de tipus 1.101 El gen MET codifica un receptor de tirosina cinasa que s'uneix al factor de creixement dels hepatòcits que protegeix contra la mort de cèl·lules tubulars102 i està implicat en l'IRA.

La lesió renal impulsa la cancerogènesi a partir de cèl·lules progenitores de llarga vida que proliferen durant la reparació del ronyó

Un creixent conjunt d'evidències suggereix que els progenitors renals putatius representen un enllaç crucial entre molts tipus deronyócàncer,103–105 AKI,25 i CKD.106–109. Els progenitors renals són precursors immadurs de cèl·lules epitelials localitzades al glomèrul i a tots els segments de la nefrona i al conducte col·lector108–115. En contrast amb el fenotip altament proliferatiu de Els progenitors residents en teixits en òrgans d'alta rotació, com la pell o l'intestí, els progenitors renals són majoritàriament quiescs i mostren una capacitat proliferativa espontània limitada per substituir les pèrdues fisiològiques de podòcits i cèl·lules epitelials tubulars.108,109,111.ronyóLa reparació suggereix que la majoria de cèl·lules epitelials tubulars són capaces de proliferar, experimentant una desdiferenciació a la lesió.116,117 No obstant això, dades més recents proposen que una població preexistent de progenitors renals putatius pateix una proliferació clonal per substituir les cèl·lules epitelials diferenciades perdudes per despreniment (per exemple, podòcits) o necrosi (per exemple, cèl·lules epitelials tubulars).

El 2011, Lindgren et al. va demostrar una similitud significativa als nivells transcripcionals i de proteïnes entre els progenitors renals i els pRCC, així com els adenomes papil·lars.112 Un estudi addicional va demostrar que la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1, un subconjunt positiu de progenitors renals està dotada d'una alta resistència a la mort. , capacitat proliferativa i capacitat de diferenciació multipotent.108 El 2017, Cho et al. i Goncalves et al. va suggerir l'origen dels angiomiolipomas a partir de multipotentsronyócèl·lules epitelials localitzades a l'interior del túbul en expansió clonal com a resposta a la supressió del gen TSC.103,104 Ambdós estudis van proposar que aquestes cèl·lules podrien ser progenitores renals103,104 que estan dotades de capacitat de diferenciació multilineal113 i que en determinades condicions generen els múltiples llinatges que coexisteixen en angiomiolipomes i angiomiolipomes esporàdics. associat amb TSC103.104 (figura 225.103-105.112). El 2018, Young et al. van utilitzar la tecnologia de seqüenciació d'ARN unicel·lular per identificar la cèl·lula d'origen de ccRCC i pRCC.105 Van identificar el túbul proximal del clúster 1, compost per un subtipus específic de molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars disperses-1-cèl·lules positives en el túbul proximal envolut. que coincideix amb el transcriptoma canònic del càncer de pRCC i ccRCC.105 Una reanàlisi recent de Young et al. La base de dades de seqüenciació d'ARN unicel·lular va mostrar que el túbul proximal 1 compartia similituds amb les cèl·lules progenitores renals humanes25 (figura 2). Finalment, utilitzant un enfocament de traçament de llinatge basat en el reporter de Confetti25, Paired et al. va demostrar directament que el pRCC es deriva de l'expansió clonal dels progenitors renals mitjançant una seqüència d'adenoma-carcinoma en resposta a l'IRA.25 Els progenitors renals representen una població dotada d'una gran capacitat proliferativa i resistència a la mort i formen clons que generen segments de túbuls sencers després de l'IRA. 111 La sobreactivació de la via Notch1, que està implicada de manera crucial en la resposta a l'AKI mitjançant la promoció de la proliferació de progenitors renals,120 també pot reproduir adenomes papil·lars i la formació de pRCC en models animals transgènics25 (figura 2). Als conductes col·lectors, es van proposar els progenitors renals com a cèl·lula d'origen de l'oncocitoma i el carcinoma RCC derivats del conducte col·lector.50,62 Per què els progenitors renals poden originar múltiplesronyótumors? i Com està relacionat això amb elronyóprocés de reparació?

Diversos estudis han establert un vincle directe entre les cèl·lules mare residents i la patogènesi del càncer en molts òrgans del cos.1–3 Exemples fonamentals són els de la pell, o de l'intestí, on l'acumulació de danys a l'ADN i mutacions en el resident. Les cèl·lules mare inicien el procés oncogènic.1–3 La clau del procés és que les cèl·lules mare residents són cèl·lules de llarga vida que són altament resistents a la mort i que pateixen múltiples cicles de divisió cel·lular durant la vida per fer front al canvi d'òrgans o la resposta a lesions. .2 Això afavoreix l'acumulació de danys a l'ADN sense eliminació cel·lular, afavorint la cancerogènesi.1 L'evidència emergent suggereix que també es produeixen fenòmens similars a laronyó. De manera similar a les cèl·lules mare residents d'altres òrgans, els progenitors renals són cèl·lules de llarga vida100,111 amb alta resistència a la mort108,111,121 que experimenten una rotació lenta durantronyóL'anàlisi de mutacions somàtiques123 en el subconjunt de progenitors renals que coincideixen amb el fenotip del túbul proximal 1 trobat per Young et al.105 va revelar un enriquiment de cromatina inactiva, de regions reguladores i transcrites109,111. , que va augmentar gradualment al llarg dels anys, donant lloc a un major risc de transformació tumoral.123 La lesió isquèmica, l'exposició a agents nefrotòxics, com ara quimioterapèutics, s'associa a trencaments d'una cadena, trencaments de doble cadena, adductes d'ADN químics lligats covalentment, oxidants. -lesions induïdes i enllaços creuats entre DNA o DNA-proteïna.124 L'activació de vies relacionades amb lesions dels teixits que impulsen la proliferació ràpida pot proporcionar un segon cop als progenitors, afavorint l'acumulació de danys a l'ADN i una carcinogènesi més ràpida.

El desenvolupament del càncer de ronyó després d'una lesió s'indueix mitjançant l'activació de vies específiques

Cada tipus de lesió, que es produeix en llocs diferents, activa preferentment una via diferent implicada en la lesió i reparació dels teixits. De manera consistent, molts estudis recents suggereixen que els mecanismes que condueixen a la transformació dels progenitors renals en una cèl·lula iniciadora de tumors també estan relacionats amb l'activació de vies de senyalització,25 com HIF, Notch, mTOR i Hippo (figura 2). L'evidència d'aquesta interconnexió prové no només de síndromes monogèniques, sinó també de factors de risc compartits, així com de models animals.

Via VHL-HIF.

La resposta de la hipòxia a través de la via HIF té un paper importantlesió renali reparació en pacients afectats per AKI i CKD75 i ccRCC.

De la mateixa manera, en pacients hipertensos, la hipòxia i la via HIF, resultant de la constricció dels vasos sanguinis a causa del sistema renina-angiotensina, prostaglandines i endotelina,127,128 és un possible mecanisme que condueix al càncer de ronyó i ERC. En models animals, l'expressió transgènica contínua de HIF-2a a les cèl·lules tubulars condueix a fibrosi renal i insuficiència, al costat de múltiples quists renals.129 Els ratolins transgènics amb supressió de VHL específica de l'epiteli renal no van desenvolupar ccRCC, cosa que suggereix que el segon- es necessitaven mutacions amb pèrdua de funció.130 Els models que combinaven la supressió de VHL amb la pèrdua de PTEN, KIF3a, TRP53 o BAP1, o amb l'activació de la part intracel·lular de Notch1, van provocar la formació de lesions quístiques simples i atípiques, nius de cèl·lules displàstiques. amb citoplasma clar, o fins i tot tumors petits, que imiten lesions precursores de ccRCC130 (figura 2). En última instància, la supressió de VHL juntament amb TRP53 i RB1 va provocar la formació de lesions molt semblants al ccRCC humà.130 Curiosament, totes les vies activades per Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 i Notch1 estan implicades en el procés deronyóreparació de lesions, subratllant la interconnexió entre la malaltia renal i el càncer de ronyó i suggerint que el segon cop pot provenir sovint delesió renal.25 Com a evidència addicional, els ratolins adults amb inactivació renal específica de KIF3a van desenvolupar quists ràpidament, de manera similar al ratolí de doble eliminació VHL KIF3a,131 només quan van ser sotmesos a un episodi d'AKI.

via mTOR.

En la diabetis mellitus, la via de la proteïna cinasa B/mTOR, juntament amb la hiperglucèmia i la hiperinsulinèmia van provocar l'activació de les vies moleculars, contribueix al desenvolupament del CCR i la malaltia renal diabètica.133,134. Els gens de la via mTOR (incloent-hi PTEN, MTOR i PIK3CA) es van informar freqüentment a RCC.135 A més, les mutacions en TSC1/TSC2 donen lloc a l'activació de la senyalització mTOR a través de l'homòleg de Ras enriquit en el cervell (RHEB) – bucle regulador Notch RHEB,90,103,104. que condueix al desenvolupament d'angiomiolipoma (figura 2).

EXTRACTE ANTICÀNCER DE CISTANX

Via de l'osca.

La senyalització aberrant de Notch pot causar diverses patologies, inclòs el càncer, en una varietat d'òrgans, mitjançant la preservació de l'autorenovació i l'amplificació de les cèl·lules mare del càncer.136 L'activació de la via Notch té un paper important enlesió renali reparar120, però també pot induir la transformació maligna dels progenitors renals i el desenvolupament d'adenomes papil·lars i RCC en humans i ratolins25 (figura 2). Els experiments realitzats en ratolins transgènics que sobreexpressen el domini intracel·lular Notch1 a les cèl·lules tubulars van mostrar el desenvolupament de CKD i pRCC i l'acceleració de la cancerogènesi induïda per episodis d'AKI, confirmant encara més l'estret vincle entre AKI, CKD i pRCC.25 Notch té un paper important en el control de la polaritat i l'orientació del fus mitòtic en diversos tipus de cèl·lules.25,137–139 De fet, l'activació aberrant de Notch va interrompre la senyalització de la polaritat cel·lular, donant lloc a un nombre notable de mitosi anormal en progenitors renals, mitjançant la desregulació de les vies implicades en els punts de control del cicle cel·lular. i/o control del fus mitòtic citat proteïna 1/coactivador transcripcional amb motiu d'unió a PDZ [YAP/TAZ] objectiu aigües avall) es veu en diverses formes de quística.malaltia de ronyó,140,141 en resposta a AKI,142 i en diversos càncers esporàdics, la qual cosa suggereix que aquesta via també pot ser un vincle entre la proliferació cel·lular en la formació de quists i RCC.143,144 Reducció de l'homòleg de Salvador-1 (SAV1). ), un component de la via Hippo, a causa de la pèrdua del nombre de còpies està implicat en la patogènesi del ccRCC d'alt grau mitjançant la regulació de la proliferació de cèl·lules RCC mitjançant la senyalització Hippo-YAP1.145 A més, la pèrdua del cromosoma 22, que conté el tumor. els gens supressors NF2 (que codifiquen un regulador de la via de l'hippopotamo, SAV1)72 i SMARCB1 (que codifiquen una proteïna del complex modificador de cromatina/sacarosa no fermentable), s'associen amb pRCC esporàdic.146 Finalment, l'anàlisi de l'Atles del genoma del càncer de pRCC va revelar un alt nivell. nombre de mutacions tant en tumors de tipus 1 com de tipus 2 que impliquen la via de senyalització de l'hipopòtam (2, 8 per cent i 10, 0 per cent, respectivament).72 La supressió dirigida de SAV1 a les cèl·lules epitelials tubulars provoca la translocació nuclear de YAP1, indicatiu d'hipopat inactiu. hway.147 A més, els ratolins SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl ) van demostrar anomalies morfològiques en els túbuls renals, com ara grans nuclis irregulars, cel·lularitat augmentada, un epiteli multicapa i la formació de quists renals.

Via del factor de creixement c-Met-hepatòcits.

La sobrecàrrega de ferro s'ha associat amb la carcinogènesi en humans.41 En els ratolins, l'administració repetida de ferro provoca l'alliberament intracel·lular d'espècies reactives d'oxigen (és a dir, una reacció de Fenton) en els túbuls proximals renals, que finalment condueix a una alta incidència de RCC.148 Els animals. presentaven alteracions genòmiques extenses, i 2 dels loci alterats més comunament corresponien a una amplificació de MET i una supressió de CDKN2a/2b.148 Curiosament, les mides del tumor estaven associades proporcionalment amb l'expressió i/o l'amplificació de Met, tal com es va confirmar per l'anàlisi de clustering.

Remodelació de la cromatina.

Les aberracions de les proteïnes de remodelació de la cromatina s'associen amb malalties humanes, inclòs el càncer.149.150 Les vies de remodelació de la cromatina s'activen després del dany de l'ADN, la resposta a lesions i la resposta als carcinògens, inclòs el tabaquisme.124 En ccRCC, les vies implicades són els gens del braç 3p del cromosoma polybromo 1. (PBRM1), proteïna 2 que conté domini SET (SETD2) i proteïna associada a BRCA-1 (BAP1) o a SMARCB1. 151,152 La pèrdua de CDKN2A a causa de la mutació, la supressió o la hipermetilació del promotor i la mutació de TP53 també es van informar amb freqüència al ccRCC.

Una crida per a un nou paper dels nefròlegs en l'atenció al càncer de ronyó

Les lesions que impliquen danys a l'ADN són un factor conegut de la transformació maligna de les cèl·lules en proliferació.3 Aquest concepte deriva de la leucèmia relacionada amb la irradiació i es tradueix en tumors sòlids derivats de cèl·lules mare/progenitores residents en teixits de llarga vida.2 L'evidència creixent ara demostra el mateix. per a les formes no mendelianes decàncer de ronyó.153 Relacionada amb la anemia falciformecàncer de ronyóés un exemple paradigmàtic de com isquèmic repetitiulesió renalpot causar càncer de ronyó a la zona lesionada de laronyó.52–54 Els estudis epidemiològics i experimentals demostren ara el mateix per a una gamma més àmplia de càncers de ronyó i suggereixen una putativa afecció premaligna, just quan es debaten les noves estratègies per al cribratge del càncer de ronyó.154 Però per què observem un RCC relativament baix. prevalença malgrat l'alta prevalença de pacients amb CKD/AKI? En primer lloc, les formes benignes/precoces de tumors renals no es detecten amb freqüència, ja que apareixen en pacients grans i triguen temps a desenvolupar-se en formes malignes. Com a exemple significatiu, els estudis d'autòpsia suggereixen que els adenomes papil·lars són freqüents, amb una prevalença que oscil·la entre el 5% i el 10% abans dels 40 anys i augmenta fins a gairebé el 40% per sobre dels 70 anys.155 A més, la transició de Els tumors benignes a malignes representen un procés de múltiples èxits que requereix més factors ambientals o genètics a més de la CKD/AKI per desenvolupar-se completament.25 Finalment, els pacients amb IRA i ERC tenen una esperança de vida més curta,156, especialment quan s'associen amb obesitat i diabetis. El tractament de la CKD amb bloquejadors del sistema renina-angiotensina no només retarda la progressió de la CKD, sinó que també redueix la incidència de RCC,157 proporcionant la prova del concepte que el tractament de la lesió renal pot ser un enfocament eficient per prevenir el desenvolupament de tumors renals.

Actualment, la implicació dels nefròlegs en la gestió dels pacients ambcàncer de ronyóSovint es limita al tractament de la ERC després de la cirurgia i, quan sigui necessari, a la teràpia de substitució renal. Tanmateix, el concepte de lesió del càncer de ronyó implica noves oportunitats per prevenir els nefròlegscàncer de ronyói millorar els resultats dels pacients amb càncer de ronyó.

Juntament amb els metges d'atenció primària, els nefròlegs poden augmentarconscienciació sobre la malaltia renala la comunitat, millorar el control de la pressió arterial, promoure l'educació en un estil de vida saludable i facilitar l'evitació o l'ús correcte dels medicaments nefrotòxics (prevenció primària).

Els nefròlegs poden participar en la identificació d'aquells pacients en risc que es beneficiaran més de l'orientaciócàncer de ronyóprogrames de cribratge.

Els nefròlegs poden contribuir a limitarlesió renali, un cop es produeixi, proporcionar un tractament senzill (p. ex., identificant el fàrmac causant i aturant l'exposició a lesions tòxiques agudes o detectant i tractant subagudes i cròniques).lesió renaltan aviat com sigui possible). Això pot requerir primer una major conscienciació en els responsables de la presa de decisions, per garantir la derivació dels pacients als nefròlegs tan aviat com en l'etapa d'anomalies urinàries i no només un cop s'ha arribat a l'estadi 3 o 4 de l'ERC, que és massa tard per limitar l'impacte de la malaltia.lesió renalsobre la cancerogènesi.

Els nefròlegs poden tenir un paper central en la prevenció secundàrialesió renallimitar el creixement del tumor proporcionant una atenció optimitzada de la CKD, reduint els factors de risc de CKD, limitant l'estrès metabòlic a les nefrones restants i, eventualment, considerant el cribratge del tumor amb exàmens ecogràfics periòdics en pacients amb major risc.

Els nefròlegs podrien treballar mà a mà amb uròlegs i oncòlegs per reduir l'impacte del tractament quirúrgic i mèdic enlesió renal, reduint així el risc de recurrència del tumor".lesió renalal càncer de ronyó", com a concepte nou, pot definir el càncer de ronyó com un nou resultat a llarg termini de l'AKI i la CKD, augmentar més l'atenció en la prevenciólesió renalen pacients ambcàncer de ronyó, i crear un nou paper per als nefròlegs en la gestió dels pacients ambcàncer de ronyó.

CISTANCHE MILLORA LA FUNCIÓ RENOL

REFERÈNCIES

1. Kiwerska K, Szyfter K. Reparació de l'ADN en l'inici, la progressió i la teràpia del càncer: una arma de doble tall. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiologia del càncer: la variació del risc de càncer entre els teixits es pot explicar pel nombre de divisions de cèl·lules mare. Ciència. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Dany a l'ADN, mutagènesi i càncer. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Malignitats en la malaltia inflamatòria intestinal. Digestió. 2020;101(suppl 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Relacions longitudinals entre les taxes de mortalitat per càncer de pulmó, el tabaquisme i la qualitat de l'aire ambient: una revisió i anàlisi exhaustives. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Revisió sistemàtica: incidència del càncer gàstric en anèmia perniciosa. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. La història natural de la cirrosi compensada a causa del virus de l'hepatitis C: un estudi de cohort 17-any de 214 pacients. Hepatologia. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Crònicamalaltia de ronyóen pacients amb càncer: un predictor independent de la mortalitat específica per càncer. Sóc J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Incidència d'agutslesió renalen pacients amb càncer: un estudi de cohorts basat en la població danesa. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Agutlesió renalen pacients que reben tractament sistèmic per al càncer: un estudi de cohorts basat en la població. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Associació sòlida entre agutslesió renaldesprés de la nefrectomia radical i la funció renal a llarg termini. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Resultats renals adversos en subjectes sotmesos a nefrectomia per tumors renals: una anàlisi basada en la població. Eur Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Augment del risc de malaltia renal en fase terminal en pacients amb carcinoma de cèl·lules renals: un estudi de seguiment nacional de 12-any. Medicina (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Postoperatori agutlesió renalen pacients amb carcinoma de cèl·lules renals és un potent factor de risc per a la crònica de nova apariciómalaltia de ronyódesprés de la nefrectomia radical. Trasplantament de Nephrol Dial. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Crònicamalaltia de ronyódesprés de la nefrectomia en pacients amb petites masses renals: una anàlisi observacional retrospectiva. Eur Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Càncer de cèl·lules renals: una visió general del panorama terapèutic actual. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. El tractament adjuvant decàncer de ronyó: una visió multidisciplinària. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalitat específica per càncer en cròniquesmalaltia de ronyó: seguiment longitudinal d'una gran cohort. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Associació de càncer amb funció renal moderadament deteriorada a la línia de base en una cohort àmplia, representativa i basada en la població seguida durant un màxim de 30 anys. Int J Càncer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. L'ERC i el risc d'incidents de càncer. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Càncers delronyói tracte urinari en pacients en diàlisi per malaltia renal en fase terminal: anàlisi de dades dels Estats Units, Europa i Austràlia i Nova Zelanda. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Prevalència del carcinoma de cèl·lules renals en pacients amb ESRD pre-trasplantament: una anàlisi patològica.RonyóInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Variació en la incidència de càncer entre pacients amb ESRD durantronyóintervals funcionals i no funcionals. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Risc de carcinoma de cèl·lules renals entreronyóreceptors de trasplantament als Estats Units. Am J Trasplantament. 2016;16:3479–3489.

25. Parellat AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Agutlesió renalpromou el desenvolupament d'adenoma de cèl·lules renals papil·lars i carcinoma a partir de cèl·lules progenitores renals. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Índex de massa corporal i incidència de càncer: una revisió sistemàtica i metaanàlisi d'estudis observacionals prospectius. Lanceta. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. La influència dels factors relacionats amb l'obesitat en l'etiologia del carcinoma de cèl·lules renals: un estudi d'aleatorització mendeliana. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. L'associació entre IMC icàncer de ronyórisc: una metaanàlisi dosi-resposta actualitzada d'acord amb la directriu PRISMA. Medicina (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Factors de risc del carcinoma de cèl·lules renals a l'estudi VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Mida corporal i incidència de càncer de cèl·lules renals en un gran estudi de cohorts dels Estats Units. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus and incidence ofcàncer de ronyó: una metaanàlisi d'estudis de cohorts. Diabetologia. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. pressió arterial icàncer de ronyórisc: una metaanàlisi d'estudis prospectius. J Hipertens. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Associació d'hipertensió i pressió arterial ambcàncer de ronyórisc: un estudi de cohorts de població a nivell nacional. Hipertensió. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Pressió arterial i risc de carcinoma de cèl·lules renals a la investigació prospectiva europea sobre càncer i nutrició. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35.Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. L'ús regular d'analgèsics és un factor de risc per al carcinoma de cèl·lules renals. Br J Càncer. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Ús d'inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina o bloquejadors dels receptors d'angiotensina i risc de càncer: una metaanàlisi d'estudis observacionals. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. La teràpia diürètica augmenta el risc de carcinoma de cèl·lules renals? Am J Cardiol. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Ús de medicaments antihipertensius i risc de carcinoma de cèl·lules renals. Control de les causes del càncer. 2017;28:289–297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Augment del risc de tumors renals sòlids en pacients tractats amb liti.RonyóInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. El paper del fum del tabac a la bufeta ironyócarcinogènesi: una comparació d'exposicions i metaanàlisi dels riscos d'incidència i mortalitat. Eur Urol. 2016;70:458–466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Exposició ocupacional a arsènic, cadmi, crom, plom i níquel i carcinoma de cèl·lules renals: un estudi de casos i controls d'Europa central i oriental. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Associació entre l'exposició al cadmi i el risc de càncer renal: una metaanàlisi d'estudis observacionals. Ciència Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsènic en aigua potable i càncers renals a Bangla Desh rural. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Nefropatia hipertensiva: un obstacle important que dificulta l'avanç de la nefrologia de precisió. ClinRonyó J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necroinflamació amalaltia de ronyó. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Crònicamalaltia de ronyó. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Genètica molecular i característiques histopatològiques dels tumors de nefrona distal d'adults. Urologia. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Tumors de tiroides i renals en pacients tractats amb liti a llarg termini: sèries de casos d'una clínica de liti, revisió de la literatura i informes internacionals de farmacovigilància. Int J Trastorn bipolar. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Tumors renals sòlids d'origen en conductes col·lectors en pacients amb teràpia crònica de liti. ClinRonyóJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. El tractament amb liti indueix una proliferació marcada de cèl·lules principalment principals a la rataronyóconducte col·lector medul·lar intern. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39–F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Carcinoma medul·lar renal: la setena nefropatia falciforme. Am J Surg Pathol. 1995;19:1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. L'espectre de la nefropatia relacionada amb l'hemoglobina falciforme: des de la malaltia de cèl·lules falciformes fins al tret de la falç. Expert Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Anemia falciforme: manifestacions renals i mecanismes. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Nefropatia de cèl·lules falciformes i factors associats entre nens asimptomàtics amb anèmia de cèl·lules falciformes. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Imatges d'histopatologia de Bonert, M. 2011. DisponibleNephron. Accés el 15 d'octubre de 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Un informe de cas de sembra de carcinoma de cèl·lules renals papil·lars al llarg d'un tracte de biòpsia percutània. Obre J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Carcinoma de cèl·lules renals cromòfob a partir d'un conjunt d'estudi de diapositives. Disponible a: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Accés el 15 d'octubre de 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. Nefrotoxicitat del liti revisada. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Targeting Notch en oncologia: el camí a seguir. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Senyalització Notch endògena en adultsronyonsmanté els tipus de cèl·lules epitelials específiques del segment dels túbuls distals i els conductes col·lectors per assegurar l'homeòstasi de l'aigua. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Ús de liti a llarg termini i risc de càncer renal i del tracte urinari superior. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249–255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Endocitosi renal: un estudi morfològic de catorze casos. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Desenvolupament d'una signatura diagnòstica basada en la metilació de l'ADN per distingir l'oncocitoma benigne del carcinoma de cèl·lules renals. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Programes de gens específics de tipus cel·lular de la nefrona humana normalronyósubtipus de càncer. Cell Rep. 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopaties i epidemiologia clínica de la malària: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Tret de cèl·lules falciformes i risc d'ESRD en negres. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. La prevalença d'hipertensió i anormalitatronyófunció en nens amb anemia falciforme: una revisió transversal. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68.Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Un model que vincula les hemoglobinopaties de cèl·lules falciformes i la pèrdua de SMARCB1 en el carcinoma medul·lar renal. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Carcinoma de cèl·lules renals per al nefròleg.RonyóInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Malaltia de Von Hippel-Lindau. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Bases moleculars de la síndrome del càncer hereditari VHL.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. L'Atles del genoma del càncer del carcinoma de cèl·lules renals: troballes i implicacions clíniques. Nat Rev Urol. 2019;16:539–552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Mutacions somàtiques del gen de la malaltia de von Hippel-Lindau en carcinomes renals que es produeixen en pacients amb diàlisi a llarg termini. Trasplantament de Nephrol Dial. 2007;22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Marcadors urinaris de lesió tubular en la nefropatia diabètica precoç. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hipòxia i factors induïbles per hipòxialesió renali reparació. Cèl · lules. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Pràctica clínica: poliquística autosòmica dominantmalaltia de ronyó. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. L'associació entre poliquístics autosòmics dominantsmalaltia de ronyói càncer. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Canvis en les causes de mort i risc de càncer en pacients danesos amb poliquístic autosòmic dominantmalaltia de ronyói malaltia renal terminal. Trasplantament de Nephrol Dial. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Factors de risc de càncer del receptor pre-trasplantament independent desprésronyótrasplantament i la utilitat de l'anàlisi de gràfics G per al control del procés clínic. PLoS One. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Risc de càncer en pacients amb poliquismemalaltia de ronyó. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Risc de càncer en pacients amb poliquismemalaltia de ronyó: una anàlisi coincident de la puntuació de propensió d'un estudi de cohorts de població a nivell nacional. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. L'espectre de lesions quístiques preneoplàsiques i neoplàsiques de laronyó. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Carcinoma de cèl·lules renals en poliquístic autosòmic dominantmalaltia de ronyó. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Regulació aberrant de la via de senyalització Notch3 en poliquísticmalaltia de ronyó. Ciència Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. La història de Notch i crònicamalaltia de ronyó. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hipòxia i factors induïbles per hipòxia en la malaltia crònicamalaltia de ronyó. Ren substituir Ther. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. inhibició de mTOR imalalties renals.Trasplantament. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Poliquísticmalaltia de ronyói càncer després del trasplantament renal. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335–2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Complex d'esclerosi tuberosa.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Malaltia renal en el complex d'esclerosi tuberosa: patogènesi i teràpia. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Carcinoma de cèl·lules renals en el complex d'esclerosi tuberosa. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. La seqüenciació de l'exoma sencer identifica la pèrdua bial·lèlica TSC1/TSC2 com l'esdeveniment principal i suficient per al desenvolupament d'angiomiolipoma renal. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Una pluja d'esdeveniments de segon èxit com a causa del carcinoma de cèl·lules renals multifocals en el complex d'esclerosi tuberosa. Hum Mol Genet. 2015;24:1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Quístic adquiritronyóEl carcinoma de cèl·lules renals associada a la malaltia (ACKD-RCC) alberga mutacions recurrents en els gens KMT2C i TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Revisió de les directrius renals d'esclerosi tuberosa de la conferència de consens de 2012: dades actuals i estudi futur. Nefrona. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Ronyódanys a causa del complex d'esclerosi tuberosa: recomanacions de gestió. Diagn Interv Imatge. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Manifestacions renals del complex d'esclerosi tuberosa: incidència, pronòstic i factors predictius.RonyóInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. La inhibició de mTORC1 és un tractament eficaç per a l'angiomiolipoma renal esporàdic.RonyóInt Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Manifestacions renals del complex d'esclerosi tuberosa: conclusions clau de l'anàlisi final de l'estudi TOSCA centrat principalment en angiomiolipomas renals. Neurol frontal. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Mutacions germinals i somàtiques en el domini de la tirosina quinasa del proto-oncogen MET en carcinomes renals papil·lars. Nat Genet. 1997;16:68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Caracterització molecular integral del carcinoma de cèl·lules renals papil·lars. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. L'eix del fibroblast mTOR/PPARgamma/HGF protegeix contra la mort de cèl·lules tubulars i agudeslesió renal. La mort cel·lular difereix. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch transactiva Rheb per mantenir la multipotència de les cèl·lules nul·les de TSC. Nat Commun. 2017;8:1848.

104.Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Evidència de cèl·lules mare neoplàstiques d'angiomiolipoma renal que sorgeixen de cèl·lules epitelials renals. Nat Commun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Transcriptomes unicel·lulars d'humansronyonsrevelar la identitat cel·lular dels tumors renals. Ciència. 2018;361:594–599.

106.Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identificació de cèl·lules tubulars semblants a progenitores renals que participen en els processos de regeneració delronyó. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Les cèl·lules epitelials parietals participen en la formació de lesions escleròtiques en la glomerulosclerosi segmentària focal. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Caracterització dels progenitors renals compromesos amb el llinatge tubular i el seu potencial regeneratiu en la lesió tubular renal. Cèl·lules mare. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. La regeneració de podòcits impulsada pels progenitors renals determina la remissió de la malaltia glomerular i es pot millorar farmacològicament. Stem Cell Rep. 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Les cèl·lules de la punta del brot ureteral són progenitores de cèl·lules intercalades. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. La hipertròfia de cèl·lules tubulars relacionada amb l'endocicle i la proliferació de progenitors recuperen la funció renal després de l'agudalesió renal. Nat Commun. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Aïllament i caracterització de cèl·lules semblants a progenitors de túbuls proximals renals humans. Sóc J Pathol. 2011;178:828–837.

113.Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Aïllament i caracterització de cèl·lules progenitores multipotents de la càpsula de Bowman d'humà adultronyons. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114.Romagnani P. Cap a la identificació d'un "sistema hematopoètic"? Cèl·lules mare. 2009;27:2247–2253.

115.Paired AJ, Melica ME, Molli A, et al. Mecanismes moleculars de regulació dels progenitors renals: quantes peces del trencaclosques? Cèl · lules. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Desdiferenciació i proliferació de cèl·lules epitelials supervivents en insuficiència renal aguda. J Am Soc Nephrol. 2003;14(suppl 1):S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Diferenciatronyóles cèl·lules epitelials reparen el túbul proximal lesionat. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Les cèl·lules progenitores positives9-Sox tenen un paper clau en la regeneració epitelial dels túbuls renals en ratolins. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. L'anàlisi clonal in vivo revela característiques de progenitors restringits pel llinatge en mamífersronyódesenvolupament, manteniment i regeneració. Cell Rep. 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. L'activació de Notch regula de manera diferent la proliferació i la diferenciació dels progenitors renals cap al llinatge dels podòcits en els trastorns glomerulars. Cèl·lules mare. 2010;28:1674–1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 té un paper en l'activació de cèl·lules mare/progenitores renals residents humanes. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. A question of life and death: stem cell survival in tissue regeneration and tumor formation. Nat Rev Càncer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. La seqüenciació de l'ADN del genoma sencer proporciona un atles de mutagènesi somàtica en cèl·lules humanes sanes i identifica un tipus de cèl·lules propenses al tumor. Genoma Biol. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Danys a l'ADN i l'equilibri entre la supervivència i la mort en la biologia del càncer. Nat Rev Càncer. 2016;16:20–33.

125.Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Una visió general del metall pesat cancerígen: mecanisme de toxicitat molecular i prevenció. J Càncer Prev. 2015;20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hipòxia, angiogènesi i metabolisme hereditarironyócàncers. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. Oxigen intrarenal i hipertensió. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Paper de la hipòxia en la patogènesi de la malaltia renal.RonyóInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. L'expressió tubular renal de HIF-2alfa requereix la inactivació de VHL i provoca fibrosi i quists. PLoS One. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Escollir el model animal adequat per a la investigació del càncer renal. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. La supressió combinada de Vhl i Kif3a accelera la formació de quists renals. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Agutlesió renali la polaritat cel·lular plana aberrant indueix la formació de quists en ratolins que no tenen cilis renals. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mecanismes mitjançant els quals la diabetis mellitus influeix en el desenvolupament i el tractament del carcinoma de cèl·lules renals: una revisió de la literatura. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. IRC en diabetis: diabèticronyómalaltia versus no diabèticronyómalaltia. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361–377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. La via PI3K/AKT i el carcinoma de cèl·lules renals. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Cèl·lules mare del càncer, quo Vadis? la via de senyalització de Notch en l'inici i la progressió del tumor. Cèl · lules. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Un nou paper de Notch en el control de la polaritat i la divisió cel·lular asimètrica de les cèl·lules T en desenvolupament. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A quinasa regula el destí de les cèl·lules epitelials mamàries determinant l'orientació del fus mitòtic de manera dependent de Notch. Cell Rep. 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. La reducció de la senyalització de Notch condueix a quists renals i microadenomes papil·lars. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.

140.Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Els distintius del càncer: rellevància per a la patogènesi de la poliquísticaronyómalaltia. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, una proteïna associada als cilis, regula negativament la via de l'hipopòtam. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. La desregulació de la via Hipo-TAZ durant la lesió renal confereix un fenotip inadaptat fibròtic. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Inhibidors de mTOR en la teràpia del càncer. Càncer Lett. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inhibidors mTOR de nova generació en oncologia clínica: com la complexitat de la via informa l'estratègia terapèutica. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. La baixada de SAV1 juga un paper en la patogènesi del carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares d'alt grau. BMC Càncer. 2011;11:523.

146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. El paper de la pèrdua de Merlin/NF2 en la biologia del meningioma. Càncers (Basilea). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Ronyó- L'eliminació específica de Sav1 al ratolí afavoreix la hiperproliferació de l'epiteli tubular renal mitjançant la supressió de la via de l'hipopòtam. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. El càncer induït per la reacció de Fenton en rates de tipus salvatge recapitula les alteracions genòmiques observades en el càncer humà. PLoS One. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Remodelació de la cromatina en càncer: una porta d'entrada per regular la transcripció gènica. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Genòmica i genètica del carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares: una mini-revisió. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151.Liao L, Testa JR, Yang H. Els papers dels modificadors de cromatina i dels modificadors epigenètics enronyócàncer. Càncer Genet. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. L'Atles del genoma del càncer caracterització molecular completa del carcinoma de cèl·lules renals. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.

153.Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. Cèl·lules mare del càncer renal: caracterització i teràpies dirigides. Cèl·lules mare Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Evidència actual sobre el cribratge del càncer renal. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Carcinoma de cèl·lules renals. A: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Classificació de tumors de l'Organització Mundial de la Salut: patologia i genètica dels tumors de l'aparell urinari i dels òrgans genitals masculins. Lió, França: IARC Press; 2004: 110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. Criteris RIFLE per agutlesió renalestan associats amb la mortalitat hospitalària en pacients crítics: una anàlisi de cohorts. Cura de crítics. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Desregulació del sistema renina-angiotensina com a factor de risc de càncer renal. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.