Gènere i insuficiència renal: oportunitats per a la seva gestió terapèutica?

Resum:Lesió renal aguda(AKI) és un problema clínic important associat a un augment de la morbiditat i mortalitat. Malgrat la investigació intensiva, el resultat clínic segueix sent pobre i, a part de la teràpia de suport, no hi ha cap altreexisteix una teràpia específica. A més,lesió renal agudaaugmenta larisc de desenvolupar malaltia renal crònica(ERC) imalaltia renal en fase terminal. Lesió tubular agudarepresenta la causa intrínseca més comuna d'IRA. El lloc principal de lesió és el túbul proximal per la seva elevada càrrega de treball idemanda energètica. En cas de lesió, una subpoblació intratubular de cèl·lules epitelials proximalsprolifera i restaura la integritat tubular. No obstant això, malgrat la seva forta capacitat regenerativa, el ronyó no sempre ho faaconseguir la seva integritat anteriorifunciói la recuperació incompleta condueix a persistents iERC progressiva. Les dades clíniques i experimentals demostren diferències sexuals en l'anatomia renal, la fisiologia i la susceptibilitat a les malalties renals, incloent però no limitada alesió isquèmia-reperfusió. Algunes dades suggereixen el paper protector de les hormones sexuals femenines, mentre que altres posen de manifest l'efecte perjudicial de les hormones masculines en la lesió d'isquèmia-reperfusió renal. Tot i que el paper important de les hormones sexuals és evident, els mecanismes subjacents exactes encara estan per dilucidar. Aquesta revisió se centra a recollir el coneixement actual sobre el dimorfisme sexual alesió renali oportunitats per a la manipulació terapèutica, amb un focus en les cèl·lules mare progenitores renals residents comnoves estratègies terapèutiques potencials. 

Paraules clau:insuficiència renal; diferències de gènere/sexe; hormones;lesió renal 

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EL NOU CISTANCHE A HERBES PER A LA MALALTIA DEL RENOL

1. Antecedents

La lesió renal aguda (IRA) no és un esdeveniment autolimitat, però l'evidència creixent de la literatura suggereix que qualsevol lesió condueix a la progressió a diferents graus demalaltia renal crònica(ERC) [1,2]. Encara no s'han explicat les raons fisiopatològiques, juntament amb els mecanismes cel·lulars i moleculars, subjacents a la capacitat d'un únic esdeveniment agut, aparentment autolimitat, per impulsar la progressió de la CKD. A més, estudis anteriors [3–5] han demostrat que la gravetat, la durada i la freqüència d'AKI s'associen amb un augment del risc de progressió de la CKD. Tradicionalment, el sexe femení s'ha inclòs com a factor de risc en models desenvolupats per predir el risc de desenvolupament d'IRA en ERC associat a cirurgia cardiovascular, nefrotoxicitat per l'ús d'antibiòtics aminoglucòsids, rabdomiòlisi i administració de mitjans de contrast per realitzar exàmens radiològics. Una metaanàlisi que va agrupar un conjunt d'estudis que proporcionaven una incidència estratificada per gènere d'AKI va demostrar que el sexe femení té un paper protector respecte a l'aparició d'AKI. Els resultats d'aquesta metaanàlisi han induït el món científic a reconsiderar l'evidència ben establerta que el sexe femení és un factor de risc important per a l'IRA. La necrosi tubular isquèmica aguda és sovint l'aspecte més freqüent de l'IRA, i és en aquest context que la renoprotecció que ofereix el sexe femení sembla ser més robusta [6]. A més, un estudi basat en una població de pacients hospitalitzats amb una mida de mostra tres vegades més gran que totes les cohorts considerades anteriorment per les publicacions tradicionals va examinar la necessitat de diàlisi en les etapes posteriors de la disminució de la funció renal. L'estudi va informar que el sexe masculí s'associa amb una incidència més gran d'IRA hospitalària, reevaluant el paper protector del gènere femení en l'IRA i verificant un major ús de la diàlisi en els homes en comparació amb els seus homòlegs femenins [7]. Algunes dades [8-10] confirmen que el sexe femení està més protegit del dany renal i suggereixen el paper protector de les hormones sexuals femenines com a explicació d'aquest fenomen, mentre que altres posen de manifest l'efecte nociu de les hormones masculines per contribuir al dany renal. Tot i que el paper de les hormones sexuals és evident, els mecanismes subjacents pels quals aquestes substàncies exerceixen el seu paper protector en les dones i el seu paper expositiu en els homes encara estan per dilucidar. Aquesta revisió se centra a recollir el coneixement actual sobre el dimorfisme sexual en AKI, amb èmfasi en els mecanismes moleculars i les estratègies terapèutiques potencials.

2. Mètodes

Els assaigs clínics es van identificar a PubMed fins al 28 de setembre de 2022. Les paraules clau de cerca eren diferències de gènere/sexe,lesió renal aguda, imalaltia renal crònica. Es van seleccionar els estudis i es van revisar les seves referències per a una possible inclusió. Es van excloure els estudis escrits en idiomes diferents de l'anglès. Dos autors (PC, TC) van revisar tots els resums de l'estudi. Tots els estudis seleccionats es van analitzar qualitativament.

3. Etapes de l'evolució del dany renal

L'evolució del dany renal agut al dany renal crònic comporta diverses etapes successives fins als processos reparadors del dany, complets o parcials en funció de la gravetat del dany. Aquests processos se succeeixen amb mecanismes probabilístics i dependents del temps a través de diferents fases que impliquen:

• L'endoteli;

• La resposta inflamatòria al dany endotelial;

• Desenvolupament de fibrosi;

• Reparació de danys i intents de recuperació funcional.

Des d'un punt de vista fisiopatològic, la integritat microvascular, els canvis en el comportament dels leucòcits i els pericits, la capacitat de supervivència i l'intent de restaurar la funció de les cèl·lules tubulars són característiques tant de l'IRA com de la insuficiència renal crònica. Els principals mecanismes patològics que ajuden a explicar la transició de l'IRA a l'ERC inclouen:

(i) Disfunció endotelial, vasoconstricció i congestió vascular [11];

(ii) Inflamació intersticial i infiltració associada de monòcits/macròfags, neutròfils, cèl·lules T i B [12,13];

(iii) Fibrosi mitjançant el reclutament de miofibroblasts i la deposició de matrius [14, 15];

(iv) Dany epitelial tubular i reparació desregulada [16]. Així, després d'una lesió isquèmica, la pèrdua de massa de nefrona amb hiperfiltració de la nefrona residual, l'activació del sistema renina-angiotensina (RAS), la hipertensió sistèmica i la glomeruloesclerosi posterior, s'han descrit per obrir el camí de l'IRA a la insuficiència renal crònica [17]. –20].

Independentment de l'insult inicial, l'evidència de pèrdua de cèl·lules tubulars i cicatrius, substitució de col·lagen i macròfags infiltrats s'associen amb una pèrdua funcional renal addicional i progressió cap a la insuficiència renal terminal. Els models experimentals han demostrat que el dany epitelial selectiu podria conduir a la rarefacció capil·lar, la fibrosi intersticial, la glomeruloesclerosi i la progressió cap a la insuficiència renal crònica, confirmant un paper directe de les cèl·lules epitelials tubulars danyades (TEC) [19]. Per tant, les cèl·lules epitelials tubulars han cridat una atenció creixent. La interacció entre cèl·lules endotelials, macròfags i altres cèl·lules immunitàries, pericits i fibroblasts sovint convergeixen en cèl·lules epitelials tubulars, que tenen un paper central [19]. L'evidència recent ha reforçat aquest concepte mostrant que els túbuls danyats responen a la necrosi tubular aguda mitjançant dos mecanismes principals:

La poliploidització de cèl·lules tubulars;

• La proliferació d'una petita població de progenitors renals autorenovables [19]

3.1. Disfunció endotelial i congestió vascular

La disfunció endotelial es caracteritza per la pèrdua dels mecanismes que regulen la vasodilatació i la vasoconstricció, mediada per l'activitat dependent de l'endoteli i exercida per l'òxid nítric (NO), en resposta a estímuls vasomotors que impliquen una variació del flux sanguini sistèmic. El NO derivat de l'endotelial es produeix fisiològicament per l'activitat de l'eNOS (òxid nítric sintasa endotelial) [19,20]. L'alliberament de NO implica una resposta multinivell reduint el to del múscul llis vascular induint vasodilatació, inhibint l'agregació plaquetària i promovent l'activació de leucòcits. En l'etiopatogènesi del dany renal, la rarefacció capil·lar i, per tant, la pèrdua de producció de NO es considera tradicionalment un element important vinculat a la possible progressió del dany renal crònic. De fet, la reducció de l'aportació d'oxigen provoca una reacció inflamatòria, isquèmia i necrosi, fent vulnerables les cèl·lules renals, que en la presa de la hipòxia perden la seva funció principalment a causa d'un bloqueig de l'activitat mitocondrial [19,21]. La infiltració inflamatòria resultant d'aquest dany genera posteriorment la substitució de cèl·lules funcionalment actives per teixit fibròtic [22]. La rarefacció capil·lar, però, indueix d'alguna manera una resposta reparadora mediada especialment pel factor de creixement endotelial vascular (VEGF), una citocina endògena produïda per cèl·lules epitelials i dirigida a cèl·lules endotelials. La seva producció podria constituir una resposta compensatòria a les disfuncions microvasculars i als canvis morfològics de la nefrona, però encara no s'han conegut els mecanismes que regeixen aquest procés [23,24]. S'ha produït un augment de la producció i l'activitat del factor de creixement transformant específic de l'endoteli (TGF-) i dels pericits del factor de creixement, inclòs PDGF (factor de creixement derivat de plaquetes), angiopoietina, TGF-, VEGF i esfingosina-1-fosfat. S'ha observat que contribueix a la fibrosi intersticial i, per tant, al dany crònic [25]. Els pericits són cèl·lules d'origen mesenquimàtic mal no diferenciat, amb funció contràctil, que envolten parcialment les cèl·lules endotelials (19). Com a elements cel·lulars mesenquimàtics indiferenciats, poden, en resposta al dany, deixar el seu lloc perivascular diferenciant-se en miofibroblasts i contribuint tant a la rarefacció vascular com a un augment de la fibrosi [26].

3.2. Inflamació intersticial i el paper de la infiltració associada de monòcits/macròfags, neutròfils, cèl·lules T i B

Després de la fase inicial delesió renal aguda, la inflamació precoç és seguida d'una infiltració mediada per pericitstant dels residents com de les cèl·lules circulants infiltrades, que, com hem dit, contribueixen a la progressió de la malaltia [27,28]. Tenint en compte la seva activitat en la regulació de la inflamació, els neutròfils, a causa dels seus efectes paracrins sobre les cèl·lules epitelials tubulars, i els macròfags poden tenir un paper important com a determinants dels resultats de l'IRA. De fet, un subconjunt de cèl·lules T reguladores (Treg) pot actuar com a inductor de l'autotolerància i suprimir la inflamació millorant l'homeòstasi immune. Els limfòcits T CD4 + i CD8 + també podrien tenir un paper protector i afectar la història natural de l'IRA, tot i que això només s'ha demostrat en models de ratolí [29,30]. Per contra, els limfòcits B i els macròfags s'han descrit com a elements capaços de promoure l'evolució del dany renal i fer-lo més greu, contribuint a la progressió del dany renal agut a crònic [31]. Per tant, una major presència de macròfags també està relacionada amb la fibrosi i els resultats adversos [32].

3.3. Fibrosi

La interacció entre els macròfags activats, les cèl·lules danyades, les cèl·lules endotelials i els factors de creixement relacionats amb el dany és responsable del desenvolupament d'un entorn pro-fibròtic. Aquest entorn activa els pericits per proliferar i evolucionar cap a miofibroblasts, induint encara més la deposició de la matriu extracel·lular, la deposició de col·lagen, fibronectina i altres glicoproteïnes i, per tant, estenent la fibrosi renal i afavorint l'evolució posterior de la CKD [33]. Tot i que es reconeix com el principal factor pronòstic de l'ERC, segons els estudis actuals es considera que la fibrosi és autosostenible en el seu procés, i encara no s'ha identificat una relació causal entre la deposició de l'ECM, la fibrosi i el dany en el dany renal crònic [34] . Segons alguns estudis, la presència prematura de fibrosi després del dany inicial podria ser un element positiu capaç d'estimular els processos de curació en representar una zona de demarcació entre els elements cel·lulars danyats i els estalviats o no afectats pel dany [35]. Per tant, sembla que la fibrosi no és un element tan important en la transició d'AKI a CKD i que la progressió del dany renal requereix més fenòmens independents de l'aposició del teixit fibròtic. Sobre la base de models experimentals, altres autors han demostrat que el dany epitelial selectiu que indueix fibrosi intersticial i glomerulosclerosi va conduir inexorablement a la progressió de la insuficiència renal crònica, confirmant un paper directe de la fibrosi en la pèrdua de la funció renal [19]. A més, cal precisar que fins i tot el paper dels miofibroblasts és una mica ambigu en situacions d'evolució del dany renal. Això es deu al fet que si són naturalment els principals elements cel·lulars que desencadenen i condicionen la gravetat i l'extensió de la fibrosi, al contrari, poden adquirir la capacitat de produir àcid retinoic, donant suport a la integritat i reparació de l'epiteli i reduint l'activitat proinflamatòria dels macròfags [36]. Alguns estudis [37,38] suggereixen que és essencial entendre millor els processos cel·lulars i moleculars que subjauen a la fibrosi en l'IRA per al desenvolupament d'estratègies terapèutiques per aturar la progressió de l'IRA a l'ERC. Tanmateix, seria útil establir primer el paper exacte de la fibrosi i també identificar els elements o mecanismes que subjauen a la resistència de les cèl·lules renals al dany agut.

3.4. Danys tubulars i capacitat de resistència al dany

Tots els mecanismes moleculars i cel·lulars descrits fins ara condueixen a la disfunció de les cèl·lules epitelials tubulars, que representa la veritable causa de la progressió del dany renal cap a la CKD [39]. De fet, el fracàs per recuperar la integritat de l'estructura tubular és directament proporcional al risc de desenvolupament i progressió de l'ERC, que al seu torn està estretament lligat a la gravetat de l'episodi agut [39]. Tanmateix, la gravetat de l'episodi agut no és l'únic determinant de la progressió dedany renal. Es creu que l'edat de la persona afectada també pot ser important, especialment en els processos de supervivència i resistència de les cèl·lules renals així com la represa de l'activitat normal [40]. El dany més agut a les cèl·lules renals es produeix a les cèl·lules epitelials tubulars del segment S3 proximal de la franja del cordó exterior. Aquestes cèl·lules duen a terme una activitat intensa i requereixen un enorme potencial metabòlic i energètic que prové només de manera limitada de la producció d'ATP, i per tant exploten substrats energètics obtinguts en anaerobiosi o de vies metabòliques alternatives [19]. Precisament per aquest motiu, aquestes cèl·lules són extremadament vulnerables a la hipoperfusió, la hipòxia renal i el dany mitocondrial [19]. Després d'una lesió aguda, el ronyó pot superar la lesió i restaurar la seva funcionalitat en l'estat correcte [41-43]. De fet, després d'un esdeveniment de lesió lleu, el ronyó pot tornar a un estat estructural i funcional que no es pot distingir del normal. Tant l'escorça com la medul·la del teixit renal poden ser senescents, incloses les cèl·lules epitelials tubulars renals (TEC), podòcits, cèl·lules musculars llises vasculars, cèl·lules endotelials i cèl·lules mesenquimals, entre les quals les TEC renals són les cèl·lules més freqüents que pateixen senescència [41]. ,42]. Això es deu a la forta capacitat compensatòria de les cèl·lules renals madures, que poden tornar a entrar ràpidament al cicle cel·lular des d'un estat de repòs dins les 24 hores posteriors a la lesió. Si el ronyó està greument deteriorat o danyat, provocarà una varietat de canvis patològics i fibrosi intersticial [41,42]. S'ha observat que els elements cel·lulars més vulnerables, un cop danyats, pateixen un procés de desdiferenciació. Això els permet tornar a un estat indiferenciat i, per tant, capaç de generar nous elements cel·lulars que realitzin una ràpida reparació en cas de lesions agudes, evitant així danys crònics [44]. Se sap que la reprogramació cel·lular és el procés de revertir les cèl·lules diferenciades a l'estat pluripotent, i l'estat pluripotent es pot diferenciar en diverses cèl·lules funcionals [45]. Hi ha diferents maneres de reprogramar. Les cèl·lules primer poden tornar a un estat pluripotent i després diferenciar-se en els llinatges desitjats. Alternativament, un tipus cel·lular es pot convertir directament en un altre llinatge cel·lular expressant factors específics [45]. La senescència es pot millorar iniciant la reprogramació, que té un paper crucial en el bloqueig de la progressió de l'IRA a l'ERC. La senescència aguda fa que el cicle cel·lular es bloquegi temporalment, cosa que ajuda a les cèl·lules a evitar la mitosi incontrolada i proporciona més temps per a la reparació de l'ADN [46]. Altres estudis han demostrat que la senescència cel·lular en el procés de proliferació i reparació d'AKI no és un procés irreversible i el seu fenotip cel·lular canvia dinàmicament. En el procés de dany i reparació dels teixits, la senescència cel·lular després d'una lesió és un factor important que condueix a la reprogramació cel·lular [47,48]. La regeneració de les cèl·lules epitelials tubulars es deu principalment a una població de progenitors renals més gran al segment S3 del túbul proximal. Això explica l'elevada proliferació de cèl·lules epitelials tubulars observada en aquesta àrea, però aquesta activitat també s'ha observat al segment S2 del túbul proximal i en altres zones no lesionades de la nefrona [49-51]. Tanmateix, sembla que l'entrada d'aquestes cèl·lules en una fase de senescència no implica la re-recepció i, per tant, la formació de dues noves cèl·lules filles diferenciades. No obstant això, se sotmeten a un programa d'endoreplicació pel qual les cèl·lules repliquen el seu genoma sense divisió, convertint-se en poliploides. La poliploidització augmenta la replicació gènica en resposta a l'augment de les demandes metabòliques, mantenint constantment les funcions cel·lulars diferenciades i especialitzades. Això permet la hipertròfia i la recuperació funcional [49,52].

Els autors van informar que dirigir la poliploidització de TC (cèl·lules tubulars) després de la fase inicial d'AKI pot prevenir la transició AKI-CKD sense influir en la letalitat d'AKI. El tractament senolític prevé la CKD bloquejant els cicles repetits de poliploidització de TC [53].

4. Diferències de gènere en el dany renal

El dimorfisme sexual en la lesió renal s'ha reconegut des dels anys quaranta, i el possible paper de les hormones sexuals s'ha investigat intensament en les últimes dècades [8]. S'ha informat que la patogènesi, les característiques clíniques i el pronòstic de les malalties renals són diferents entre homes i dones. En particular, els homes, especialment en la vellesa, poden tenir un risc més elevat d'IRA, però aquesta associació es limita als casos de taxa de filtració glomerular estimada baixa [54]. Guies de pràctica clínica per a la milloraResultats generals de la malaltia renal(KDIGO) per a la lesió renal aguda va informar que el sexe femení és un factor de susceptibilitat que confereix un risc més elevat d'IRA, especialment quan s'associa amb cirurgia cardíaca, rabdomiòlisi i substàncies o fàrmacs nefrotòxics [55].

4.1. Diferències de sexe en anatomia i fisiologia renal

Les diferències de gènere en l'etiopatogènesi del dany renal i la seva posterior reparació comencen amb les diferents constitucions i estructures anatòmiques del ronyó. De fet, la mida de l'òrgan és més gran en els humans encara que la relació entre la longitud del ronyó i l'alçada corporal és homogènia entre els dos sexes. Hi ha dades contradictòries sobre el nombre d'unitats funcionals ja que per a alguns estudis no hi ha diferències en el nombre de glomèruls, mentre que per a d'altres hi ha una reducció del percentatge de glomèruls en dones en un valor de fins a un 15% [8]. Hutchens et al. [56] va assenyalar que les dones tenen una densitat glomerular més alta en relació amb el pes dels òrgans que els homes. Munger et al. [57] van informar que les dones tenen una resistència renovascular més alta, una GFR absoluta més baixa i un flux plasmàtic renal menor que els homes. Aquestes dades suggereixen una diferència sexual funcional tant en l'hemodinàmica renal inicial com en la resposta renal als estímuls vasodilatadors. Es va trobar que l'expressió de la NO sintasa endotelial (eNOS) i la superòxid dismutasa era més alta en subjectes femenins. Tot i que el dimorfisme sexual d'aquestes proteïnes no s'ha documentat en humans, poden tenir un paper important en els efectes protectors contra la lesió renal [8]. Depenent de les necessitats de l'organisme, una gran varietat de compostos travessen la membrana cel·lular de les nefrones per assolir el nivell tubular per ser eliminats del líquid tubular i reabsorbits a la sang, o alliberats al líquid tubular per ser secretats amb el orina [8]. Aquesta activitat sembla estar influenciada no només per les necessitats de l'organisme sinó també per les diferents activitats dels diferents transportadors tubulars. Cal subratllar que en rosegadors mascles, l'expressió de complexos de proteïnes de transport amb funció secretora és més alta, mentre que l'expressió de transportadors de reabsorció és menor. Això indica que en els homes predomina una activitat secretora predominant a nivell tubular, mentre que en les dones predomina una funció de reabsorció a nivell tubular [8].

4.2. Influència de les hormones sexuals en l'activitat renal

Molts aspectes de la funció renal depenen de les diferents estructures hormonals existents entre els dos sexes. Els mecanismes potencials regulats per les hormones sexuals són:

Canvis en l'hemodinàmica renal tant en resposta a esdeveniments exògens com endògens; • Alliberament deteriorat de factors vasoactius relacionats amb la resposta inflamatòria (factors de transcripció, citocines proinflamatòries i profibròtiques) [58]; • Producció de substàncies amb propietats antioxidants [59]; • Producció de substàncies amb funció protectora contradanys renals i infeccions

El segell distintiu d'un endoteli sa és la síntesi adequada d'òxid nítric (NO) i la posterior relaxació per part de les cèl·lules endotelials vasculars en resposta a un estímul vasodilatador. Si bé la síntesi de NO i la dilatació mediada per NO són ​​els requisits necessaris per a la funció endotelial normal, les diferències sexuals en la reactivitat vascular de l'endotelina-I (ET-I) estan mediades, almenys en part, per diferències en l'expressió i la ubicació del receptor ET-I. subtipus. En general, les dones tenen una proporció més alta de receptors ET~R endotelials que els receptors ET-1 al múscul llis vascular, afavorint una major dilatació per atenuar els estímuls vasoconstrictors sistèmics. Les femelles tenen una expressió més alta de ciclooxigenasa -2 i produeixen més prostaglandines i tromboxà a la capa medul·lar renal [59]. A més, a diferència de quan la producció de prostaglandines és sensible als canvis fisiològics de la testosterona en homes, en dones, no hi ha variació en relació amb la concentració sanguínia d'estrògens [60]. A més, la producció de prostanoides és la base de molts mecanismes de control del to vascular que estan influenciats pel sexe [61]. Els estrògens contribueixen de manera significativa a la regulació del to vasomotor en les dones i afavoreixen l'alliberament d'òxid nítric (NO) mitjançant l'activació endotelial de la NO sintasa (eNOS); per contra, els andrògens no són capaços d'elevar l'alliberament de NO endotelial. En general, l'exposició a l'estradiol en dones augmenta la relaxació vascular i la vasodilatació endotelial augmentant el flux sanguini. L'estradiol també pot augmentar la sensibilitat als factors vasodilatadors, com l'acetilcolina o les prostaglandines, reduint així les concentracions necessàries per provocar respostes vasodilatadores similars [62]. Tanmateix, després de la menopausa, hi ha una reducció de l'efecte beneficiós de les hormones sexuals femenines sobre els receptors adrenèrgics, la qual cosa provoca un augment del risc d'hipertensió en dones postmenopàusiques [63]. Per tant, els mecanismes que contribueixen a la major relaxació vascular per estradiol consisteixen en una major biodisponibilitat de NO associada a una major sensibilitat adrenèrgica [63].

Pel que fa a la resposta inflamatòria i pro-fibròtica i la producció d'antioxidants, algunes observacions en animals d'experimentació i en humans han demostrat que la taxa de progressió de la malaltia renal està influenciada pel gènere. El deteriorament de la funció renal en pacients amb malaltia renal crònica és més ràpid en homes que en dones. Els mecanismes potencials subjacents a aquest fenomen inclouen efectes mediats pel receptor d'hormones sexuals sobre l'hemodinàmica glomerular, la proliferació de cèl·lules mesangials i l'acumulació de matrius, així com efectes sobre la síntesi i l'alliberament de citocines, agents vasoactius i factors de creixement. A més, els estrògens poden exercir potents accions antioxidants en el microambient mesangial, que poden contribuir a l'efecte protector contradany renaltípic només per al gènere femení [64]. L'administració d'estradiol també atenua les respostes vasculars contra l'acetilcolina a les dones i la suplementació d'estrògens millora la dilatació relacionada amb l'endoteli a través de l'augment del nivell de nitrits/nitrats a les dones. Aquestes troballes no es van observar en homes [59].

L'administració d'estradiol atenua la glomeruloesclerosi i la fibrosi tubulointersticial i, per tant, té un efecte beneficiós de limitar la progressió dedany renal crònic[65]. A més, els estrògens poden ser protectors durant els processos infecciosos aguts. En canvi, s'ha plantejat la hipòtesi que la testosterona té propietats pro-fibròtiques i pro-apoptòtiques en promoure l'augment de l'activitat i la sensibilitat de les cèl·lules renals al TNF- i pot empitjorar els símptomes d'un procés inflamatori agut a causa dels seus efectes immunosupressors, a diferència del dones que mostren una resposta immune més eficient en cas d'infeccions greus [66–68]. En un estudi recent, les xifres de la unitat de cures intensives i la mortalitat hospitalària eren comparables entre homes i dones amb IRA relacionada amb la sèpsia sistèmica, evocant el paper menor de les diferències de gènere a l'hora d'influir en el curs clínic de pacients crítics amb disminució de la funció renal relacionada amb sèpsia [69].

4.3. Apoptosi i gènere

La mort de cèl·lules tubulars renals és un procés clau durant l'IRA i es correlaciona amb la pèrdua de la funció renal [70]. Com ja hem assenyalat, la mort de cèl·lules tubulars s'associa alhora amb la desdiferenciació i l'autoduplicació de les cèl·lules tubulars supervivents [70]. L'apoptosi s'ha descrit com la forma principal de mort cel·lular en curs en AKI. Tanmateix, durant l'última dècada, l'evidència creixent ha demostrat que l'AKI també es basa en el mecanisme de la necrosi regulada [70]. L'apoptosi i la necrosi estan interconnectades i la inhibició d'una podria activar l'altra [70]. En general, la necrosi regulada contribueix al dany renal i pot guiar potencialment la transició d'AKI a CKD, però també és el primer pas en la reparació del parènquima renal juntament amb l'apoptosi. A més, els processos d'apoptosi i necrosi programada poden patir algunes influències de gènere, regulades per mecanismes hormonals. De fet, s'ha demostrat que la testosterona promou l'apoptosi a les cèl·lules tubulars renals provocant l'activació de la caspasa, la regulació de Fas i l'expressió del lligand Fas [71,72]. S'ha suggerit que l'activació de la via fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt protegeix els òrgans o cèl·lules contra lesions agudes i hipòxia mitjançant la supressió de la maquinària de mort cel·lular i és un mediador crític de la supervivència cel·lular en diverses vies moleculars [73] . Alguns autors han observat que els nivells basals d'Akt són més alts en subjectes femenins i, per tant, són molt protectors durant el dany renal greu. A més, en resposta a lesions agudes, l'activació prolongada d'Akt és provocada pels estrògens i és directament proporcional a la seva concentració en sang, mentre que es redueix per la testosterona [74,75].

4.4. Senescència i Gènere

Al ronyó, la senescència cel·lular és un procés descrit en diversos estats de reparació i regeneració renal, incloent l'IRA precoç, la transició de l'IRA a la ERC i la progressió de la CKD. Segons alguns estudis, cèl·lules senescentss'acumulen en malalties renals, i l'activació dels mecanismes de senescència a les cèl·lules tubulars condueix al fracàs de la regeneració després de la transició d'AKI o AKI a CKD [76,77]. Per a altres autors [78], com s'ha vist anteriorment, la senescència és, en canvi, un procés dirigit a reprogramar les cèl·lules tubulars sotmeses a danys per tal de contribuir a la reparació cel·lular. Potencialment, aquesta aturada del cicle cel·lular de les cèl·lules tubulars després d'un dany agut podria proporcionar una protecció important evitant la divisió de cèl·lules potencialment danyades que promouen la reparació del parènquima renal tenint cèl·lules progenitores renals residents com a precursores, cèl·lules mare i cèl·lules senescents [70]. Hem observat que la desdiferenciació de les cèl·lules epitelials tubulars renals és un requisit previ per a la proliferació regenerativa després d'una lesió aguda. Durant el procés de recuperació, les cèl·lules renals supervivents es van desdiferenciar del fenotip mesenquimal i després van proliferar i van migrar per reemplaçar les cèl·lules perdudes, acceptades comunament com a procés de transició mesenquimal-epitelial [49,52]. Alguns autors han estudiat en models de ratolí la variació de l'expressió de dos marcadors de remodelació o regeneració de teixits, vimentina i antigen nuclear de cèl·lules proliferants (PCNA), observant un pic màxim després de dos dies de dany renal agut i demostrant una intensa activitat mitogènica. També es va observar que l'expressió de PCNA i vimentina era més alta en rates mascles que en rates femelles, correlacionant aquest resultat amb un dany renal més gran [79,80]. Aquests resultats donen suport a la hipòtesi que la principal remodelació del teixit predominant en rates mascles s'associa amb la gravetat de la lesió renal. Sorprenentment, però, després de quinze dies des del dany en el grup femení, es va observar una disminució dels dos marcadors i de manera consensuada una millora de la funció tubular, mentre que en els homes aquests marcadors es van mantenir elevats en relació a la persistència dels principals trastorns tubulars. Això subratlla les diferències de gènere en els canvis tubulars renals i la remodelació del teixit després d'una lesió renal aguda [80]. Hi ha proves creixents que els mitocondris tenen un paper central en els mecanismes reparadors després de l'AKI, mentre que, en associació amb l'expressió de vimentina, l'activitat de l'enzim mitocondrial vimentina i proteïna translocadora (TSPO) també és més pronunciada als túbuls proximals de les rates mascles després 24 h de reperfusió [80]. Aquesta major activitat present en la rata mascle també sembla que es deu a la major gravetat del dany renal en comparació amb la de les femelles, sense la influència de les diferents configuracions hormonals existents entre els dos sexes [80].

Més recentment, s'ha observat que a l'AKI, el factor de creixement transformant- 1 (TGF{- 1), després de ser alliberat, s'uneix al seu receptor i activa SMAD2 i SMAD3 aigües avall per regular els gens associats a la fibrosi renal. L'administració d'estrògens suprimeix les vies de senyalització del TGF afavorint la degradació de Smad2 i Smad3, millorant la resposta adany renal[81]. Tanmateix, el paper del TGF- 1 en l'IRA renal encara no està clar. Alguns investigadors han trobat que el TGF- 1 té un paper protector en lesions agudes, mentre que altres han demostrat que l'acumulació de TGF- 1 indueix AKI [82–84]. Segons la nostra opinió, tenint en compte l'evidència descrita fins ara, sembla clar el paper protector de les hormones sexuals femenines en la limitació del dany renal agut i la limitació de l'activitat inflamatòria i fibròtica del parènquima danyat. L'evidència sobre les diferències de gènere pel que fa als processos reparatius sembla més feble i actualment exclou la implicació hormonal en aquests processos.

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop