Els NMDAR que contenen GluN2B i GluN2A estan implicats de manera diferent en la desestabilització i la reestabilització de la memòria d'extinció durant la reconsolidació

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1Memory Research Laboratory, Brain Institute, Universitat Federal de Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056-450, Brasil.

2Edmond i Lily Safra Institut Internacional de Neurociència, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brasil.

3Departament de Fisiologia, Universitat Federal de Rio Grande do Norte, Av. Senador Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brasil.

La memòria d'extinció desestabilitzada pel record es restabilitza mitjançant la reconsolidació depenent de mTOR a l'hipocamp, però les vies aigües amunt que controlen aquests processos segueixen sent desconegudes. Els NMDAR de l'hipocamp impulsen la síntesi local de proteïnes mitjançant la senyalització mTOR i poden controlar el manteniment actiu de la memòria. Vam trobar que en rates Wistar mascles adults, l'administració intradorsal-CA1 de l'antagonista NMDAR selectiu no subunitat AP5 o de l'antagonista NMDAR TCN201 que conté la subunitat GluN2A després d'abandonar la memòria d'extinció d'evitació inhibitòria (SDIA) recorda la retenció de memòria d'extinció deteriorada i va provocar Recuperació de memòria SDIA. Per contra, l'administració prèvia al record d'AP5 o de l'antagonista NMDAR que contenia la subunitat GluN2B RO25-6981 no va tenir cap efecte sobre el record o la retenció de la memòria d'extinció per se, però va dificultar la recuperació de la resposta d'evitació induïda per la recuperació intra post-record. -Infusió de CA1 de l'inhibidor de mTOR rapamicina. Els nostres resultats indiquen que els NMDAR que contenen GluN2B són necessaris per a la desestabilització de la memòria d'extinció, mentre que els NMDAR que contenen GluN2A estan implicats en la seva reestabilització i suggereixen que la modulació farmacològica de l'estat d'activació relatiu d'aquests subtipus de receptors al voltant del moment de la memòria de l'extinció pot regular el domini. de memòria d'extinció sobre la traça de memòria original.

benefici cistanche: millorar la memòria

El record reactiva els records que estan latents i poden afectar la seva força i resistència. Quan es desencadena per una única representació breu de l'estímul condicionat en absència de l'estímul no condicionat, el record pot desestabilitzar els records ben consolidats, que després han de patir una reconsolidació depenent de la síntesi de proteïnes per persistir. Per contra, els esdeveniments de record repetitius no reforçats poden induir l'extinció, un procés dependent de la síntesi de proteïnes que genera una nova memòria que impedeix que l'original continuï controlant el comportament. En particular, la memòria d'extinció també pot tornar a entrar en una fase d'inestabilitat després de la recuperació i s'ha de reconsolidar per mantenir el seu domini sobre la traça original extingida1,2. En el cas de l'evitació motivada per la por, la reconsolidació de la memòria d'extinció requereix l'expressió de BDNF depenent de mTOR a l'hipocamp dorsal3,4, però les vies aigües amunt que controlen aquest procés segueixen sent molt desconegudes.

Els receptors d'àcid N-metil-D-aspártic (NMDARs) són receptors ionotròpics heterotetramèrics formats pel co-assemblatge de set subunitats (GluN1, GluN2A-D i GluN3A-B) que medien un component permeable al Ca2 més de la neurotransmissió glutamatèrgica. La majoria dels NMDAR nadius contenen dues subunitats GluN1 obligatòries i dues subunitats GluN2, que confereixen propietats distintives de canal, unió de lligands i senyalització als subtipus NMDAR i els permeten complir funcions fisiològiques específiques. En particular, els NMDAR que contenen GluN2A i GluN2B controlen la plasticitat sinàptica bidireccional5, juguen un paper clau en la consolidació i extinció de la memòria6,7 i són la base de la desestabilització i la reestabilització de diferents tipus de memòria durant la reconsolidació8-13. Aquí, vam analitzar si els NMDAR de l'hipocamp són necessaris per a la reconsolidació de la memòria d'extinció mitjançant l'avaluació de l'efecte de l'administració intradorsal de CA1 d'antagonistes de NMDAR no específics de subunitat i específics de subunitat en diferents moments al voltant del moment de l'evitació inhibitòria reduïda ( SDIA) record de memòria d'extinció.

Figura 1. El bloqueig NMDAR posterior a la retirada dificulta la memòria d'extinció SDIA i indueix la recuperació de la memòria SDIA. ( a ) Els animals van ser entrenats a SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i a partir de 24 h després es van sotmetre a un assaig diari d'entrenament d'extinció durant 5 dies consecutius. Vint-i-quatre hores després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció, la memòria d'extinció SDIA es va reactivar (RA) i, 5 minuts després, els animals van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de vehicle (VEH; 1 per cent de DMSO en solució salina) o l'antagonista NMDAR AP5. (5 µg/costat). La retenció es va avaluar 1 dia i 7 dies després (Prova). ( b ) Els animals van ser tractats com a A excepte que van rebre infusions intra-CA1 de VEH o AP 5 6 h després de RA. ( c ) Els animals van ser tractats com a A, tret que es va ometre RA (Sense RA). ( d ) Els animals van ser tractats com a A, però un grup d'ells va rebre VEH o AP5 5 min després d'una sessió d'extinció de pseudo-reactivació (pRA) realitzada en una caixa d'entrenament SDIA modificada per ser no aversiva (NA ) per a animals entrenats amb SDIA (latència de prova a SDIA: mitjana=162 s; IQR=74–244,5 s; latència de prova a NA: mediana: 10 s; IQR=7,5–17,5 s; U=3.00, p{=0.0003, SDIA vs NA a la prova de Mann-Whitney). La caixa no aversiva era similar en dimensions a l'aparell d'entrenament SDIA, però estava pintada de gris i la plataforma elevada estava feta de plexiglàs transparent en lloc de fusta. Les dades s'expressen com a mediana ±IQR. (***) pàg<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

benefici de cistanche tubulosa: millora la memòria

Resultats

L'administració intra-CA1 posterior al record de l'antagonista NMDAR AP5 no específic de la subunitat dificulta la memòria d'extinció SDIA i indueix la renovació de la memòria SDIA.

Per estudiar el paper dels NMDAR de l'hipocamp en la reconsolidació de la memòria d'extinció, primer vam entrenar rates Wistar mascles adults en l'evitació inhibitòria d'un sol assaig (SDIA; xoc de peus 0.4 mA/2 s), un aprenentatge. tasca que indueix una memòria d'evitació motivada per la por depenent de l'hipocamp de llarga durada14,15 i després, començant un dia després de l'entrenament, vam tornar a exposar els animals a l'aparell d'entrenament SDIA en absència del xoc del peu una vegada al dia durant 5 dies consecutius. Aquest procediment genera una memòria d'extinció SDIA dependent de l'hipocamp16–18 resistent a la recuperació, renovació i reintegració espontània1,3. Vint-i-quatre hores després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció, vam sotmetre els animals a una sessió de reactivació de la memòria d'extinció (RA) i 5 minuts o 6 hores després van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de vehicle (VEH; 1 per cent de DMSO en solució salina) o l'antagonista NMDAR no específic de subunitat D(-)-2-amino-5-àcid fosfonopentanoic (AP5; 5 µg/costat). La retenció es va avaluar dues vegades, 1 dia i 7 dies després de la RA. Vam trobar que l'AP5 va deteriorar la retenció de memòria d'extinció SDIA i va recuperar la resposta SDIA quan es va injectar 5 minuts, però no 6 h després de RA (Fig. 1a, b, 1 dia després de RA: U{37}}, p.<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

L'administració intra-CA1 prèvia al record de l'antagonista NMDAR AP5 no específic de la subunitat no afecta l'expressió o la retenció de la memòria d'extinció SDIA, però dificulta l'efecte amnèsic dels bloquejadors de reconsolidació.

Per avaluar l'efecte de la inhibició de NMDAR de l'hipocamp abans del record sobre la memòria d'extinció SDIA, vam enviar animals entrenats amb SDIA al protocol d'extinció descrit anteriorment. Vint-i-quatre hores després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció, els animals van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de VEH o AP5 i 20 minuts més tard es van enviar a RA. Vam trobar que l'AP5 pre-RA no va afectar la memòria o la retenció de l'extinció de SDIA (Fig. 2a), però va impedir la recuperació de l'evitació induïda per l'administració de rapamicina intra-CA1 post-RA (RAP; 0, 02 µg/cost), un inhibidor de objectiu de mamífers de RAP (mTOR), una cinasa que regula la síntesi de proteïnes sinàptices mitjançant la fosforilació de la proteïna 1 d'unió al factor d'iniciació eucariota 4E i la proteïna S6 quinasa ribosòmica p7019 i que és necessària per a la reconsolidació de la memòria d'extinció SDIA a l'hipocamp4 (Fig. 2b, 1 dia). després de RA: U=0, pàg<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

benefici del suplement de cistanche:millorar la memòria

Figura 2. El bloqueig NMDAR previ a la retirada no afecta la memòria d'extinció SDIA, però impedeix l'efecte amnèsic de la inhibició de la reconsolidació. ( a ) Els animals van ser entrenats a SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i a partir de 24 h després es van sotmetre a un assaig diari d'entrenament d'extinció durant 5 dies consecutius. Un dia després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció, els animals van rebre infusions bilaterals intra-CA1 de vehicle (VEH; 1 per cent de DMSO en solució salina) o l'antagonista NMDAR AP5 (5 µg/costat) i 20 min després, SDIA es va reactivar la memòria d'extinció (RA). La retenció es va avaluar 1 dia i 7 dies després (Prova). ( b ) Els animals van ser tractats com a A, excepte que van rebre infusions intra-CA1 de VEH o rapamicina (RAP; 0, 02 µg / costat), un inhibidor de l'objectiu de mamífers de RAP (mTOR) 5 minuts després de RA. ( c ) Els animals van ser tractats com a A i, 5 minuts després de RA, van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de VEH o RAP. ( d ) Els animals entrenats a SDIA van rebre infusions bilaterals intra-CA1 de VEH o AP5 un dia després de l'entrenament i, 20 minuts després, es van sotmetre a una prova de retenció de memòria SDIA. Les dades s'expressen com a mediana ±IQR. (**) pàg<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Els NMDAR que contenen GluN2B hipocampals medien la desestabilització de la memòria d'extinció SDIA durant la recuperació, mentre que els NMDAR que contenen GluN2A són necessaris per a la consolidació de la memòria d'extinció SDIA.

El NMDAR que conté GluN2A i que conté GluN2B regulen diferents esdeveniments cel·lulars a l'amígdala durant la reconsolidació de la memòria de la por, controlant les fases de reestabilització i desestabilització, respectivament13,20. Per tant, com que els nostres resultats amb AP5 són coherents amb un doble paper del NMDAR de l'hipocamp en la reconsolidació de la memòria d'extinció, vam analitzar si NMDAR que conté GluN2A i NMDAR que conté GluN2B també medien la reestabilització i la desestabilització de la memòria d'extinció SDIA de manera diferencial. Per avaluar la implicació d'aquests dos subtipus NMDAR en la reestabilització de la memòria d'extinció, vam enviar animals entrenats amb SDIA al protocol d'extinció SDIA, tal com es descriu anteriorment. Un dia després de l'última sessió d'entrenament d'extinció, la memòria d'extinció SDIA es va reactivar i 5 minuts més tard els animals van rebre infusions intraorals bilaterals de CA1 de VEH, l'antagonista NMDAR que conté GluN2B RO25-6981 (RO; 2,5 µg/cost), o l'antagonista de NMDAR TCN201 que conté GluN2A (TCN; 0,05 µg/costat). Com es pot veure a la figura 3, TCN, però no RO, va deteriorar la retenció de memòria d'extinció i va induir la recuperació de la memòria SDIA 1 dia i 7 dies després de la RA (Fig. 3a, 1 dia després de la RA: H=20.10). , pàg<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Animals ensinistrats per SDIA. La caixa no aversiva era similar en dimensions a l'aparell d'entrenament SDIA, però estava pintada de gris i la plataforma elevada estava feta de plexiglàs transparent en lloc de fusta. Les dades s'expressen com a mediana ±IQR. (***) pàg<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Ni RO ni TCN van afectar la retenció de memòria d'extinció quan es van administrar 24 h després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció en absència de RA (Fig. 3b) o quan es van administrar 5 minuts després d'una sessió de pseudo-RA realitzada en una caixa d'entrenament no aversiva (Fig. 3c, RA: H=19,30, pàg<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO tampoc va afectar la memòria d'extinció 20 minuts després de la injecció, però no va tenir cap efecte per se sobre la retenció i va bloquejar la recuperació de l'evitació induïda per l'administració de RAP post-RA (Fig. 4b, 1 dia després de RA: H=21 .18, pàg<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

millorar l'extracte de cistanche de memòria

Discussió

Els nostres resultats confirmen que l'aprenentatge d'extinció no esborra la memòria SDIA, sinó que crea una nova traça que competeix amb ella per controlar el comportament i corrobora que la memòria d'extinció SDIA entra en una fase d'inestabilitat quan es recorda i s'ha de restabilitzar mitjançant la reconsolidació per mantenir inhibida la resposta d'evitació apresa. És important destacar que les nostres dades demostren que la desestabilització i la reestabilització de la memòria d'extinció SDIA requereixen l'activació de NMDARs de l'hipocamp i indiquen que els subtipus NMDAR que contenen GluN2B i GluN2A, respectivament, estan implicats de manera diferent en aquests processos.

Figura 4. Els GluN2B-NMDAR són necessaris per a la desestabilització de la memòria d'extinció SDIA. ( a ) Els animals van ser entrenats en SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i, a partir de 24 h després, van ser sotmesos a un assaig d'entrenament d'extinció diari durant 5 dies consecutius. Un dia després de l'últim assaig d'entrenament d'extinció, els animals van rebre infusions bilaterals intra-CA1 de vehicle (VEH; {{10}},1 per cent de DMSO en solució salina) o l'antagonista NMDAR TCN2 que contenia GluN2A{{20} }1 (TCN; 0, 05 µg/costat) i 20 minuts més tard, es va reactivar la memòria d'extinció SDIA (RA). Cinc minuts després de la RA, les rates van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de VEH o rapamicina (RAP; 0, 02 µg/cost), un inhibidor de la diana de mamífers de RAP (mTOR). La retenció es va avaluar 1 dia i 7 dies després (Prova). ( b ) Els animals van ser tractats com a A excepte que 20 min abans de RA van rebre infusions bilaterals intra-CA1 de VEH o l'antagonista NMDAR que contenia GluN2B RO25-6981 (RO; 2, 5 µg/cost). ( c ) Els animals entrenats a SDIA van rebre infusions intra-CA1 bilaterals de VEH, RO o TCN un dia després de l'entrenament i, 20 minuts després, es van sotmetre a una prova de retenció de memòria SDIA. ( d ) Els animals van rebre infusions bilaterals intradorsals de CA1 de VEH, TCN o RO i 20 minuts més tard es van enviar a una sessió d'exploració de camp obert de 5 minuts de durada per determinar l'activitat locomotora. Els rastres representatius mostren l'activitat locomotora de rates que van rebre VEH, TCN o RO. Les dades s'expressen com a mitjana ± IQR o mitjana ± SEM. (*) pàg<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Aquesta afirmació es basa en experiments que mostren que la infusió posterior al record d'AP5 i TCN, però no de RO, va deteriorar la retenció de la memòria d'extinció de manera duradora i va induir la recuperació de l'evitació de manera dependent del temps, mentre que l'administració abans del record d'AP5 i RO, però no de TCN, va fer que la traça de memòria d'extinció reactivada fos resistent a l'amnèsia causada per la inhibició de mTOR. Les nostres conclusions es recolzen, a més, pel fet que ni l'AP5 ni el TCN van afectar la memòria d'extinció quan es va ometre la seva reactivació o quan es van donar després de l'exploració d'un entorn no aversiu, així com els resultats que mostren la infusió prèvia al record d'AP5, TCN. , i RO no va tenir cap efecte sobre l'expressió de memòria SDIA.

A més, les nostres dades coincideixen amb els informes que l'administració prèvia al record d'antagonistes NMDAR selectius no subunitats o selectius de GluN2B impedeix l'actualització de la memòria de la por contextual10,21 i altres mostren que les memòries desestabilitzades requereixen una regulació NMDAR que contingui GluN2A per recuperar l'estabilitat i persistir13,22, 23. Milton i col·laboradors13 van atribuir la implicació diferencial dels NMDAR que contenen GluN2B i GluN2A en la desestabilització i la reestabilització de les memòries reconsolidades al fet que els GluN2B-NMDAR regulen l'estat d'activació del sistema de degradació de proteïnes que modula la labilitat de la memòria24 mentre que la fosforiació de GluN2A-NM 24 afavoreix potenciació a llarg termini26, que s'associen amb la recodificació i el manteniment de la memòria27–29.

Les intervencions psicoterapèutiques basades en l'extinció de la memòria són inicialment efectives per reduir el record exacerbat d'esdeveniments traumàtics que afecten els pacients amb trastorn d'estrès postraumàtic (TEPT). Tanmateix, els símptomes del TEPT solen tornar espontàniament, o a causa de desencadenants inesperats, després del final de la psicoteràpia. Per tant, la majoria de les investigacions sobre la psicofarmacologia de l'extinció han girat al voltant de la recerca d'eines per millorar l'aprenentatge de l'extinció, partint de la premissa que això podria evitar la recuperació de la por. Com que s'ha demostrat repetidament que el bloqueig NMDAR perjudica la retenció de l'extinció, mentre que la millora de la funció NMDAR facilita l'extinció de la por en animals d'experimentació30–33, els NMDAR han pres el protagonisme en aquesta empresa. En aquest sentit, s'ha informat que l'agonista parcial d-cicloserina (DCS) de NMDAR augmenta els efectes de la teràpia d'exposició34–36, tot i que les dades disponibles no són concloents37,38 i els animals d'experimentació, així com els humans tractats amb DCS durant l'aprenentatge de l'extinció, mostren recuperació substancial de la por apresa, cosa que suggereix que el DCS pot no evitar la recaiguda del TEPT39–42. Aquests estudis, juntament amb diversos altres, suggereixen que l'extinció pot ser modulada per les drogues, però no de manera duradora43–45.

Les nostres troballes que la memòria SDIA encara és capaç d'assumir el control del comportament després de sotmetre's a un procediment d'extinció que genera una memòria d'extinció resistent a la recuperació, renovació i restabliment espontànies, però sensible a la desestabilització depenent de NMDAR que conté GluN2B induïda pel record, indiquen que és això. desestabilització que permeti la reaparició de l'evitació, i ens porten a proposar que els bloquejadors d'aquests receptors podrien ser eines adequades per prevenir la recaiguda del TEPT. És crucial subratllar aquí que la desestabilització de la memòria pot resultar no només de la memòria explícita, sinó també de l'exposició a senyals subtils i indicis incapaços d'obtenir respostes de comportament perceptibles46. A més, és important tenir en compte que, a causa de les regulacions locals d'allotjament d'animals i les limitacions de les instal·lacions, els nostres experiments es van dur a terme exclusivament en rates mascles adultes, tot i que s'han informat diferències relacionades amb el sexe i l'edat en la modulació endògena NMDAR i la composició de subunitats47–49, les dones són El doble de probabilitats de desenvolupar TEPT que els homes50,51, i la gestió del TEPT en nens pot requerir un enfocament terapèutic diferencial52,53.

suplement de cistanche: millora la memòria

Referències

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval induces reconsolidation of fear extinction memory. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Participació diferencial de les estructures temporals en la consolidació i reconsolidació de l'extinció de l'aversió al gust. Eur. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. et al. Requisit de BDNF en la reconsolidació de l'extinció de la por. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. et al. La inhibició de mTOR perjudica la reconsolidació de la memòria d'extinció. Aprèn. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN i Mulle, C. Plasticitat sinàptica dependent de l'activitat dels receptors NMDA. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG Receptors NMDA i codificació de memòria. Neurofarmacologia 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY i Gao, C. Senyalització de la subunitat del receptor N-metil D-aspartat en l'extinció de la por. Psicofarmacologia 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Reconsolidació de la memòria després de la seva reactivació. Comportament. Cervell Res. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. i Schmidt, WJ El tractament repetit amb l'antagonista de NMDA MK-801 altera la reconsolidació de la memòria per a la preferència de llocs condicionats per amfetamines. Comportament. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. i Nader, K. Els receptors NMDA són crítics per alliberar records de por auditiva consolidats. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. i Nader, K. La recuperació de la memòria requereix una síntesi de proteïnes contínua i un tràfic de receptors AMPA mediat per l'activitat del receptor NMDA. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS i Nader, K. El paper dels mecanismes de metaplasticitat en la regulació de la desestabilització i la reconsolidació de la memòria. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL et al. Doble dissociació del requisit de receptors NMDA que contenen GluN2B i GluN2A en la desestabilització i la reestabilització d'una memòria reconsolidada. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Augment específic de l'aprenentatge i depenent del temps de la unió de [3H]forbol butirat a la proteïna cinasa C a regions seleccionades del cervell de rata. Cervell Res. 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. Implicació de la isoforma PKCbetaI de l'hipocamp en la fase inicial de formació de memòria d'un aprenentatge d'evitació inhibidora. Cervell Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. et al. Relació entre la memòria a curt i llarg termini i l'extinció a curt i llarg termini. Neurobiol. Aprèn. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI et al. Sobre la participació de la proteïna cinasa activada per mitògens p38 de l'hipocamp en l'extinció i la readquisició de la memòria d'evitació inhibidora. Neuroscience 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS et al. La histamina facilita la consolidació de l'extinció de la por. Int. J. Neuropsicofarmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Aigües amunt i aigües avall de mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. L'augment de la relació GluN2A/GluN2B a les neurones de l'amígdala basal i lateral del ratolí inhibeix la modificació d'un rastre de memòria de por existent. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. et al. La reconsolidació permet actualitzar la memòria de la por a un nivell menys aversiu mitjançant la incorporació d'informació apetitiva. Neuropsicofarmacologia 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM et al. Contribució d'una via de senyalització mediada per SFK a l'hipocamp dorsal a la reconsolidació de la memòria de la cocaïna en rates. Neuropsicofarmacologia 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. i Mueller, D. Els receptors NMDA que contenen GluN2A infralímbic modulen la reconsolidació de la memòria d'autoadministració de cocaïna. Neuropsicofarmacologia 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL La reconsolidació de la memòria media l'enfortiment dels records mitjançant un aprenentatge addicional. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE i Bading, H. L'acoblament de receptors NMDA extrasinàptics a una via de tancament CREB està regulat pel desenvolupament. Biochim. Biofísica. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et al. Paper dels subtipus de receptors NMDA en el govern de la direcció de la plasticitat sinàptica de l'hipocamp. Science 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. et al. L'activació de l'expressió gènica específica de la regió cerebral necessària per a la reconsolidació i l'extinció de la memòria contextual de la por. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastic modifcations induced by object recognition memory processing. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Les estimulacions específiques de freqüència indueixen la reconsolidació de la potenciació a llarg termini en rates que es mouen lliurement. Mol. Cervell 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ i Davis, M. Extinció del sobresalt potenciat per la por: bloqueig per infusió d'un antagonista de NMDA a l'amígdala. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ La consolidació de l'extinció de la por requereix l'explosió depenent del receptor NMDA a l'escorça prefrontal ventromedial. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL i Everitt, BJ Reconsolidació i extinció de la por condicionada: inhibició i potenciació. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT i Davis, M. Facilitació de l'extinció de la por condicionada per administració sistèmica o infusions intraamígdales de D-cicloserina tal com s'avalua amb sobresalt potenciat per la por en rates. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Assaig controlat amb placebo de D-cicloserina afegit a neurolèptics convencionals, olanzapina o risperidona en l'esquizofrènia. Am. J. Psych. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. Augment de la teràpia d'exposició amb D-cicloserina per al trastorn d'estrès postraumàtic: un assaig clínic aleatoritzat pilot. Neuropsicofarmacologia 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. et al. La D-cicloserina millora la teràpia d'exposició per als trastorns d'ansietat en humans? Una metaanàlisi. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. Receptors NMDA i extinció de la por: implicacions per a la teràpia conductual cognitiva. Diàlegs Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD et al. Augment de la teràpia d'exposició amb l'administració posterior a la sessió de D-cicloserina. J. Psiquiatr. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME La D-cicloserina facilita l'extinció però no elimina la renovació de la resposta emocional condicionada. Comportament. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA assaig controlat aleatoritzat de l'efecte de la D-cicloserina sobre l'extinció i el condicionament de la por en humans. Comportament. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA et al. L'exposició aguda, però no crònica, a la d-cicloserina facilita l'extinció i modula la recuperació espontània d'una aversió al gust condicionada. Physiol. Comportament. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG et al. Efecte de la d-cicloserina en l'entrenament d'extinció de la por en adults amb trastorn d'ansietat social. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR i Maren, S. Es pot millorar l'extinció de la por? Una revisió de les troballes farmacològiques i de comportament. Cervell Res. Bou. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM i Maren, S. L'extinció després de la reactivació de la memòria de la por no aconsegueix eliminar la renovació en rates. Neurobiol. Aprèn. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. No hi ha atenuació persistent dels records de por en humans: una rèplica registrada de l'efecte de reactivació-extinció. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Efectes de reactivació de la memòria independents de la reconsolidació. Aprèn. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. i Löscher, W. Diferències de sexe en les respostes mediades pel receptor NMDA en rates. Cervell Res. 620, 167–170 (1993).

48. Zhao, X. et al. Els efectes de l'envelliment sobre les subunitats del receptor de N-metil-D-aspartat a la membrana sinàptica i les relacions amb la memòria espacial a llarg termini. Neuroscience 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR La disminució de l'expressió d'ARNm de diferents subunitats pot explicar els efectes diferencials de l'envelliment sobre la unió de l'agonista i l'antagonista al receptor NMDA. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF i Foa, EB Diferències de sexe en el trauma i el trastorn per estrès posttraumàtic: una revisió quantitativa de 25 anys d'investigació. Psic. Bou. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR i Andero, R. Sex diferences in fear extinction. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 103, 81–108 (2019).