Part 1: Patologia entorinal Tau, disminució episòdica de la memòria i neurodegeneració en l'envelliment
Mar 18, 2022
Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 i X William J. Jagust1,4
1Helen Wills Neuroscience Institute, Universitat de Califòrnia Berkeley, Berkeley, Califòrnia 94720, 2 German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Alemanya, 3Departament de Medicina Interna, Divisió de Gerontologia i Medicina Geriàtrica, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Carolina del Nord, 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Califòrnia 94720, i 5Memory and Aging Center, Universitat de Califòrnia San Francisco, San Francisco, Califòrnia 94158
El lòbul temporal medial (MTL) és un lloc primerenc d'acumulació de tau i la disfunció de la MTL pot ser la base de la disminució de la memòria episòdica en l'envelliment i la demència. Hem utilitzat [18F]AV-1451i [11C]Tomografia d'emissió de positrones PiB, ressonància magnètica estructural i avaluació neuropsicològica per investigar com l'acumulació in vivo de tau a les regions del lòbul temporal, A i MTLatròfia contribueix a la memòria episòdica en adults majors cognitivament normals (n 83; edat,77 6anys). ;58% dones). Les regressions pas a pas van identificar la tau a les regions MTL que se sap que es veuen afectades en la vellesa com el millor predictor del rendiment de la memòria episòdica independent de l'estat A. No hi va haver cap efecte interactiu de MTLtau amb la memòria Aon. , particularment l'escorça entorrinal posterior, que a la nostra parcel·lació inclou l'escorça transentorinal. En subjectes amb ressonància magnètica longitudinal i dades cognitives (n 57), els patrons de reflex de l'entorinatrofia d'aupatologia i la seva relació amb la disminució de la memòria. Les nostres dades són coherents amb els estudis neuropatològics i suggereixen, a més, que l'entorinatrofia subjau al declivi de la memòria en la vellesa fins i tot sense A.
Paraules clau: -amiloide; envelliment; memòria episòdica; tomografia per emissió de positrons; tau; còrtex transentorinal
Declaració de significació Els tautangles i les plaques d'amiloide (A) són lesions clau en la malaltia d'Alzheimer (MA), però ambdues patologies també es produeixen en persones grans cognitivament normals. Les dades neuropatològiques indiquen que els embulls de tau al lòbul temporal medial (MTL) són la base de les alteracions de la memòria episòdica en la demència AD. No obstant això, encara no està clar si la patologia MTL tau també té en compte les alteracions de la memòria que es veuen sovint en persones grans i com A afecta aquesta relació. Utilitzant traçadors de tomografia d'emissió de positrons específics de tau i A, mostrem que la patologia MTLtau in vivo s'associa amb el rendiment de la memòria episòdica i l'atròfia MTL en adults cognitivament normals, independentment de A. Les nostres dades apunten a la patologia MTL tau, especialment a l'escorça entorrinal, com a substrat de la pèrdua de memòria episòdica relacionada amb l'edat.
Cistanche pot millorar la memòria
Materials i mètodes
Participants
La nostra mostra constava de 83 OA cognitivament normals del Berkeley Aging Cohort Study (BACS), un estudi longitudinal de l'envelliment normal. Recentment es van informar aspectes de la funció de memòria en un subconjunt de 33 subjectes (Schll et al., 2016). Els subjectes es van sotmetre a una ressonància magnètica estructural, imatges PET [18F]AV-1451 i [11C]PiB, avaluació neuropsicològica i anàlisis de sang estàndard de laboratori inclòs el genotipat APOE (falten dades per a vuit subjectes).
Els requisits d'elegibilitat per a la inclusió al BACS inclouen els següents: no hi ha contraindicacions per a ressonància magnètica o PET, viure de manera independent a la comunitat, puntuació de l'examen de l'estat minimental (Folstein et al., 1975) 25, dins d'1,5 SD dels valors normatius de la California Verbal. Test d'aprenentatge (CVLT; Delis et al., 2000) i record retardat de la prova de reproducció visual (RV) (Wechsler, 1997), absència de malalties neurològiques o psiquiàtriques i manca de malalties mèdiques importants i medicaments que afectin la cognició. Els subjectes que van actuar per sota del tall CVLT o VR en una sessió de seguiment van romandre a l'estudi, ja que estàvem interessats en els biomarcadors subjacents a la disminució de la memòria relacionada amb l'edat.
Adquisició i preprocessament de dades
Dades cognitives. Les dades neuropsicològiques transversals més properes a l'exploració AV-1451 tau es van utilitzar per calcular puntuacions compostes per als dominis de memòria episòdica, memòria de treball i funció executiva. Les dades cognitives es van recollir durant 117 87 dies de l'exploració PET tau. Per al 85 per cent de les assignatures, el temps era de 6 mesos. Només per a una assignatura, el retard era d'1 any (1,3 anys). Les puntuacions Z es van calcular com la mitjana de les puntuacions individuals de les proves transformades en Z utilitzant la mitjana i la SD de les dades de la primera sessió cognitiva d'una mostra més gran de 164 participants BACS OA (edat: 74 6 anys; educació: {{12}). } anys; 60 per cent de dones) que també inclouen els 83 OA estudiats aquí.
La puntuació composta de memòria va incloure un record gratuït de retard curt i llarg (després de 20 min) de les proves CVLT i VR. La puntuació de la memòria de treball incloïa la puntuació total de la prova WMS-III Digit Span cap endavant i cap enrere. La puntuació composta de la funció executiva comprenia la prova Digit-Símbol (Smith, 1982), el nombre correcte en 60 s a la prova d'interferència de Stroop (Stroop, 1938) i la puntuació "Trail B menys A" de la prova Trail Making (Reitan, 1985). ; puntuació invertida després de la transformació Z).
Cinquanta-set de 83 OA tenien ressonància magnètica longitudinal i dades cognitives (2 exploracions/sessions de prova). Aquests subjectes van tenir entre 2 i 10 sessions de proves cognitives (mitjana, 5,6 2,2) durant un període de 5,6 2,5 anys amb un retard mitjà d'1,3 0. 3 anys entre sessions. Per a aquests subjectes amb dades de ressonància magnètica longitudinal i cognitives disponibles, també es van avaluar mesures del canvi de memòria episòdica (utilitzant models lineals d'efectes mixtos per derivar pendents).
Dades de ressonància magnètica. Per a tots els subjectes, es van adquirir imatges d'eco de gradient ràpid (MPRAGE) preparades per magnetització ponderada de 1 1 1-mm-resolució T1- a 1,5 T al Laboratori Nacional Lawrence Berkeley (Schll et al., 2016). Aquestes imatges es van utilitzar per a la definició de les regions cerebrals d'interès (ROI) i per a la mesura transversal i longitudinal de l'atròfia MTL.
millora de la memòria: suplement CIstanche
La sortida de Free Surfer de la ressonància magnètica d'1,5 T més propera es va utilitzar per obtenir el volum mitjà bilateral de HC i el gruix entorrinal com a mesures transversals de MT Latrophy. Les llaunes de ressonància magnètica es van adquirir dins 65 128de l'exploració PET tau. Els volums d'HC es van corregir per ICV (per tenir en compte les diferències en la mida del cap) mitjançant l'equació lineal següent: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) ICV mitjà), on Voladj és el volum HC ajustat, Volraw(i) és el el volum original d'un individu, b és el pendent del volum d'HC retrocedit a l'ICV i l'ICV mitjana és la mitjana mostral de l'ICV (Raz et al., 2015).
Cinquanta-set de 83 OA tenien dades de ressonància magnètica longitudinal d'1,5 T, amb 2-5 exploracions (mitjana, 2,8 0,9) durant un període de 4,5 2,6 anys i un retard mitjà de 2 .3 1.4 anys entre dues ressonàncies magnètiques. Per extreure estimacions de volum i gruix longitudinals fiables, aquestes imatges T1 es van processar amb el flux longitudinal FreeSurfer (Reuter et al., 2012). Concretament, l'espai i la imatge de plantilla imparcials dins del subjecte (Reuter i Fischl, 2011) es creen mitjançant un registre robust i coherent invers (Reuter et al., 2010).
Dades de PET. Una descripció detallada de l'adquisició d'AV-1451 tau PET i PiB APET per a BACS/UCSF (Universitat de Califòrnia San Francisco) s'ha publicat anteriorment (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). Les exploracions AV-1451 es van recollir en 49 91 d de PiB. Les imatges PET PiB i AV-1451 es van reconstruir mitjançant un algorisme de maximització d'expectativa de subconjunt ordenat amb atenuació de pes i es van suavitzar amb un nucli gaussià de 4 mm amb correcció de dispersió (resolució d'imatge calculada, 6.5 6.{{9} },25 mm 3 utilitzant el fantasma Hoffman).
Les imatges de la relació de valor d'absorció estandarditzada (SUVR) AV-1451 es van correregistrar i es van redistribuir a la ressonància magnètica estructural més propera en el temps, com s'ha esmentat anteriorment. Hem creat imatges AV-1451 SUVR basades en la captació mitjana durant 80-100 min després de la injecció (Shcherbinin et al., 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017) normalitzada per la captació mitjana de matèria grisa cerebel·losa inferior . Vam excloure la part superior del gris cerebel·lar de la nostra regió de referència, ja que mostrava una unió freqüent de traçadors (Baker et al., 2017a). Hem creat el ROI gris del cerebel inferior a partir de la plantilla SUIT cerebel·losa normalitzada inversament (una plantilla d'atles sense esbiaixament espacial del cerebel i del tronc encefàlic) descrita en detall per Bakeretal. (2017a).
Per obtenir valors mitjans de Braak-ROI coherents amb el nostre flux de preprocessament publicat anteriorment i l'enfocament de posada en escena basat en Braak (Maass et al., 2017), les imatges SUVR es van suavitzar amb un 4.7 4.7 2.8. mm 3 FWHM kernel per aconseguir una resolució de 8 8 8 mm 3 (és a dir, resolució de les dades de la Iniciativa de Neuroimatges de la malaltia d'Alzheimer sobre les quals vam validar els nostres llindars de Braak). Aquestes imatges SUVR suavitzades es van corregir de volum parcial (PV) mitjançant l'enfocament de matriu de transferència geomètrica (Rousset et al., 1998) amb FreeSurfer-derrivedROIsas descrit per Baker et al. (2017a). Els objectius del PVC eren corregir el sagnat del senyal del plexe coroide i dels ganglis basals a les regions veïnes (com ara l'HC), tenir en compte els efectes PV deguts a la atròfia, i corregir el desbordament dels punts calents extracorticals. Els valors de ROI SUVR corregits per PV es van renormalitzar mitjançant el gris cerebel·lar inferior corregit per PV. Per a les anàlisis dels patrons subregionals del lòbul temporal d'absorció del traçador tau, vam utilitzar les imatges SUVR sense suavitzar (ja que volíem mantenir la resolució més alta possible), que també es van corregir per PV després de la fragmentació del lòbul temporal.
Els fotogrames PiB individuals es van alinear, es van corregir i es van redistribuir a la ressonància magnètica estructural més propera. Els DVR per a imatges PiB es van generar amb l'anàlisi gràfica de Logan en marcs PiB corresponents a 35-90 min després de la injecció mitjançant una regió de referència de matèria grisa cerebel·losa (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). El DVR de PiB cortical global es va calcular com una mitjana ponderada a través de les regions corticals frontals, temporals, parietals i cingulades posteriors derivades de FreeSurfer. Els participants es van classificar com a PiB positius si el seu PiBDVR global era 1.065, s'adaptaven automàticament a partir dels llindars anteriors desenvolupats al nostre laboratori (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). Només hem inclòs OA amb dades PiB dinàmiques completes.
Benefici de CIstanche: anti-envelliment
Absorció AV-1451 a les regions compostes de Braak. Nosaltres (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) juntament amb altres laboratoris (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig et al., 2017) hem proposat enfocaments perque resumeix l'absorció del traçador en ROI que paral·lel a l'enfocament de la posada en escena de Braak. Concretament, es van calcular els valors SUVR mitjans bilaterals ponderats després del PVC a l'espai natiu a partir de tres ROI compostos que s'aproximen a les definicions anatòmiques dels estadis de Braak I/II, III/IV i V/VI. Els índexs de FreeSurfer per als diferents ROI de Braak es poden trobar a Baker et al. (2017a). Recentment hem desenvolupat llindars AV-1451 SUVR per a cada ROI de Braak, basats en dades de pacients i controls amb AD, per assignar els subjectes a una de les quatre etapes (Scho¨lletal., 2016; Maass et al., 2017). El nombre d'assignatures classificades per a cada etapa es resumeix a la taula 1.
Parcel·lació del lòbul temporal. Per examinar les associacions entre els patrons tau regionals del lòbul temporal i la memòria, hem utilitzat els ROI derivats de FreeSurfer de l'HC, l'EC, l'escorça parahipocampal (PHC), el gir fusiforme (FuG), el gir temporal inferior (ITG) i el gir temporal mitjà. (MTG; Desikan et al., 2006) i els van subdividir al llarg de l'eix longitudinal del lòbul temporal. Això es mostra esquemàticament a la figura 1A i per a la imatge del grup T1 a l'espai MNI de la figura 1B. Hem utilitzat el tall HC més anterior, mitjà i posterior (Fig. 1, punts de tall 1-3) com a punts de referència per tallar coronalment cada gir (PhG, FuG, ITG i TG) en quatre segments (ant, med). , post, post-HC). El tall es va realitzar per a cada hemisferi per separat. Aquestes fites anatòmiques es van escollir perquè es poden determinar automàticament (a Matlab) mitjançant l'ús de la segmentació HC FreeSurfer.
L'EC definit per FreeSurfer cobreix la part anterior de la PhG, inclòs el banc medial del solc col·lateral, i per tant probablement també inclou la regió transentorinal (BraakandBraak, 1985, 1991; Taylor i Probst, 2008), corresponent a l'àrea de Brodmann (BA). ) 35 o a l'escorça perirhinal medial (Kivisaari et al., 2013). Recentment s'ha publicat un protocol per a la segmentació de l'escorça transentorinal a 7 T (Berron et al., 2017). Els límits rostrals i caudals de l'EC definit per FreeSurfer són l'extrem rostral del solc col·lateral i l'amígdala, respectivament. El "córtex parahipocampal" etiquetat per FreeSurfer (que s'anomena "gir del parahipocamp" al document original ByDesign et al., 2006) és la part posterior del PhG, que limita amb l'EC. Hem fusionat FreeSurfer EC i PHC ROI abans de la parcel·lació per obtenir un ROI continu de PhG.
Mou-se d'anterior a posterior, el segment "formiga" de cada gir comença al seu límit anterior definit per FreeSurfer i acaba a la primera llesca (la més anterior) de l'HC. El segment "med" acaba al mig
porció de l'HC (comptant totes les rodanxes coronals d'HC i dividint per 2). El segment "post" acaba a l'última porció coronal (la més posterior) de l'HC, que també correspon a la porció més posterior de la "escorça parahipocampal" definida per FreeSurfer. Vam anomenar la part de FuG, ITG i MTG posterior a l'HC el "post HC". El nostre segment PhGant cobreix la part anterior de l'EC, mentre que el nostre segment PhGmed cobreix la part posterior de l'EC. El segment de post PhG correspon al PHC. Tingueu en compte que el nostre límit entre l'EC i la PHC (el mig de l'HC) és més posterior que la fita definida per FreeSurfer (extrem de l'amígdala) i correspon aproximadament a l'extrem del cap de l'HC. També observem que el BA36 o la part lateral del còrtex perirrinal està cobert pel FuG, en particular el FuGant i el FuGmed. També vam avaluar els SUVR mitjans de l'amígdala, que limita amb l'HC anteriorment. Els SUV subregionals del lòbul temporal es van derivar a l'espai individual (és a dir, subjecte) després del PVC, però també es va realitzar la mateixa parcel·lació a l'espai MNI sense el PVC. Tingueu en compte que les imatges T1 individuals es van corregir i es van redistribuir (abans de la parcel·lació) a l'avg152T1.nii proporcionat per SPM, que està alineat entre la comissura anterior i la posterior.
Processament de dades AV-1451 per a anàlisis a l'espai MNI. Per a les anàlisis voxelwise, les imatges SUVR (sense suavitzar) es van transformar a l'espai MNI152 mitjançant DARTEL (registre anatòmic difeomòrfic mitjançant àlgebra de mentida exponenciada). Les imatges T1 es van segmentar a SPM12. Es van utilitzar segments de matèria blanca i gris nativa i importats per DARTEL per crear una plantilla DARTEL específica per a l'estudi. Els camps de flux resultants van servir per normalitzar les imatges SUVR i les imatges T1 a l'espai MNI (preservar la concentració; resolució: 1.5 1.5 1,5 mm 3, sense suavització addicional). Hem creat una imatge de grup T1 específica de l'estudi fent la mitjana de totes les imatges T1 deformades. De manera similar al processament d'imatges T1 a l'espai individual, vam segmentar la imatge del grup T1- de FreeSurfer (atles Desikan-Killiany) per obtenir els ROI que es van utilitzar per a la parcel·lació del lòbul temporal a l'espai MNI (figura 1B).
Benefici de CIstanche: millorar la memòria
Disseny experimental i anàlisi estadística
Anàlisis correlacionals i models de regressió basats en el ROI. En primer lloc, vam realitzar anàlisis correlacionals per descriure la relació entre cada mesura cognitiva i l'edat, el DVR PiB global, el SUVR AV-1451 regional en el ROI compost de Braak, el gruix entorrinal bilateral i els volums bilaterals d'HC. Els coeficients de correlació de Pearson omesos es van obtenir mitjançant Robust Correlation Toolbox a Matlab (http://sourceforge.net/projects/ robust tool/) per limitar la influència dels valors atípics i de l'heteroscedasticitat de les dades (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet et al., 2012). La caixa d'eines (funció saltada- _correlation.m) realitza proves de Pearson després d'eliminar els valors atípics bivariats tenint en compte l'estructura general de les dades i proporciona intervals de confiança (IC) del 95 per cent d'arrencada. Les xifres representen en negre els valors atípics exclosos de la correlació de Pearson saltada. Les correlacions es van considerar significatives si l'IC del 95 per cent no incloïa zero. Aquestes anàlisis correlacionals només eren descriptives i no es van corregir per a comparacions múltiples (tingueu en compte que vam realitzar una regressió gradual per identificar el millor predictor de la memòria episòdica). La caixa d'eines no permet als usuaris controlar els efectes de covariables addicionals, com ara el gènere o l'educació. Tanmateix, l'educació no estava relacionada significativament amb cap puntuació cognitiva (correlació de Pearson, totes les p 0,37, totes les r 0,10). El gènere només estava relacionat
Finalment es va avaluar la relació del canvi de gruix entorrinal amb les mesures de tau del lòbul temporal i el canvi de memòria episòdica en un subgrup de 57 OA amb dades cognitives i ressonància magnètica longitudinal mitjançant correlacions sòlides.
Quan es va comparar la força entre correlacions dependents robustes, vam utilitzar un enfocament d'arrencada percentil tal com el descriu Wilcox (2016). Un script de Matlab que implementa el procediment està disponible en línia (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).
Regressions Voxelwise. Hem realitzat regressions voxelwise a l'espai MNI (sense PVC) per examinar més el patró espacial de les associacions de memòria episòdica-tau a tot el cervell. No hem aplicat cap emmascarament explícit. Els resultats són errors familiars (FWE) corregits a nivell de clúster (p 0.05) amb un llindar no corregit de p 0,001 a nivell de voxel.
Models lineals d'efectes mixts per derivar pendents. Per avaluar els canvis en el gruix entorrinal o el rendiment de la memòria episòdica al llarg del temps, es van generar pendents mitjançant un model lineal d'efectes mixts a R ("lme4"). Les mesures de gruix entorrinal es van derivar per la canonada longitudinal FreeSurfer. El següent model, que inclou pendents aleatoris i intercepcions aleatòries, es va ajustar a les dades, suposant que els pendents i les intercepcions són independents: lmer [temps de memòria (temps 1 Subj) (1 Subj)], on el temps és el temps de la MRI o les sessions cognitives en anys en relació amb la primera ressonància magnètica o la primera sessió, respectivament. El model següent amb pendents i intercepcions correlacionades va revelar resultats molt similars:[lmer(temps de memòria (1-temps Subj)].
Benefici del suplement CIstanche: millora la memòria
Resultats
Característiques de la matèria
La mostra actual incloïa 83 OA cognitivament normals (edat, 77 6 anys), dels quals 36 eren A-positius (A; PiB DVR, 1,065). Les característiques de la mostra per a tot el grup, així com per als subjectes A-negatius (A) i A per separat es resumeixen a la taula 1.
Una assignatura va tenir una educació significativament menor ({{{0}} anys) que les assignatures A (17 2 anys; t(81) 2,34, p 0.{022, independent mostres t-test), però no difereixen en edat, gènere o cap mesura estructural (allp's 0,88). Tanmateix, observem que el rang d'edat era més ampli en els subjectes A (60–93 anys) que en els A (69–86 anys). La proporció de portadors de l'al·lel apolipoproteïna E (APOE) 4 va ser significativament més alta en el grup A [2 (1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 prova].
Hem creat puntuacions Z compostes per a la memòria episòdica, que inclouen records lliures de retard curt i llarg retard en una tasca de memòria verbal i visual, així com per a dominis de memòria de treball i funcions executives (vegeu Materials i mètodes). Els subjectes A i A van tenir un rendiment similar per a totes les puntuacions compostes (allt's1,65,allp's0,1{0, prova t de mostra independent). Els subjectes van tenir un pitjor rendiment a la prova de record lliure de curt retard CVLT (t (81) 1,99, p 0,049).