Grup I MGluRs en teràpia i diagnòstic de la malaltia de Parkinson: centrar-se en el subtipus MGluR5 Part 1

Resum

S'ha demostrat que els receptors de glutamat metabotròpics (mGluRs; membres dels receptors acoblats a proteïnes G de classe C) modulen la neurotransmissió excitatòria, regulen els nivells de glutamat extracel·lular presinàptic i modulen els canals iònics postsinàptics a les espines dendrítiques. Es va trobar que els mGluR activaven una infinitat de vies de senyalització per regular la formació de sinapsis, la potenciació a llarg termini, l'autofàgia, l'apoptosi, la necroptosi i l'alliberament de citocines proinflamatòries. Un patró d'expressió notori de mGluRs ha estat evident en diverses malalties neurodegeneratives, com ara la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington i l'esquizofrènia. Entre els diversos mGluR, mGluR5 és un dels tipus més investigats d'objectius terapèutics potencials i potencials eines de diagnòstic en malalties neurodegeneratives i trastorns neuropsiquiàtrics. Investigacions recents van demostrar que els radiolligands mGluR5 podrien ser una eina potencial per avaluar la progressió de la malaltia neurodegenerativa i rastrejar les propietats cinètiques dels respectius fàrmacs. Aquest article proporciona informació sobre els mGluR del grup I, específicament mGluR5, en la progressió i la possible teràpia de la MP.

Paraules clau

senyalització de glutamat; receptors metabotròpics de glutamat; C receptors acoblats a proteïnes G; malalties neurodegeneratives; tomografia per emissió de positrons; radiolligands;Beneficis de Cistanche.

Feu clic aquí per saber-hoels efectes de Cistanche

Introducció

El glutamat, el neurotransmissor excitador més important del sistema nerviós central (SNC) dels mamífers, té un paper crític en el desenvolupament de la memòria i la plasticitat sinàptica. Tanmateix, la hiperactivació del glutamat podria precedir i/o exagerar la patologia de la malaltia neurodegenerativa [1,2]. Hi ha dos receptors de glutamat diferents, a saber, els receptors de glutamat ionotròpics (iGluRs) i els receptors de glutamat metabotròpics (mGluRs). A diferència dels iGluR, que són canals iònics dependents de lligands que promouen la neurotransmissió excitatòria ràpidament [3], els mGluR promouen el desacoblament de la proteïna G. Els mGluR desacoblan les proteïnes G i augmenten el nivell de segon missatger intracel·lular mediat per G o la regulació del canal iònic mediat per G i estimulen vies no canòniques [4, 5]. Els mGluR pertanyen als receptors acoblats a proteïnes G de classe c (GPCR) i fins ara, s'han identificat vuit subtipus. Aquests subtipus es divideixen a més en tres subcategories segons els fenotips i la senyalització intracel·lular [6–8]. El grup I està format per mGluR1 i mGluR5 que s'acoblen a proteïnes G G q/11, promovent Ca2 intracel·lular més eflux [9,10]. El grup II conté mGluR2 i mGluR3; i mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pertanyen al grup III mGluRs [8]. Tant els mGluR del grup II com el III regulen negativament l'adenilil ciclasa mitjançant Gi i poden inhibir l'alliberament de glutamat o àcid aminobutíric (GABA) mitjançant l'acció dels autorreceptors [11].

La malaltia de Parkinson (MP), la segona malaltia neurodegenerativa més prevalent, es caracteritza per una manifestació de discapacitat motora i no motora, i aquesta malaltia neurodegenerativa progressiva crònica afecta majoritàriament a gent gran, però també podria afectar a persones més joves. L'evidència creixent suggereix que el glutamat i la dopamina regulen la neurotransmissió als sistemes nigrostriatal, mesocortical i mesolímbic [1–4]. No obstant això, s'ha demostrat que aquesta senyalització mútua afecta de manera notòria la PD [5], on l'augment de l'expressió de mGluR va provocar l'enverinament de neurones dopaminèrgiques a la substància negra [6]. L'augment de l'alliberament de glutamat, en la condició patològica, a causa de la recaptació deteriorada de glutamat a la membrana presinàptica, augmenta la concentració extracel·lular de glutamat. L'alliberament excessiu de glutamat podria augmentar la concentració de Na més i Ca2 més, i això podria induir directament la mort de les cèl·lules neuronals i la neurodegeneració en la MP. A més, la microglia activada i els astròcits reactius poden agreujar la condició augmentant el gran volum de glutamat alliberat.

S'ha demostrat que la inhibició farmacològica per part d'antagonistes glutamatèrgics o la modulació al·lostèrica negativa dels mGluR del grup 1 protegeix les neurones dopaminèrgiques i millora la discinesia en models animals de PD [12–14]. L'orientació específica a mGluR5 podria millorar el deteriorament motor i/o cognitiu. Aquests estudis suggereixen que les anomalies en l'expressió mGluR del grup 1 podrien tenir una connexió patològica amb la progressió o l'exageració de la MP; per tant, els receptors de glutamat són objectius interessants per al disseny de nous fàrmacs.

L'avaluació tant de pacients amb PD com de cervells animals ha informat d'una regulació positiva de l'expressió de mGluR5, que està proporcionalment relacionada amb els nivells elevats d'agregació de -sinucleïna (S) [15], un segell ben conegut de la PD. En canvi, alguns estudis han informat que S s'uneix selectivament a mGluR5, no mGluR3, a la seva regió N-terminal i estimula la neuroinflamació mediada per la microglia [16]. S'han dut a terme assaigs petits i en un sol lloc d'un radiofàrmac altament específic de mGluR5 en PD per il·luminar la connexió patològica; tanmateix, el resultat és complicat o no concloent [17,18]. Aquesta revisió analitza les troballes més recents sobre mGluR5 en la progressió de la MP, destacant la seva importància en el disseny de noves terapèutiques i el diagnòstic de la MP.

pastilles de Cistanche

Localització dels mGluR del grup I al cervell

Els membres del grup I mGluRs estan molt estesos per tot el cervell. mGluR1 s'expressa molt a les neurones de l'escorça cerebel·losa, el bulb olfactiu, el septe lateral, el globus pàl·lid, el nucli entopeduncular, el pal·lidum ventral, el nucli preòptic magnocel·lular i els nuclis talàmics [19–21]. mGluR5 s'expressa principalment al telencèfal, específicament a l'escorça cerebral, hipocamp, subicul, bulb olfactiu, estriat, nucli accumbens i nucli septal lateral [22–24]. Es va poder observar una alta expressió de mGluR5 a la banya dorsal superficial de la medul·la espinal [8]. A la regió CA3 de l'hipocamp, cerebel, bulb olfactiu i tàlem, s'ha observat que mGluR1 està molt expressat, mentre que mGluR5 té una alta expressió a la regió CA1 i CA3 de l'hipocamp, còrtex, estriat i bulb olfactiu [25] . Un estudi comparatiu amb cervells de rata i mico va demostrar que es va trobar una expressió de mGluR1 altament densa a la membrana plasmàtica, mentre que una gran quantitat de mGluR5 es va expressar al compartiment intracel·lular de la substància negra. Els mGluR del grup I lligats a la membrana plasmàtica són principalment extrasinàptics o expressats en el cos principal de sinapsis simètriques, GABAèrgiques i estriatonigrals en rates i micos [21].

Tots dos receptors han mostrat una variació específica del subtipus en la seva localització i expressió durant el desenvolupament del cervell [26,27]. Per exemple, l'expressió mGluR1 augmenta gradualment tant a l'hipocamp com al neocòrtex durant la fase de desenvolupament [26]. A l'escorça, l'expressió de mGluR5a arriba a un màxim durant la segona setmana postnatal i cau posteriorment [26], mentre que el nivell d'ARNm de mGluR5b augmenta després del naixement, i aquest subtipus s'expressa predominantment en adults [28].

El patró d'activació i expressió dels mGluR del grup I podria tenir un paper regulador en diversos aspectes de la neurogènesi i la sinaptogènesi durant la fase de desenvolupament de l'escorça [28,29]. Un patró de distribució dels mGluR del grup I en una regió del cervell es relaciona amb les seves funcions diferents. L'anàlisi microscòpica de mGluR1 i mGluR5 va demostrar que es localitzen fora de les membranes postsinàptiques a l'anell perisinàptic al voltant de les unions sinàptiques [30]. Els mGluR del grup I també estan presents a les cèl·lules perifèriques fora del cervell, regulant la senyalització nociceptiva i el dolor inflamatori [31].

Pel que fa a l'especificitat cel·lular, tot i que la majoria dels mGluR s'expressen a les cèl·lules neuronals, excepcionalment, mGluR3 i mGluR5 s'han expressat a les cèl·lules glials de tot el cervell. Tanmateix, la variació genotípica cel·lular seria la raó de la diferència en l'expressió de mGluR en diferents tipus de cèl·lules. Per aclarir aquest context i establir una base de dades de la intensitat d'expressió de mGluRs en diferents tipus de cèl·lules a l'escorça, Zhang et al. (2014) [32] han realitzat un transcriptoma d'alta resolució mitjançant RNA-Seq de neurones purificades, astròcits, microglia i diversos estats de maduració d'oligodendròcits de l'escorça del ratolí. Aquest estudi indica que mGluR1 s'expressa principalment en neurones, mentre que mGluR5 té una expressió més intensa als astròcits que a les neurones de l'escorça.

Grup I mGluRs Senyalització al cervell

Senyalització bàsica dels mGluR del grup I

Els dos membres del grup I mGluR contenen un domini extracel·lular per a la unió de lligands naturals i un domini de set transmembrana (7TM) per a la unió de moduladors al·lostèrics sintètics. El lloc d'unió del lligand mGluR1 té una estructura cristal·lina que separa dos dominis globulars mitjançant una regió frontissa i expressa la forma activa o en repòs dels receptors obrint-se o tancant-se, respectivament, en absència d'un lligand [33]. Les estructures de cristall mGluR1 i mGluR50 humans del domini 7TM aïllat s'han estudiat bé [34,35]. Curiosament, aquests estudis estructurals van trobar que el mGluR1 té una confirmació de forquilla gran a la segona posició del bucle extracel·lular, com els GPCR de classe A. Una altra observació interessant va ser que la regió transmembrana de mGluR1 podria formar un dímer per interaccions TM1-TM1 i aquestes interaccions s'estabilitzen per molècules de colesterol [34].

S'ha informat que l'activació del grup I mGluR indueix una infinitat de respostes oscil·latòries de diferents freqüències, en gran part a causa d'un únic residu d'aminoàcid al domini d'acoblament de proteïnes G de mGluR1 (D854) i mGluR5 (T840) [25]. A més, el contingut en lípids de la membrana plasmàtica podria tenir una influència en l'activitat dels mGluR del grup I. S'ha vist que els dos membres d'aquest grup estan presents en membranes amb un entorn augmentat en lípids [36,37]. Tanmateix, no s'ha vist que aquests receptors estiguin associats amb les basses riques en lípids, cosa que suggereix que l'associació podria ser transitòria. Un estudi va informar que aquesta associació entre la bassa lipídica i mGluR1 depèn del contingut de colesterol de la membrana i es podria millorar amb la unió de l'agonista [38]. El TM5 i el tercer bucle intracel·lular del receptor tenen un motiu d'unió al colesterol que augmenta els nivells de colesterol a la membrana, millorant l'activació del receptor mediada per agonistes. Tanmateix, l'esgotament del nivell de colesterol inhibeix l'activació de la senyalització de la cinasa regulada per senyalització extracel·lular (ERK) depenent de mGluR [25,38]. Aquestes dades indiquen associació i regulació positiva de l'activació de la senyalització mGluR del grup I per part de les basses lipídiques i el colesterol de membrana.

Herba Cistanche

Els mGluR del grup I estan acoblats positivament a la proteïna G G q/11, que aigües avall estimula la fosfolipasa C 1 (PLC 1) i activa el diacilglicerol (DAG) i l'inositol-1,4,5-trifosfat (IP3). Els receptors IP3 (IP3R) desencadenen l'alliberament intracel·lular de Ca2 més [8], mentre que el DAG a la membrana plasmàtica, juntament amb el Ca2 plus extracel·lular, activa la proteïna cinasa C (PKC) i activa la fosfolipasa D (PLD), la fosfolipasa A2 (PLA2). , i vies de proteïna cinasa activada per mitògens (MAPKs) [39]. L'activació de PKC mitjançant mGluR5 també pot estimular NMDAR [40]. Tanmateix, l'activació de la calcineurina depenent del receptor N-metil-D-aspartat (NMDAR), una fosfatasa depenent del Ca2 més el canal, inverteix la desensibilització de mGluR5 mediada per PKC [41]. A més, mGluR1 pot regular la cascada NMDAR a les neurones corticals mitjançant l'activació de la tirosina cinasa rica en prolina (Pyk2) de Ca2 més -, calmodulina i Src [42]. A més, les interaccions de proteïnes Homer mediades per mGluR1/5- també són significatives. Homer pot fosforil·lar IP3 i activar receptors de rianodina i proteïnes Shank, que formen part del complex proteic NMDAR [43,44]. L'acoblament de proteïnes Homer i mGluR1/5 també activa Akt mitjançant la implicació de la fosfoinosítid 3-quinasa (PI3K), la quinasa dependent de fosfoinosítids (PDK1) i el potenciador de PI3K (PIKE), que condueix a la neuroprotecció (Figura 1) [45] ,46]. Tot i que els mGluR del grup I s'uneixen a G q/11, la sobreexpressió d'aquests receptors també va mostrar l'acoblament a G s i G i / o. De la mateixa manera, s'ha demostrat que mGluR1a s'acobla a G i / o, donant lloc a l'estimulació de cAMP en cèl·lules d'ovari de hàmster xinès (CHO) sobreexpressades [47]. Aquest exemple suggereix que els mGluRs del grup I podrien acoblar-se a una varietat de proteïnes G, i entendre-les podria revelar mecanismes de receptors endògens en forma nativa, cosa que també podria conduir a comprendre aquests mecanismes de receptors in vivo.

A més, un mGluR del grup I també module la cascada de senyalització ERK mitjançant l'alliberament de Ca2 estimulat per IP3-, proteïnes Homer i Pyk2 [48,49]. L'activació d'ERK és important per a la modulació del creixement, diferenciació i supervivència cel·lular, així com per a l'augment de factors neurotròfics com el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) [50], cosa que indica que la neuroprotecció mediada per mGluR del grup I podria dependre de l'activació. de senyalització ERK. Tanmateix, com s'ha comentat anteriorment, mGluR5 s'expressa més a les cèl·lules glials que a les neurones, concretament als astròcits (figura 2), on formen complexos amb IP3 i augmenten el Ca2 plus intracel·lular per facilitar l'alliberament de glutamat i contribuir a l'apoptosi dels astròcits. 51–54]. Els estudis també van trobar que l'activació de mGluR5 en astròcits corticals i hipocampals pot estimular les vies MAPK i la senyalització de PLD [55,56]. L'activació selectiva de mGluR5 per un agonista inhibeix l'activació de la microglia i la neuroinflamació i neurotoxicitat associades a través de la via de transducció del senyal G q [57].

Grup I mGluR Desensibilització i tràfic

Molts GPCR pateixen desensibilització mitjançant l'activació de la segona via de missatger per protegir els receptors d'una sobreestimulació prolongada. La desensibilització resulta del desacoblament d'un GPCR específic de la respectiva proteïna G implicada. S'han avaluat diversos mecanismes de desensibilització de GPCR i les observacions suggereixen que el procés depèn de diversos fets, inclosos el tipus de receptor, el tipus de lligand i el tipus de sistema [59-61]. La fosforilació té un paper crucial en alguna desensibilització de GPPCR; La fosforilació fa que el receptor s'uneixi a proteïnes adaptadores, com ara -arrestina, que interfereix amb l'acoblament de proteïnes G i condueix a la generació de la segona via de missatger [59]. Per a altres, l'endocitosi té un paper crucial en la desensibilització [61].

Fins ara s'han provat diverses desensibilitzacions dependents de la cinasa dels mGluR del grup I i ​​s'ha vist que la PKC és important en la desensibilització mediada per agonistes dels mGluR del grup I. Per exemple, la fosforilació de mGluR1a per PKC condueix a la desensibilització del receptor [62]. Curiosament, s'ha demostrat que l'activació de PKC afecta la via mGluR1 acoblada a G q, però no afecta l'acoblament del receptor a la via cAMP. Aquestes dades indiquen una desensibilització selectiva de mGluR1 mitjançant l'activació de PKC [10]. La desensibilització del mGluR5 ha estat ben estudiada en lloc de mGluR1. La presència de diversos residus de serina/treonina en mGluR5 està implicada presumiblement en el procés de desensibilització mediat per PKC. mGluR5 té un lloc d'unió a la calmodulina i, a l'estat basal, la calmodulina interacciona amb mGluR5 a la regió dels llocs de residus d'aminoàcids S881 i S890 del receptor, i s'ha demostrat que PKC fosforila aquests dos llocs d'unió [63]. A diferència de la inhibició mediada per PKC de la unió de la calmodulina a mGluR5 mitjançant la fosforilació, la calmodulina pot inhibir la fosforilació del receptor dependent de PKC [64]. Aquestes dades suggereixen que la fosforilació depenent de PKC i la unió a la calmodulina es contrabalancen mútuament. La PKA, una altra proteïna quinasa dependent del segon missatger, mostra l'efecte contrari en el procés de desensibilització de mGluR del grup I. L'activació de PKA dóna lloc a la dissociació de les proteïnes adaptadores de l'extrem C-terminal del receptor i condueix a la inhibició de l'endocitosi del receptor i a la desensibilització de mGluR1 depenent de l'agonista [62]. Per a moltes desensibilitzacions de GPCR, les quinases de receptors acoblats a proteïnes G (GRK) tenen un paper crucial. La fosforilació mediada per GRK de residus específics del receptor dóna lloc a la unió de -arrestina que desacobla el receptor de les respectives proteïnes G [59–61]. Diversos estudis han suggerit que els GRK podrien regular la desensibilització dels dos membres del grup I mGluR quan s'expressen heteròlogament en cèl·lules HEK293 i neurones primàries [65–67]. GRK2 ha estat implicat en el procés de desensibilització de mGluR1 i mGluR5, que sembla ser independent de la fosforilació [66,68]. Per contra, GRK4 ha mostrat la desensibilització selectiva de mGluR1 a les neurones cerebel·loses de Purkinje però no mGluR5 [67]; de la mateixa manera, GRK5 afecta la facturació de Purkinje mediada per mGluR1-[69]. Com que els GRK normalment no es limiten a la seva especificitat de substrat, ha estat difícil trobar modificacions residuals mediades per GRK als mGluR del grup I.

Suplements de cistanche

Referències

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Receptor metabotròpic de glutamat 1: conceptes i perspectives actuals. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Lesió induïda per agents neurotòxics en el model de malaltia neurodegenerativa: enfocament en la implicació dels receptors del glutamat. Davant. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Els canals iònics del receptor del glutamat. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolució, estructura i mecanisme d'activació dels receptors acoblats a proteïnes G de la família 3/C. Pharmacol. Allà. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, receptors de glutamat i vies de senyalització aigües avall. Int. J. Biol. Ciència. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Receptors metabotròpics de glutamat: vies de senyalització intracel·lular. Curr. Opina. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Els receptors metabotròpics de glutamat: estructura i funcions. Neurofarmacologia 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Receptors metabotròpics de glutamat i malalties neurodegeneratives. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, els receptors de glutamat metabotròpics PS acoblats a la producció d'IP3 medien la inhibició de l'IAHP a les neurones de grànuls dentades de rata. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulació de la senyalització del receptor metabotròpic de glutamat, desensibilització i endocitosi. Pharmacol. Allà. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Desvetllant les funcions dels receptors de glutamat metabotròpics presinàptics al sistema nerviós central. J. Pharmacol. Exp. Allà. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Ell, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT mostra la regulació de mGluR5 en la malaltia de Parkinson. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. Tractament AFQ056 de les discinesies induïdes per levodopa: resultats de 2 assaigs controlats aleatoris. Dl. Desordre. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. El bloqueig prolongat dels receptors de glutamat NMDA o mGluR5 redueix la degeneració nigrostriatal alhora que indueix canvis metabòlics selectius en els circuits dels ganglis basals en un model de rosegadors de la malaltia de Parkinson. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Preu, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Alteracions en l'expressió i senyalització de mGluR5 en la malaltia del cos de Lewy i models transgènics d'alfa-sinucleinopatia: implicacions per a l'excitotoxicitat. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. El receptor metabotròpic de glutamat 5 inhibeix la inflamació de la microglia induïda per la sinucleïna per protegir-se de la neurotoxicitat en la malaltia de Parkinson. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Efectes dels antagonistes de mGluR5 en pacients amb Parkinson amb discinesia induïda per L-Dopa: una revisió sistemàtica i metaanàlisi dels assaigs controlats aleatoris. Davant. Neurosci envelliment. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Potencial d'unió mGluR5 alterat i concentració de glutamina en el model de rata 6-OHDA de la malaltia de Parkinson aguda i la discinesia induïda per levodopa. Neurobiol. Envelliment 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Localització cel·lular d'un receptor metabotròpic de glutamat al cervell de rata. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Caracterització molecular d'un nou receptor metabotròpic de glutamat mGluR5 acoblat a inositol fosfat/Ca2 més transducció de senyal. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Localització subcel·lular diferencial de mGluR1a i mGluR5 a la rata i el mico Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Localització immunohistoquímica d'un receptor metabotròpic de glutamat, mGluR5, al cervell de rata. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribució de la immunoreactivitat del receptor de glutamat metabotròpic mGluR5 al cervell de rata. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Història interior dels receptors metabotròpics de glutamat del grup I (mGluRs). Int. J. Biochem. Biol cel·lular. 2016, 77, 205–212.

25. Catània, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Els receptors metabotròpics de glutamat es regulen de manera diferent durant el desenvolupament. Neurociència 1994, 61, 481–495.

26. López-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Distribució diferencial dels receptors de glutamat metabotròpics del grup I durant el desenvolupament cortical de la rata. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Expressió de desenvolupament primerenca millorada del receptor metabotròpic de glutamat mGluR5 al cervell de rata: proteïnes, variants d'empalmament d'ARNm i distribució regional. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Les cèl·lules de Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius a l'escorça del ratolí postnatal primerenc expressen selectivament receptors de glutamat metabotròpics funcionals. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Localització perisinàptica dels receptors de glutamat metabotròpics mGluR1 i mGluR5 en dendrites i espines dendrítiques a l'hipocamp de rata. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Els receptors metabotròpics de glutamat del grup perifèric I modulen la nocicepció en ratolins. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Un transcriptoma de seqüenciació d'ARN i una base de dades d'empalmament de la glia, neurones i cèl·lules vasculars de l'escorça cerebral. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Visions estructurals dels nuclis d'unió de lligands d'un receptor de glutamat metabotròpic complexat amb un antagonista i tant glutamat com Gd 3 plus. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregori, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Estructura d'un receptor 1 de glutamat metabotròpic GPCR de classe C unit a un modulador al·lostèric. Science 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Estructura del domini transmembrana del receptor metabotròpic de glutamat 5 GPCR de classe C. Nat. Biol cel·lular. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enriquir, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. El receptor metabotròpic de glutamat tipus 1 es localitza en fraccions de membrana plasmàtica rica en caveolina de baixa densitat. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulació del tràfic i senyalització dels receptors metabotròpics de glutamat del grup I per la via de la bassa caveolar/lípid. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. La senyalització dependent de l'agonista per part dels receptors de glutamat metabotròpics del grup I està regulada per l'associació amb dominis lipídics. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Propietats estructurals, de senyalització i reguladores dels receptors de glutamat metabotròpics del grup I: Receptors prototípics de la família C acoblats a proteïnes G. Bioquímica. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Els receptors Macdonald, JF acoblats a proteïnes G actuen mitjançant la proteïna cinasa C i Src per regular els receptors NMDA. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Activació dels receptors NMDA desensibilització inversa de mGluR5 en sistemes natius i recombinants. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Receptor metabotròpic de glutamat 1-regulació a l'alça induïda del corrent del receptor NMDA: mediació a través de la via de la cinasa de la família Pyk2/Src a les neurones corticals. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer uneix un nou motiu ric en prolina i enllaça els receptors de glutamat metabotròpic del grup 1 amb receptors IP3. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Acoblament de complexos mGluR/Homer i PSD-95 per la família Shank de proteïnes de densitat postsinàptica. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Sí, K. Potenciador de la quinasa PI3: el complex Homer enllaça mGluR1 amb la cinasa PI3, evitant l'apoptosi neuronal. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Es requereix l'activació de la via de senyalització de la rapamicina per a la depressió a llarg termini dependent del receptor de glutamat metabotròpic. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Transducció de senyals i característiques farmacològiques d'un receptor de glutamat metabotròpic, mGluRl, en cèl·lules CHO transfectades. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ La proteïna Scaffold Homer1b/c enllaça el receptor metabotròpic de glutamat 5 amb cascades de proteïna quinasa regulada per senyal extracel·lular a les neurones. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 desacobla la senyalització de la proteïna G del receptor de glutamat metabotròpic, però facilita l'activació d'ERK1/2. Mol. Cervell 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Efecte tròfic del glutamat. Curr. Superior. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Expressió i senyalització dels receptors de glutamat metabotròpics del grup I en astròcits i micròglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Regulació del factor de creixement d'un receptor de glutamat metabotròpic acoblat a fosfoinosítids en astròcits corticals. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Oscil·lacions de calci intracel·lular en astròcits: una forma de comunicació bidireccional i molt plàstica entre neurones i astròcits in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Receptors metabotròpics de glutamat: fisiologia, farmacologia i malaltia. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Els receptors metabotròpics del glutamat del grup I medien l'estimulació de la fosfolipasa D en astròcits cultivats en rata. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforilació de la proteïna quinasa activada per mitogens en la glia cortical de rata cultivada mitjançant l'estimulació dels receptors de glutamat metabotròpics. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI L'activació del receptor metabotròpic de glutamat 5 inhibeix la inflamació i la neurotoxicitat associades a la microglia. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Els receptors de glutamat metabotròpics del grup III natius estan acoblats a les vies de proteïna quinasa/fosfatidilinositol{3}}activada per mitogens. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL El paper de les quinases receptores i les arrestines a la proteïna G: regulació del receptor acoblat. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Mecanismes selectius agonistes de la desensibilització de GPCR. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Conceptes en evolució en l'endocitosi del receptor acoblat a proteïnes G: el paper en la desensibilització i senyalització del receptor. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Efectes oposats de la proteïna quinasa C i la proteïna cinasa A sobre la senyalització del receptor metabotròpic de glutamat: desensibilització selectiva de la via inositol trifosfat/Ca 2 més per fosforilació del domini d'acoblament de proteïna receptor-G. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Rol de la fosforilació de la proteïna quinasa C en la desensibilització ràpida del receptor metabotròpic de glutamat. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. La fosforilació i la unió de la calmodulina del subtipus 5 del receptor de glutamat metabotròpic (mGluR5) són antagonistes in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G La desensibilització mediada per la cinasa del receptor acoblat a proteïnes del receptor metabotròpic de glutamat 1A protegeix contra la mort cel·lular. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Patró espacial-temporal de l'inositol 1,4,5-trifosfat, calci i oscil·lacions de la proteïna quinasa C mediada pel receptor de glutamat metabotròpic: no és necessària la fosforilació del receptor dependent de la proteïna quinasa C. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, les quinases del receptor acoblat a proteïnes P. G regulen la funció i l'expressió del receptor metabotròpic de glutamat 5. Neurofarmacologia 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Regulació independent de la fosforilació del receptor metabotròpic de glutamat 5 Desensibilització i internalització per la quinasa 2 del receptor acoblat a proteïnes G a les neurones. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. La quinasa del receptor acoblat a proteïnes G GRK4 media la desensibilització homòloga dels receptors de glutamat metabotròpics. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Canvis dinàmics en mGluR1 estriatal però no en mGluR5 durant la progressió patològica de la malaltia de Parkinson en rates transgèniques alfa-sinucleïna A53T humana: un estudi d'imatge multi-PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3* i Dong-Kug Choi 1,3*

1 Departament de Ciències de la Vida Aplicades, Escola de Postgrau, Programa BK21, Universitat Konkuk, Chungju 27478, Corea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neurocience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Austràlia

3 Departament de Biotecnologia, Col·legi de Ciències Biomèdiques i de la Salut, Institut de Recerca de Malalties Inflamatòries (RID), Universitat de Konkuk, Chungju 27478, Corea

* Correspondència: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: més 82-43-840-3905 (I.-SK); més 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: més 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Aquests autors van contribuir per igual a aquest treball.