Paper del polimorfisme TOMM40'523' en el risc de malaltia i l'edat a l'inici dels símptomes en dues cohorts independents de la malaltia de Parkinson

Resum

La funció mitocondrial anormal és un procés clau en la patogènesi de la malaltia de Parkinson (MP). La proteïna formadora de porus central TOM40 dels mitocondris està codificada per la translocasa del gen homòleg 40 de la membrana mitocondrial externa (TOMM40). La repetició poli-T altament variant "523" s'associa amb el declivi cognitiu relacionat amb l'edat i l'edat d'inici de la malaltia d'Alzheimer, però encara no s'ha dilucidat si té un paper en la modificació del risc o el curs clínic de la MP. La longitud de l'al·lel TOMM40 '523' es va determinar en 634 persones amb PD i 422 controls sans d'una cohort australiana i la cohort de la Iniciativa de marcadors de progressió de Parkinson (PPMI), mitjançant la reacció en cadena de la polimerasa o l'anàlisi de seqüenciació del genoma sencer. Les freqüències del genotip i al·lel de TOMM40 '523' i APOE ε no difereixen significativament entre les cohorts. Les anàlisis van revelar que els grups d'al·lels TOMM40 '523' no estaven associats amb el risc de malaltia mentre es considerava el genotip APOE ε. Les anàlisis de regressió van revelar que el genotip TOMM40 S/S es va associar amb una edat significativament més tardana d'aparició dels símptomes a la cohort PPMI PD, però no després de la correcció de les covariables ni a la cohort australiana. Tot i que la variació del polimorfisme TOMM40 '523' no es va associar amb el risc de PD, la possibilitat que pugui ser un factor modificador per a l'edat d'aparició dels símptomes justifica una investigació addicional en altres poblacions de PD.

Feu clic aquí per saber-hoels beneficis de Cistanche

Introducció

La malaltia de Parkinson (MP) es coneix cada cop més com un trastorn neurodegeneratiu polifacètic amb una presentació i progressió de símptomes heterogenis i pesants. El funcionament mitocondrial anormal o deficient està àmpliament implicat com un procés clau en la mort neuronal selectiva i la patogènesi de la MP. La disfunció mitocondrial, que provoca una pèrdua de l'eficiència de la cadena de transport d'electrons (ETC) o una disminució de la capacitat de síntesi d'ATP, sembla provocar la mort de les cèl·lules dopaminèrgiques mitjançant diversos mecanismes, com ara la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), la producció d'ATP deteriorada i la interrupció del calci. homeòstasi. El paper fonamental de la disfunció mitocondrial en la MP està recolzat per diverses toxines que causen parkinsonisme, mutacions genètiques i insercions de retrotransposons, que perjudiquen específicament la funció mitocondrial. Els coneixements d'aquestes toxines i mutacions impliquen que la disfunció mitocondrial en la patogènesi de la PD pot sorgir d'una àmplia gamma de processos biològics, com ara alteracions bioenergètiques, mutacions de l'ADN nuclear i mitocondrial, fusió i fissió deteriorades, mitofàgia defectuosa, morfologia i mida anormals. Per exemple, una causa important de la disfunció mitocondrial en la MP és la inhibició del complex mitocondrial I, un defecte de l'ETC que condueix a un estrès oxidatiu greu i a la mort de cèl·lules dopaminèrgiques mediada per ROS i caspasa. En particular, aquest últim deteriorament és una característica patològica important de la MP induïda per mutacions gèniques familiars induïdes per PTEN 1 (PINK1), alfa-sinucleïna (SNCA) i Daisuke-Junko-1 (DJ-1). o la toxina 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP). Per tant, es creu que la disfunció mitocondrial provoca estrès i degeneració neuronal, que s'acaba amb aquesta malaltia neurodegenerativa, la MP.

La translocasa del gen 40 homòlegs de la membrana mitocondrial externa (TOMM40) codifica la subunitat formadora de porus (TOM40) dels canals de transport de proteïnes a la membrana externa mitocondrial, jugant així un paper fonamental en el funcionament mitocondrial. La proteïna TOM40 facilita la importació d'aproximadament 1500 proteïnes i pèptids sintetitzats externament als mitocondris i té un paper clau en la via de degradació de la mitofagia. Es creu que TOM40 alterat o amb un funcionament anormal, mediat per canvis genètics o expressió atípica de proteïnes, contribueix a la disfunció mitocondrial i a l'acumulació de proteïnes en la malaltia d'Alzheimer (MA) i la MP. Això pot passar a través de diferents mecanismes: (1) deteriorament de la importació mitocondrial, que pot impedir que les proteïnes i pèptids essencials arribin als seus objectius mitocondrials designats, o permetre que les proteïnes no desitjades i mutants s'agreguin als mitocondris; o (2) interrupció de la mitofagia, que pot permetre que s'acumulin mitocondris danyats i que funcionen malament. Tenint en compte l'evidència de la disfunció mitocondrial en la MP, les variants genètiques que afecten l'expressió de TOMM40 poden tenir efectes de risc i modificadors de la malaltia.

Cistanche secaipastilles de Cistanche

Avall de TOMM40 hi ha l'apolipoproteïna E (APOE), que es troba en una regió de fort desequilibri d'enllaç (LD) o associació no aleatòria, amb variació de TOMM40. Tot i que encara no està clar fins a quin punt les variants comunes de TOMM40 poden tenir efectes independents de l'APOE sobre el risc de malaltia o els efectes modificadors de la malaltia, els polimorfismes de TOMM40 s'han associat de manera independent amb una sèrie de malalties neurodegeneratives basades principalment en la cognició, inclosa la MA, la demència frontotemporal, i la demència amb cossos de Lewy, així com l'envelliment no patològic. Una d'aquestes variants es troba a l'intró 6 de TOMM40 i és un homopolímer de nucleòtids repetitius de timina (T) conegut com rs10524523 o '523'. La variant '523' és polimòrfica, amb longituds que varien d'11 a 39 T en els caucàsics. Per categoritzar i descriure millor aquesta variant estructural diversa, prèviament s'han establert tres grups al·lèlics per a l'homopolímer, segons el nombre de residus T constituents: 'Curt' (S, T Menor o igual a 19), 'Llarg' (L). , 20 Menor o igual a T Menor o igual a 29) i "Molt llarg" (T Major o igual a 30). Tot i que els efectes funcionals de la variació "523" són majoritàriament desconeguts, es creu que augmentar la longitud de la repetició poli-T augmenta l'expressió de TOMM40. Per tant, l'efecte de la variant TOMM40 '523' i els nivells alterats de proteïna TOM40 poden contribuir a la disfunció mitocondrial en la MP. Tot i que un gran nombre d'estudis publicats informen de papers contradictoris de les diferents longituds de variant TOMM40 '523' en poblacions d'AD i envelliment, només hi ha hagut dos estudis anteriors dins de cohorts de PD amb troballes diferents. El primer va ser un estudi d'una cohort de PD polonesa relativament gran que no va trobar cap associació significativa entre TOMM40 '523' i el risc de MP o l'edat d'inici. Posteriorment, es va informar d'una sobrerepresentació significativa del genotip L/VL '523' en una cohort de PD sueca en comparació amb controls sans, tot i que cal tenir en compte que aquestes troballes encara no s'han publicat íntegrament. Per tant, amb troballes contradictòries en aquestes dues cohorts europees, cal investigar més en altres poblacions.

A causa del paper essencial de TOMM40 en la importació i la mitofagia mitocondrials, ambdues fonts plausibles de PD que causen disfunció mitocondrial, la variant '523' de TOMM40 és, per tant, un potencial factor de risc i modificador de la malaltia en la PD. Aquest estudi va investigar la distribució dels al·lels "523" i la seva associació amb el risc de malaltia i l'edat d'aparició dels símptomes en dues cohorts de PD independents, una australiana i una internacional (Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI), mitjançant la seqüenciació del genoma complet i basada en PCR. enfocaments.

Discussió

L'estudi actual tenia com a objectiu investigar la variant estructural TOMM40 '523' com a possible factor de risc de PD i modificador de l'edat a l'inici dels símptomes. La distribució dels al·lels poli-T "523" no va variar entre PwP i controls sans, ni en les dues cohorts independents examinades. Val la pena destacar la similitud en la distribució al·lèlica "523" entre les cohorts PPMI i australianes, ja que aquest estudi va utilitzar dos enfocaments diferents en la convocatòria de la variant TOMM40 "523", establint un assaig basat en PCR i basat en WGS per al seu ús en el Cohorts australians i PPMI, respectivament. El desenvolupament de l'assaig per a la variant TOMM40 '523' generalment es considera difícil, ja que les variants poli-T són difícils de seqüenciar. Malgrat l'optimització d'aquest estudi, es va observar tartamudeig de PCR en l'assaig basat en PCR similar als informes anteriors, que és una complicació estàndard a l'hora d'amplificar seqüències genòmiques repetitives i posa de manifest la necessitat d'una optimització addicional de l'assaig. En comparació, les trucades des dels fitxers WGS van revelar una distribució similar a la que es va informar anteriorment. Tot i que s'ha presentat que té menys reptes en l'optimització i la seqüenciació, la crida de variants "523" va ser un procés ardu i l'estudi esmentat ha afirmat que la correlació entre la trucada "523" mitjançant WGS i mètodes basats en PCR disminueix amb l'augment de la mida de l'al·lel '523'.

Cistanche tubulosa

Aleshores, el present estudi va examinar si la variant TOMM40 '523' està implicada en el risc de PD i no va trobar cap associació entre el transport de variants al·lèliques i el risc de desenvolupar PD. Quan es van agrupar, les freqüències genotípiques i al·lèliques semblaven ser similars entre els controls i la PwP en ambdues cohorts independents i quan es van combinar les cohorts. Això coincideix amb el treball anterior en una cohort de PD polonesa que no va mostrar cap associació d'al·lels, genotips o haplotips '523' amb el risc de PD o l'edat d'aparició dels símptomes. En canvi, en una població sueca, es va observar una freqüència més alta del genotip L/VL en pacients amb PD en comparació amb els controls, tot i que aquestes troballes encara no s'han publicat íntegrament. Atès que aquests estudis es van dur a terme en diferents grups ètnics i que les freqüències d'al·lel "523" són específiques de l'ètnia, les troballes contradictòries dels estudis fins ara poden indicar que "523" és un factor de risc en algunes poblacions, però no en d'altres. Com que aquest és només el tercer estudi que investiga el paper de TOMM40 '523' en el risc de MP, s'han de realitzar estudis addicionals en altres poblacions ètnicament diverses.

Com que es creu que la implicació mitocondrial en la MP és un contribuent clau a la disfunció neuronal i la degeneració, és plausible que una variant genètica que moduli la funció mitocondrial pugui modificar l'edat d'aparició dels símptomes. A més, l'AD i la PD comparteixen diverses característiques clíniques, patològiques i moleculars, com ara l'acumulació de proteïnes tòxiques i la disfunció mitocondrial en forma de defectes de la cadena respiratòria, estrès oxidatiu, dany a l'ADN mitocondrial i anomalies morfològiques. Estudis anteriors han implicat la longitud de TOMM40 '523' en l'edat d'inici de l'AD, especialment en portadors de l'al·lel APOE ε3, però existeixen troballes mixtes. Per exemple, tot i que Roses et al. va informar que les longituds d'al·lel "523" més llargues estaven associades amb el risc d'AD i una edat d'inici més primerenca, les troballes inicials no es van replicar en altres poblacions. Aquestes troballes tan variades poden ser el resultat de metodologies variades i de consideracions variades sobre la influència del locus APOE ε, que està ben establert com el predictor genètic més fort de l'AD. La majoria dels estudis fins ara no informen de cap associació de la variació APOE ε amb la susceptibilitat a la MP, com també va ser el cas de l'estudi actual. Tot i que les troballes actuals no van mostrar cap evidència positiva d'efectes interactius entre els genotips TOMM40 '523' i APOE ε sobre el risc de PD, sí que suggereixen que els dos loci poden tenir petits efectes independents i oposats a l'hora de determinar l'edat d'aparició dels símptomes. Tot i que les anàlisis de regressió inicials a la cohort PPMI van mostrar que l'edat d'inici es va retardar significativament pel transport del genotip S/S '523', això no es va replicar després de la correcció de les covariades ni a la cohort australiana. Tanmateix, aquesta diferència pot ser causada per un efecte específic d'un país o geogràfic, com s'observa en altres estudis genètics. Val la pena assenyalar que només un estudi previ ha examinat aquesta associació, tot i que no està clar si aquest estudi va completar una anàlisi rigorosa dels efectes interactius de TOMM40 i APOE, tal com es va dur a terme en l'estudi actual. Com a tal, es requereix una anàlisi més profunda en cohorts de PD més grans per determinar la importància de les troballes actuals.

Actualment, els efectes funcionals de la variació en la longitud de l'al·lel '523' són poc coneguts a causa de l'escassetat d'investigacions en aquesta àrea. Tot i que diversos estudis han suggerit que l'al·lel VL augmenta l'expressió d'ARNm de TOMM40 i l'al·lel S reprimeix l'expressió, altres no han trobat diferències significatives en els nivells d'ARNm entre les variants S i VL. Un estudi recent va demostrar que la sobreexpressió de TOMM40 in vitro es va associar amb majors potencials de membrana mitocondrial, freqüències respiratòries, capacitats respiratòries de recanvi, nivells d'ATP, resistència a beta-amiloide i captació de proteïnes. D'altra banda, un altre estudi va observar una correlació entre els dèficits de proteïnes TOM40 i l'estrès oxidatiu millorat, la reducció de la producció d'ATP i les concentracions anormals de proteïnes del complex I al cervell de pacients amb PD i models murins que sobreexpressen alfa-sinucleïna. Tal com està actualment la literatura, es requereix una dilucidació addicional de les conseqüències biològiques de l'expressió TOMM40 regulada a l'alça o a la baixa per donar una visió del seu paper potencial en el risc de PD i la modificació de la malaltia.

Efectes de Cistanche

Conclusió

En general, aquest estudi tenia com a objectiu investigar el risc i el paper modificador de la malaltia de la variant TOMM40 '523' en dues cohorts de PD independents. TOMM40 té un paper essencial en la importació i la mitofagia mitocondrials, i el polimorfisme '523' s'ha associat amb l'edat d'inici de l'AD i amb el declivi cognitiu relacionat amb l'edat. Tot i que aquest estudi aclareix que TOMM40 '523' no és en si mateix un predictor del risc de MP, planteja la possibilitat que, com en l'AD, pugui ser un marcador genètic per a l'edat d'aparició dels símptomes en la MP. Tot i que no són concloents, els nostres resultats a la gran cohort internacional PPMI suggereixen que el transport del genotip S/S '523' pot ser protector pel que fa a retardar l'edat d'aparició dels símptomes i pot justificar una investigació addicional en altres poblacions. És important destacar que l'efecte de la coportació de l'al·lel APOE ε4, que sembla tenir un efecte contrari sobre l'edat d'inici, s'ha de tenir en compte en estudis futurs. Tot i que no és significatiu per modular el risc de PD, els estudis futurs haurien de considerar el possible paper de TOMM40 '523' com a determinant de l'edat d'aparició dels símptomes i la trajectòria dels símptomes. Atès que recentment es va dur a terme un assaig clínic de fase 3 d'un tractament terapèutic per a la prevenció i el retard de l'aparició de la MA amb participants estratificats per TOMM40 '523'46, les troballes aquí descrites són destacables i poden permetre el disseny d'estudis centrats en els símptomes de la MP per millores molt necessàries en els resultats i l'atenció dels pacients.

Referències

1. Moon, HE i Paek, SH Disfunció mitocondrial en la malaltia de Parkinson. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Disfunció mitocondrial i malaltia crònica: Tractament amb suplements naturals. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Disfunció mitocondrial en la malaltia de Parkinson. J. Alzheimer Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. La hipòtesi de la neurodegeneració Alu: un mecanisme específic de primats per al soroll de transcripció neuronal, la disfunció mitocondrial i la manifestació de la malaltia neurodegenerativa. Alzheimer i demència 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Disfunció mitocondrial en la malaltia de Parkinson. J. Neurochem. 139 (Suppl 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Dissecció de la via d'importació i muntatge mitocondrial per a Tom40 humà. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. La maquinària TOMM és un interruptor molecular en la neteja mitocondrial depenent de PINK1 i PARK2/PARKIN. Autofagia 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. i Neethling, A. Papers subestimats de la translocasa dels complexos proteics de la membrana mitocondrial externa i interna en la malaltia humana. ADN Cel·lular Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. Un polimorfisme de longitud variable TOMM40 prediu l'edat de la malaltia d'Alzheimer d'aparició tardana. Farmacogenòmica J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Un genotip de repetició poli-T variable hereditària en TOMM40 en la malaltia d'Alzheimer. Arc. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association with Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. Arc. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK i Lutz, MW Te efectes dels al·lels poli-T TOMM40 sobre els fenotips de la malaltia d'Alzheimer HHS Accés públic. Alzheimer's Dement 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 i APOE: requisits per a estudis de replicació d'associació amb l'edat d'inici de la malaltia i enriquiment d'un assaig clínic. Dement d'Alzheimer. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. Longitud de poli-T de l'intró 6 de TOMM40, edat d'inici i neuropatologia de la MA en individus amb APOE ε3/ε3. Alzheimer. Dement. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Consideracions terapèutiques per a APOE i TOMM40 en la malaltia d'Alzheimer: un homenatge a Allen Roses MD. Opinió experta. Investig. Drogues 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. El fonament biològic de l'associació genètica de TOMM40 amb la malaltia d'Alzheimer d'aparició tardana. Biochim. Biofísica. Acta Mol. Base Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM i Roses, AD Variació genètica en un sol lloc i edat d'inici de la malaltia d'Alzheimer. Alzheimer. Dement. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Caracterització de la variant poli-T en el gen TOMM40 en poblacions diverses. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. L'efecte regulador cis d'un locus poli-T associat a la malaltia d'Alzheimer sobre l'expressió dels gens TOMM40 i l'apolipoproteïna E. Alzheimer. Dement. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. Una variant TOMM40 poly-T modula l'expressió gènica i s'associa amb la capacitat de vocabulari i la disminució de l'envelliment no patològic. Neurobiol. 39 anys (217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. TOM40 media la disfunció mitocondrial induïda per l'acumulació de -sinucleïna a la malaltia de Parkinson. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Anàlisis d'associació i expressió amb polimorfismes d'un sol nucleòtid en TOMM40 en la malaltia d'Alzheimer. Arc. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. Un polimorfisme homopolímer en el gen TOMM40 contribueix al rendiment cognitiu en l'envelliment. Alz helmers. Dement. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. Haplotips APOE ε4-TOMM40 '523 i risc de malaltia d'Alzheimer en caucàsics i afroamericans grans. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. L'efecte de la longitud del poli-T TOMM40 sobre el volum de la matèria grisa i la cognició en persones de mitjana edat amb genotip APOE ε3/ε3. Dement d'Alzheimer. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. L'aprimament de l'hipocamp està relacionat amb longituds més llargues de variant TOMM40 poly-T en absència de la variant APOE ε4. Dement d'Alzheimer. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. Les variants genètiques comunes de TOMM40 i APOE no són factors de risc de la malaltia de Parkinson. Neurobiol. Envelliment 34 (2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. i Svenningsson, P. Les repeticions de nucleòtids com a factors de risc genètics en una cohort sueca de la malaltia de Parkinson. dl. Desordre. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. Els polimorfismes d'un sol nucleòtid associats a l'homeòstasi intestinal influeixen en el risc i l'edat d'inici de la malaltia de Parkin son. Davant. Neurosci envelliment. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. i Lees, AJ Precisió del diagnòstic clínic de la malaltia de Parkinson idiopàtica: un estudi patològic clínic de 100 casos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. i Durbin, R. Alineació de lectura curta ràpida i precisa amb transformada Burrows-Wheeler. Bioinformàtica 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Visor de genòmica integradora. Nat. Biotecnologia. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Ús de l'ascendència genètica local per avaluar TOMM40–523′ i el risc de malaltia d'Alzheimer. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Especificitat, sensibilitat i valor predictiu del genotipat de l'apolipoproteïna-E per a la malaltia d'Alzheimer esporàdica. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS El genotipat de l'apolipoproteïna E mitjançant la PCR-RFLP va ser útil per vincular l'anàlisi de les famílies de la malaltia d'Alzheimer. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Associació entre l'amantadina i l'aparició de la demència en la malaltia de Parkinson. dl. Desordre. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Característiques motores i no motores dels portadors de la mutació alfa-sinucleïna p.A53T: un estudi longitudinal. dl. Desordre. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. i Saso, L. Proteinopatia, estrès oxidatiu i disfunció mitocondrial: diàleg creuat en la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson. Drug Des. Desenvolupament. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. et al. Dinàmica mitocondrial anormal i malalties neurodegeneratives. Biochim. Biofísica. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. et al. Una recerca exhaustiva de loci de susceptibilitat a la malaltia d'Alzheimer a la regió APOE. Arc. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA i Singleton, AB Un gran estudi no revela cap associació entre APOE i la malaltia de Par Kinson. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP i Kurz, MW El paper dels al·lels APOE en la malaltia de Parkinson incident. L'estudi noruec ParkWest. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Anàlisi del gen KIFAP3 en l'esclerosi lateral amiotròfica: un estudi de supervivència multicèntric. Neurobiol. 35 anys (2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. L'anàlisi funcional de la variació genètica del locus APOE implica potenciadors regionals en la regulació tant de TOMM40 com de l'APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Estudis bioquímics de variants Poly-T en el gen TOMM40 associat a la malaltia d'Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. L'estudi DEMÀ: Disseny d'un assaig clínic de retard de l'aparició de la malaltia d'Alzheimer. Alzheimer's Dement 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron Institute for Neurological and Translational Science, Nedlands, WA, Austràlia.

2. Center for Neuromuscular and Neurological Disorders, Universitat d'Austràlia Occidental, Nedlands, WA, Austràlia.

3. Escola de Ciències Biològiques, Universitat d'Austràlia Occidental, Crawley, WA, Austràlia.

4. El Centre de Medicina Molecular i Terapèutica Innovadora, Universitat de Murdoch, Murdoch, WA, Austràlia.

5. Institut d'Investigació Sanitària i Escola de Ciències de la Salut, Universitat de Notre Dame Austràlia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Austràlia.