Aprofitament de la metabolòmica per descriure la fisiopatologia subjacent a la progressió de la malaltia renal diabètica

Sho Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Resum

Finalitat de la revisió Diabèticaronyómalaltia(DKD), una de les principals causes de la fase finalronyómalaltia, és el resultat d'alteracions de la xarxa metabòlica a laronyó. Per tant, la metabolòmica és una eina eficaç per entendre la seva fisiopatologia, trobar biomarcadors clau i desenvolupar una nova estratègia de tractament. En aquesta revisió, resumim l'aplicació de la metabolòmica a la investigació de DKD.

Descobriments recents S'observen alteracions en el metabolisme energètic renal, inclosa l'acumulació del cicle de l'àcid tricarboxílic i els metabòlits de la glucosa en l'etapa inicial de la DKD, i finalment condueixen a una disfunció mitocondrial en la DKD avançada. El desequilibri de la fissió-fusió mitocondrial i la diafonia desregulada dels orgànuls poden contribuir a aquest procés. A més, la metabolòmica ha identificat diverses toxines urèmiques, com ara el sulfat de fenil i els derivats del triptòfan, com a biomarcadors prometedors que medien la progressió de la DKD.

Resum Els avenços recents en metabolòmica han aclarit el paper del metabolisme energètic desregulat i les toxines urèmiques en la fisiopatologia de la DKD. La integració de dades multiòmiques proporcionarà informació addicional per identificar els controladors crítics de DKD.

Paraules clauDiabèticronyómalaltia. Metabolòmica. Mitocondris. Conversació d'orgànuls. Uremictoxina. Biomarcador

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola prevéronyómalaltia, feu clic aquí per obtenir la mostra

Introducció

Diabèticronyómalaltia(DKD) és una complicació de la diabetis mellitus i una de les principals causes de la fase terminalronyómalaltia(ESKD) [1]. Com que la fisiopatologia de la DKD és complexa, multifactorial i heterogènia, és difícil desenvolupar estratègies terapèutiques efectives. En els darrers anys, els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) van mostrar una forta protecció contra la progressió de la DKD en diversos estudis clínics [2–6]. Els inhibidors de SGLT2 redueixen el consum d'energia en els túbuls proximals evitant la reabsorció de la glucosa filtrada, cosa que suggereix un metabolisme energètic desregulat en elronyópodria tenir un paper directe en la progressió de DKD.

El metaboloma és el conjunt complet de petites molècules que es troben dins d'un exemplar biològic i reflecteix el fenotip d'activitats biològiques [7]. L'anàlisi sistemàtica dels metabòlits s'anomena metabolòmica. La DKD és causada per alteracions de la xarxa metabòlica a laronyó, fent de la metabolòmica una eina eficaç per entendre la seva fisiopatologia, trobar biomarcadors clau i desenvolupar una nova estratègia de tractament [8]. En aquesta revisió, resumim l'aplicació de la metabolòmica centrant-nos en el paper del metabolisme energètic desregulat i les toxines urèmiques en la progressió de la DKD.

Metabolisme energètic desregulat i disfunció mitocondrial en DKD

Els mitocondris són els centres de producció d'energia. Els substrats energètics com la glucosa, els aminoàcids i els àcids grassos entren al cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) (Fig. 1). El cicle TCA subministra a la cadena de transport d'electrons les formes reduïdes de nicotinamida adenina dinucleòtid (NADH) i flavina adenina dinucleòtid (FADH2). La cadena de transport d'electrons, una sèrie de transportadors d'electrons (complex I–IV) a la membrana mitocondrial interna, transporta electrons del NADH i el FADH2 a l'oxigen molecular. El gradient de protons entre la matriu mitocondrial i l'espai intermembrana generat durant aquest procés és utilitzat per l'adenosina trifosfat (ATP) sintetasa per produir energia. Aquest procés s'anomena respiració mitocondrial o fosforilació oxidativa (OXPHOS)

Els mitocondris són abundants a les cèl·lules tubulars proximals deronyonsa causa de la gran quantitat d'energia necessària per a la reabsorció de glucosa i sodi. Atès que les alteracions metabòliques dels teixits renals induïdes per la hiperglucèmia i la dislipèmia tenen un paper crític en la progressió de la DKD, la metabolòmica és una estratègia eficient per a una comprensió integral de la dinàmica del metabolisme dels mitocondris i de l'energia en elronyó[7].

Sharma et al. va analitzar el metaboloma d'orina de pacients avançats amb DKD i va trobar que 13 metabòlits eren significativament més baixos en pacients amb DKD que en controls sans [9]. La majoria dels 13 metabòlits es van localitzar o transportar als mitocondris, cosa que suggereix que la disfunció mitocondrial es va associar amb la progressió de la DKD. De fet, l'expressió del coactivador gamma 1 (PGC1) i del citocrom c es va reduir als teixits renals dels pacients amb DKD. A més, hi havia menys ADN mitocondrial en exosomes d'orina obtinguts de pacients amb DKD que els obtinguts de controls sans [9].

La disfunció mitocondrial és una característica comuna en el desenvolupament decrònicaronyómalaltia(ERC) (Fig. 1). Anàlisi del transcriptoma de l'ésser humàronyómostres de pacients amb CKD van revelar que l'oxidació defectuosa d'àcids grassos (FAO) va tenir un paper clau en el desenvolupament de la fibrosi renal [10]. Recentment, la seqüenciació d'ARN unicel·lular de models fibròtics de ronyó de ratolí va aclarir que el metabolisme energètic deteriorat (FAO i OXPHOS) juntament amb una mala diferenciació cel·lular dels túbuls proximals és un motor crític de la fibrosi renal [11]. En canvi, la DKD incipient és diferent de la DKD avançada pel que fa al metabolisme energètic renal (Fig. 1). Li et al. van analitzar els metabòlits d'orina a les 6, 8, 10, 12 i 16 setmanes en ratolins db/db i control [12]. Les concentracions urinàries dels intermedis del cicle TCA com el citrat i el succinat eren més baixes en els ratolins db/db que en els controls al final de la setmana 16.

Tanmateix, aquests intermedis del cicle TCA van mostrar una elevació gradual des de la setmana 6 fins a la setmana 12, cosa que suggereix que el cicle TCA estava actiu en l'etapa inicial de DKD. A més, l'anàlisi del flux metabòlic amb glucosa, piruvat i àcids grassos (palmitat) marcats amb isòtops van revelar que el cicle de TCA, la glucòlisi i els fluxos FAO als teixits renals eren més alts en els ratolins db/db que en els ratolins control [13].

La pregunta que queda és quan i com l'augment del flux metabòlic renal en l'etapa inicial de la diabetis condueix finalment a la disfunció mitocondrial observada en la DKD avançada. Diversos estudis han suggerit que l'acumulació del cicle del TCA i els intermedis de la glucòlisi són tòxics i produeixen directament lesió renal. Per exemple, el succinat, un intermedi del cicle TCA, és un lligand del receptor acoblat a proteïna G GPR 91 i contribueix a l'augment de la pressió arterial [14–16] i al dany mitocondrial induït per la NADPH oxidasa 4 (Nox4) [17, 18] activació dels sistemes renina-angiotensina-aldosterona. A més, s'ha demostrat que el fumarat, un altre metabòlit del cicle del TCA, s'acumula als teixits renals dels ratolins Akita F1 en part a causa de la regulació a la baixa induïda per Nox4-de l'expressió de fumarat hidroxilasa, que estimula l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER), el gen matriu. expressions i senyalització profibròtica al ronyó [19]. A més, l'acumulació dels metabòlits de la glucosa sorbitol, metilglioxal i diacilglicerol podria induir la progressió de la malaltia renal. Segons les dades de proteòmica sobre glomèruls de pacients amb diabetis, els enzims relacionats amb la glucòlisi eren més alts en individus amb diabetis prolongada però sense malaltia renal que en pacients amb DKD [20]. En particular, l'expressió i l'activitat de la piruvat quinasa M2 (PKM2), que catalitza l'últim pas de la glucòlisi, es van regular en aquests pacients. En els estudis amb animals, els ratolins Pkm2-knockout específics de podòcits amb diabetis van desenvolupar lesions glomerulars greus. A més, l'activació farmacològica de Pkm2 va revertir l'elevació induïda per la hiperglucèmia dels metabòlits de la glucosa juntament amb la prevenció de la disfunció mitocondrial i les lesions glomerulars.

Així, l'acumulació del cicle del TCA i els metabòlits de la glucosa als teixits renals podria ser un objectiu terapèutic en l'etapa inicial de la DKD. Aquesta hipòtesi es va confirmar encara més per l'anàlisi del metaboloma de ratolins ob/ob BTBR pel nostre grup en què vam trobar que els inhibidors de SGLT2 van revertir l'acumulació de metabòlits del cicle TCA i van reduir l'estrès oxidatiu als teixits renals [21]. Aquest efecte metabòlic es produeix principalment perquè els inhibidors de SGLT2 disminueixen la demanda d'energia en els túbuls proximals reduint la reabsorció de glucosa i sodi.

Els beneficis potencials de reduir el flux del cicle de TCA durant l'etapa inicial de DKD observats en estudis amb animals donen suport a la hipòtesi que la reprogramació metabòlica mitjançant inhibidors del factor prolil hidroxilasa induïble per la hipòxia (HIF-PH), nous agents terapèutics per a l'anèmia renal [22], pot atenuar. els efectes nocius de la càrrega metabòlica en pacients amb DKD incipient. En l'entorn hipòxic, l'HIF s'activa i indueix la reprogramació metabòlica des del cicle del TCA fins a la glucòlisi per reduir el consum d'oxigen de cada cèl·lula. Com que els inhibidors de l'HIFPH indueixen l'activació de l'HIF en l'entorn normòxic, la reprogramació metabòlica podria revertir l'acumulació de metabòlits del cicle TCA. En els nostres estudis amb animals, es va revelar l'anàlisi del transcriptoma i del metaboloma dels teixits renals

que els inhibidors de l'HIF-PH contraresten les alteracions del metabolisme renal que es produeixen en les primeres etapes de la DKD. L'acumulació del cicle del TCA i els metabòlits de la glucosa es va prevenir mitjançant l'administració d'inhibidors de HIF-PH. A més, aquest canvi metabòlic es va associar amb una millora de les anomalies patològiques renals com la hipertròfia glomerular i l'engrossiment de la membrana basal [23]. Els nostres resultats no es poden confirmar en entorns clínics perquè els inhibidors de l'HIF-PH són agents terapèutics utilitzats per a l'anèmia renal i només s'administren en pacients anèmics amb DKD en fase tardana. Tanmateix, el nostre estudi suggereix que la reprogramació metabòlica per reduir el cicle de TCA i l'acumulació de metabòlits de glucosa pot servir com a intervenció potencial que s'orienti al metabolisme energètic renal desregulat en les primeres etapes de la DKD.

Encara que es necessiten més estudis per aclarir el mecanisme precís de com el metabolisme energètic desregulat en la DKD incipient condueix a la disfunció mitocondrial en la DKD avançada, un possible mecanisme és el desequilibri entre la fissió i la fusió mitocondrial en l'estat diabètic (Fig. 1). Els mitocondris canvien contínuament la seva morfologia mitjançant la fissió i la fusió repetides que estan regulades per diverses molècules com la proteïna 1 relacionada amb la dinamina (Drp1), la proteïna de fissió 1 mitocondrial (Fis1), la mitofusina 1 (Mfn1), la mitofusina 2 (Mfn2) i la mitocondria OPA1. GTPasa semblant a la dinamina (OPA1). L'augment de la fissió mitocondrial s'observa als túbuls proximals de DKD, en associació amb la disminució del potencial de membrana, la reducció de la producció d'ATP i l'apoptosi cel·lular [24]. Wang et al. va demostrar que la fissió mitocondrial és induïda pel reclutament de Drp1 als mitocondris dels podòcits de DKD, que està en part mediada per la proteïna quinasa 1 que conté bobina enrotllada associada a Rho (ROCK1). La supressió de ROCK1 als podòcits va suprimir la fissió mitocondrial i la progressió de DKD [25]. Tanmateix, la fissió mitocondrial pot ser no només un factor agreujant, sinó també una resposta adaptativa a l'estrès metabòlic induït per la diabetis. Wang et al. va revelar que la supressió de Drp1 al fetge protegeix els ratolins de l'obesitat induïda per la dieta i el deteriorament metabòlic [26]. Així, la fissió mitocondrial es considera una resposta compensatòria contra l'estrès metabòlic, i la disfunció mitocondrial es produiria quan la compensació arriba a un límit. Hi ha la possibilitat que la reprogramació metabòlica per reduir el cicle del TCA i el metabolisme de la glucosa en estat diabètic pugui reduir la càrrega mitocondrial i alleujar la necessitat de respostes adaptatives, inclosa la fissió mitocondrial.

Curiosament, la proteïna de fusió mitocondrial Mfn2 està profundament implicada en la formació de llocs de contacte orgànuls entre l'ER i els mitocondris [27] anomenats membranes associades a mitocondris (MAM) (Fig. 1). Estudis recents han aclarit que els MAM mantenen l'homeòstasi cel·lular mitjançant la regulació del transport de lípids i la transducció de senyalització de calci entre l'ER i els mitocondris [28]. Així, la diafonia dels orgànuls entre l'ER i els mitocondris podria tenir un paper important en l'homeòstasi mitocondrial, inclòs l'equilibri de fissió-fusió. Desenvolupar la interacció entre l'estrès metabòlic, l'homeòstasi mitocondrial i la diafonia dels orgànuls proporcionaria una visió important de com el metabolisme energètic desregulat en la DKD incipient condueix a la disfunció mitocondrial en la DKD avançada.

Beneficis de la tija del cistanche per al ronyó

Toxina urémica com a biomarcadors i patològics Factors en DKD

L'excreció urinària de productes de rebuig es redueix gradualment durant la progressió de la CKD. Els productes de rebuig que tenen efectes negatius sobre el cos humà s'anomenen toxines urèmiques. Com que la majoria de les toxines urèmiques són metabòlits produïts a partir del contingut de la dieta per la microbiota intestinal [29], la metabolòmica és una estratègia forta per entendre els canvis en els nivells de toxina urèmica en el curs de les malalties renals, inclosa la DKD. CKD. Alguns metabòlits plasmàtics, inclosos el sulfat de p-Cresol (un derivat d'aminoàcid), la pseudouridina (un derivat de nucleòtids) i el mio-inositol (un derivat d'hidrats de carboni) es van identificar com a soluts urèmics associats amb la progressió a ESKD després de l'ajust per a les funcions renals. i control de la glucosa en sang [30]. A més, van analitzar els perfils metabolòmics sèrics de pacients amb diabetis tipus 1 i ERC. Els nivells sèrics de 7 metabòlits, inclosos els derivats de triptòfan i tirosina, es van associar amb la disminució de la funció renal i el temps fins a l'ESKD, independentment de les covariables clíniques rellevants [31]. Tot i que és difícil jutjar si les toxines urèmiques augmentades són la causa o el resultat, un estudi recent suggereix que el sulfat de fenil, un dels derivats de la tirosina, és un marcador predictiu i també media la progressió de la DKD [32]. Els nivells de sulfat de fenil van mostrar una correlació significativa amb una progressió 2-anyual de l'albumínúria en pacients diabètics amb microalbuminúria. A més, la inhibició de la tirosina fenol-liasa, un enzim bacterià responsable de produir fenol a partir de la tirosina, va reduir els nivells d'albúmina urinària en estudis amb animals, cosa que suggereix que la microbiota intestinal podria ser un objectiu terapèutic.

Els derivats del triptòfan es consideren un altre objectiu terapèutic prometedor contra la progressió de la DKD. El nivell sèric de quinurenina produït a partir del triptòfan es va associar amb una proteinúria manifesta en DKD [33]. A mesura que la funció renal disminueix en pacients amb diabetis tipus 2, es va observar un augment dels nivells sèrics de quinurenina i una disminució dels nivells sèrics de triptòfan [34]. Korstanje et al. va demostrar que l'expressió glomerular de la quinurenina 3-mono-oxigenasa (KMO) es va reduir en pacients amb diabetis [35]. KMO és l'enzim que catalitza la hidroxilació de la quinurenina. Així, la pèrdua de KMO condueix a un augment de la quinurenina i l'àcid quinurènic. Com que els ratolins KMO van mostrar l'eliminació del procés del peu i la proteinúria, la via de la quinurenina podria tenir un paper important en la progressió de la malaltia renal dels pacients amb diabetis.

En el futur, serà important l'anàlisi de la xarxa mitjançant dades multiòmiques dels pacients. Saito et al. va identificar l'homòleg de doble minut 2 del ratolí (MDM2) com un factor clau en la fisiopatologia de la DKD integrant les seves dades de metabolomes urinaris amb la base de dades d'interacció proteïna-proteïna humana disponible públicament [36]. De fet, l'expressió del gen MDM2 es va reduir significativament als teixits renals dels pacients amb DKD en comparació amb els controls. A més, els ratolins Knockout Mdm2-específics dels podòcits i dels túbuls van mostrar una disfunció glomerular i tubular severa, respectivament. Així, la integració de la informació òmica podria ser una bona estratègia per identificar els factors crítics de les malalties renals. Idealment, s'han de recollir dades multiòmiques de la mateixa cohort de pacients per a una comprensió completa de la fisiopatologia de la DKD.

Millorarronyófunciói alleujar la malaltia renal diabètica ambcistanche herba

Conclusions

Els avenços recents en metabolòmica han aclarit el paper del metabolisme energètic desregulat i les toxines urèmiques en la fisiopatologia de la DKD. Cal destacar que l'estat metabòlic energètic del ronyó és diferent entre la DKD en fase inicial i tardana.

És necessari desentranyar la interacció entre l'estrès metabòlic, l'homeòstasi mitocondrial i la diafonia dels orgànuls al ronyó per a una millor comprensió de la dinàmica metabòlica energètica durant la progressió de la DKD. Tot i que la metabolòmica ha identificat diverses toxines urèmiques, com ara el sulfat de fenil i els derivats del triptòfan, com a biomarcadors prometedors que medien la progressió de la DKD, l'anàlisi de xarxa mitjançant dades multiòmiques proporcionarà informació addicional per trobar factors crítics de malalties renals.

FinançamentLa divisió de fisiopatologia de la CKD, la Universitat de Tòquio, compta amb el suport financer de Kyowa Kirin. Aquest treball va comptar amb el suport de la beca de recerca de la Societat japonesa per a la promoció de la ciència (JSPS) (subvenció JSPS KAKENHI 19J11928 a SH), subvenció per a científics de carrera inicial (subvenció JSPS KAKENHI 21K16159 a SH) , Subvenció per a la investigació científica (B) (subvenció JSPS KAKENHI 18H02727 i 21H02824 a RI), MSD Life Science Foundation (a SH), The Cell Science Research Foundation (a SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( a RI), i Kyowa Kirin (a RI).

Accés ObertAquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat als autors originals. ) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a l'article

La llicència de Creative Commons i l'ús previst no està permès per la normativa legal o excedeix l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor.

on puc comprar escorça de cistanche: a la botiga de Wecistanche

Referències

Els articles d'especial interès, publicats recentment, s'han destacat com:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. L'associació entre la taxa de filtració glomerular estimada, l'albuminúria i el risc d'hospitalitzacions cardiovasculars i la mortalitat per totes les causes entre pacients amb diabetis tipus 2. J Diabetis complicada. 2018;32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozina i progressió de la malaltia renal en diabetis tipus 2. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozina i esdeveniments cardiovasculars i renals en diabetis tipus 2. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2 i nefropatia. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozina i resultats cardiovasculars en diabetis tipus 2. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin en pacients amb malaltia renal crònica. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. Una visió general de la metabolòmica renal. Ronyó Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomics in diabetic kidney disease: desentranyant la bioquímica d'un assassí silenciós. Sóc J Nephrol. 2016;44(2):92–103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. La metabolòmica revela la signatura de la disfunció mitocondrial en la malaltia renal diabètica. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Xina F, et al. L'oxidació defectuosa dels àcids grassos a les cèl·lules epitelials tubulars renals té un paper clau en el desenvolupament de la fibrosi renal. Nat Med. 2015;21(1):37–46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S, et al. El receptor nuclear ESRRA protegeix de la malaltia renal acoblant el metabolisme i la diferenciació. Metab cel·lular. 2021;33(2): 379–94 e8. En l'anàlisi de seqüenciació d'ARN unicel·lular de models de CKD de ratolí, FAO i OXPHOS en túbuls proximals van mostrar l'associació més forta amb la diferenciació i la malaltia de cèl·lules tubulars proximals, confirmant el paper crític del metabolisme energètic en la progressió de la CKD.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y, et al. L'anàlisi GC/TOFMS dels metabòlits en sèrum i orina revela una pertorbació metabòlica del cicle TCA en ratolins db/db implicats en la nefropatia diabètica. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. La reprogramació metabòlica específica del teixit impulsa el flux de nutrients en les complicacions de la diabetis. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Intermedis del cicle de l'àcid cítric com a lligands per a receptors orfes acoblats a proteïnes G. Naturalesa. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. El receptor de succinat GPR91 proporciona un enllaç directe entre els nivells elevats de glucosa i l'alliberament de renina en els ronyons murins i de conill. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Alliberament alt de glucosa i renina: el paper del succinat i el GPR91. Ronyó Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. From mitocondria to disease: rol del sistema renina-angiotensina. Sóc J Nephrol. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH oxidasa media el desacoblament depenent del peroxinitrit de l'òxid nítric sintasa endotelial i l'expressió de fibronectina en resposta a l'angiotensina II: paper de les espècies reactives d'oxigen mitocondrial. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. La metabolòmica revela un paper clau del fumarat en la mediació dels efectes de la NADPH oxidasa 4 en la malaltia renal diabètica. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, et al. L'activació de la piruvat quinasa M2 pot protegir contra la progressió de la patologia glomerular diabètica i la disfunció mitocondrial. Nat Med. 2017;23(6):753–62.