El microbioma-metaboloma revela la contribució de l'eix intestino-ronyó a la malaltia renal

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3i Ying‑Yong Zhao1*

Resum

La disbiosi representa canvis en la composició i l'estructura de la comunitat del microbioma intestinal (microbioma), que poden dictar el fenotip fisiològic (salut o malaltia). Els avenços tecnològics recents i els esforços en les anàlisis metagenòmica i metabolòmica han donat lloc a un creixement espectacular en la nostra comprensió del microbioma, però tot i així, els mecanismes subjacents a les interaccions microbioma intestinal-hoste en estats sans o malalts segueixen sent esquius i els seusdilucidacióestà en la infància. La interrupció de la microbiota intestinal normal pot provocar disbiosi intestinal, disfunció de la barrera intestinal i translocació bacteriana. Es produeixen toxines urèmiques excessives com a resultat de l'alteració de la microbiota intestinal, incloent-hi el sulfat d'indoxyl, el sulfat de p-cresil i l'N-òxid de trimetilamina, tots implicats en els processos variants deronyómalaltiesdesenvolupament. Aquesta revisió se centra en l'associació patògena entre la microbiota intestinal ironyómalalties(l'eix intestí-ronyó), que cobreix ERC, nefropatia IgA, nefrolitiasi, hipertensió, lesió renal aguda, hemodiàlisi i diàlisi peritoneal a la clínica. Es discuteixen les intervencions dirigides que inclouen mesures probiòtiques, prebiòtiques i simbiòtiques pel seu potencial de restabliment de la simbiosi i es suggereixen estratègies més efectives per al tractament dels pacients amb malalties renals. Els nous coneixements sobre la disbiosi de la microbiota intestinal en malalties renals són útils per desenvolupar noves estratègies terapèutiques per prevenir o atenuar.malalties renalsi complicacions.

Paraules clau:Microbioma, microbiota intestinal, metaboloma,Malalties renals, Probiòtics

Per a més informació poseu-vos en contacte amb:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra

Fons

La microbiota dels intestins humans sans és una comunitat complexa de més de 100 bilions de cèl·lules microbianes entre les quals hi ha més de 1000 espècies diferents [1]. En un estat saludable, aquests microbis viuen en una relació comensal amb el seu hoste, modulant el sistema immunitari, protegint contra patògens i regulant el metabolisme endogen dels hidrats de carboni i lípids, contribuint així a l'equilibri nutricional [2]. Les alteracions del microbioma estan cada cop més lligades al desenvolupament de diverses malalties com l'obesitat, el càncer, la diabetis, la malaltia inflamatòria intestinal, les malalties cardiovasculars imalaltia de ronyó[3]. La figura 1 presenta la disbiosi del microbioma intestinal sobre la influència de diverses malalties. La disbiosi a la microbiota intestinal s'ha implicat en la progressió de diverses malalties renals [4–10]. De fet, la disbiosi s'observa sovint en estats urèmics característics de retenció de toxines urèmiques, la majoria de les quals deriven de la fermentació desequilibrada dels metabòlits del nitrogen. Aquestes toxines urèmiques contribueixen a la progressió i les complicacions de la CKD [11–15].

Aquesta revisió se centra en l'associació patògena entre la microbiota intestinal i les malalties renals (l'eix intestí-ronyó), parlant de pacients amb ERC, hemodiàlisi, diàlisi peritoneal, nefropatia per immunoglobulina A (IgAN), nefrolitiasi, hipertensió i lesió renal aguda (AKI). A mesura que reflexionem sobre els estudis rellevants i resumim les troballes acumulades, arribem a una notació que els prebiòtics i els probiòtics, així com la seva combinació, són teràpies adjuvants importants per al tractament de la ERC. La microbiota intestinal disbiòtica proporciona un objectiu terapèutic potencial per prevenir o aprofitar les complicacions.

Aplicació dels enfocaments del microbioma intestinal-metaboloma a l'estudi de la microbiota intestinal

L'establiment de tecnologies avançades de seqüenciació de propera generació, inclosa la metagenòmica i l'anàlisi de seqüències d'ARN ribosòmic (rRNA) 16S, ha facilitat l'anàlisi d'un nombre molt més gran de microorganismes intestinals. Tots dos enfocaments tenen els seus avantatges únics. La seqüenciació metagenòmica té com a objectiu determinar "què poden fer" mitjançant la seqüenciació aleatòria de tot l'ADN extret de la mostra [16], mentre que l'anàlisi de l'ARNr 16S va ser més útil per trobar "qui hi ha?" mitjançant la seqüenciació del gen de l'ARNr 16S conservat que es troba a tots els bacteris [17]. L'anàlisi funcional de la metagenòmica d'escopeta depèn molt del nostre coneixement subjacent de com les seqüències gèniques codifiquen funcions enzimàtiques o altres, i les bases de dades metabòliques com KEGG i MetaCyc són grans recursos en aquest sentit. La figura 2 resumeix algunes metodologies utilitzades en l'estudi del microbioma. Malgrat alguns avenços en els fluxos de treball de seqüenciació del microbioma, la investigació del microbioma intestinal s'enfronta a molts reptes. La comprensió limitada de la funció microbiana en la causalitat de la malaltia impedeix greument generar hipòtesis sobre vincles mecànics complexos entre el microbioma intestinal i les malalties. La metabolòmica podria proporcionar informació important sobre el microbioma intestinal.

La metabolòmica es va definir com "la mesura quantitativa de la resposta metabòlica multiparamètrica dinàmica dels organismes vius a l'estimulació fisiopatològica o modificació genètica" [18–21]. Com a eina important per entendre la funció de la microbiota intestinal, la metabolòmica ha sorgit com un enfocament sistemàtic dels metabòlits endògens de baix pes molecular i pot examinar els seus canvis després de malalties, exposició tòxica o variació genètica [22–24]. L'espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear de protons i els enfocaments basats en l'espectrometria de masses són les principals eines analítiques per a la investigació en metabolòmica [24, 25]. Com a potent plataforma analítica, recentment, la metabolòmica s'ha aplicat àmpliament per facilitar el diagnòstic i el pronòstic de diverses malalties, el descobriment de biomarcadors, el desenvolupament farmacèutic i l'avaluació de l'eficàcia/toxicitat dels fàrmacs [26–31]. La metabolòmica s'ha utilitzat àmpliament en estudis de diverses malalties renals [18–20]. No obstant això, l'aplicació de la metabolòmica a mostres influenciades pel microbioma intestinalmalalties renalsés rar. Aquest estudi és essencial per entendre els vincles entre la microbiota intestinal imalalties renals.

En general, la infància tant en les dades del microbioma intestinal com del metaboloma demana la necessitat d'aprofundir en la comprensió dels mecanismes i fenotips en els vincles entre la microbiota intestinal imalalties renalsmitjançant la investigació multiòmica.

La diafonia subjacent a l'eix intestí-ronyó

El microbioma intestinal com a font potencial de toxines urèmiques

Les toxines urémiques es classifiquen tradicionalment en funció de les característiques fisicoquímiques que afecten la seva eliminació durant la diàlisi. Tese contenia molècules baixes solubles en aigua (pes molecular < 500="" da),="" molècules="" mitjanes="" més="" grans="" (pes="" molecular=""> 500 Da) i molècules lligades a proteïnes. Les toxines urèmiques també es poden classificar segons el seu lloc d'origen: endògenes (metabolisme dels mamífers), exògenes (dieta) o microbianes. Actualment, les toxines urèmiques derivades de l'intestí conegudes inclouen el sulfat d'indòxil, el sulfat de p-cresil, l'àcid indol-3 acètic, el TMAO i la fenilacetilglutamina; S'ha trobat que s'associen amb malalties cardiovasculars, mortalitat en ERC i altres toxicitats d'òrgans finals.

El sulfat d'indoxyl i l'àcid indol-3 acètic es produeixen pel metabolisme del triptòfan dietètic [32, 33]. El triptòfan es metabolitza a indol per la triptofanasa de bacteris intestinals com Escherichia coli; després de l'absorció intestinal, l'indol es sulfata a indoxyl sulfat al fetge. El sulfat d'indoxyl s'excreta normalment per l'orina; no es pot netejar de manera eficient amb hemodiàlisi convencional a causa de la seva alta afinitat d'unió per l'albúmina [34].

El p-cresol/p-cresil sulfat es produeix a partir del catabolisme de la fenilalanina i la tirosina per bacteris intestinals anaeròbics. El p-cresol està conjugat pels microbis intestinals a sulfat de p-cresil i glucurònid de p-cresil. El sulfat de p-cresil és una toxina a causa de la seva alta concentració circulada i l'impacte bioquímic sobre el cos [35]. El p-cresol també es conjuga al fetge i pot competir amb xenobiòtics que tenen una estructura o un fragment similar a la seva estructura esquelètica, que al seu torn poden afectar els seus perfils farmacocinètics/farmacodinàmics corresponents (incloent-hi toxicitat/efectes adversos) [25] .

TMAO és un metabòlit tòxic derivat de l'intestí del metabolisme bacterià d'amines quaternàries que inclouen betaïna, l-carnitina o fosfatidilcolina que alliberen trimetilamina [36]. La trimetilamina s'absorbeix i es converteix en TMAO pels enzims de flavin monooxigenasa al fetge. A diferència dels metabòlits tòxics units a proteïnes com el sulfat d'indoxyl i el sulfat de p-cresil, el TMAO es pot eliminar de manera eficient mitjançant la diàlisi.

La fenilacetilglutamina és un altre producte microbià del còlon, produït a partir de la fermentació de la fenilalanina. Els microbis metabolitzen la fenilalanina en àcid fenilacètic, que se sotmet a la conjugació de glutamina per formar fenilacetilglutamina. Igual que TMAO, és dialitzable. S'ha demostrat que l'estat urèmic indueix canvis en la microbiota intestinal. Tot i que no hi ha diferències significatives en la quantitat total de microorganismes, s'ha descrit una erosió dels bacteris aeròbics per part dels bacteris anaeròbics (especialment Lactobacillus i Bifidobacterium) [37, 38]. L'augment de bacteris anaeròbics va promoure la degradació dels compostos nitrogenats en l'estat urèmic deterioratiu [39].

Disbiosi de la microbiota intestinal i la disfunció de la barrera epitelial intestinal

L'epiteli intestinal és una única capa de cèl·lules epitelials columnars que separa la llum intestinal de la làmina pròpia subjacent [40]. Té un paper important en l'absorció de nutrients i és una barrera natural que impedeix o inhibeix la translocació sistèmica de patògens i antígens [40]. Aquestes cèl·lules estan unides per juntes estretes, formant un complex multifuncional com a segell entre les cèl·lules epitelials adjacents [40]. Els bacteris probiòtics milloren la funció de barrera epitelial intestinal tant en animals com en humans [41]. El tractament de les monocapes de cèl·lules epitelials humanes amb metabòlits dels nadons de Bifidobacterium va provocar un augment de les proteïnes d'unió estreta ZO-1 i l'ocludina, però una disminució de la claudina-2, d'ara en endavant es va indicar la selectivitat de la unió estreta [42]. A més, els bacteris comensals ajuden a mantenir la barrera epitelial intestinal suprimint la inflamació intestinal [43].

En primer lloc, la urea s'hidrolitza per la ureasa per produir amoníac i carbamat que es descompon espontàniament per produir una segona molècula d'amoníac i bicarbonat. Aleshores, l'amoníac experimenta una reacció àcid-base amb aigua per produir hidròxid d'amoni. La urea sanguínia es difon a la llum intestinal i va ser metabolitzada per la ureasa derivada dels bacteris, produint NH3 que s'hidrolitza en NH4OH, que erosiona la barrera epitelial [38, 44]. Això va estimular encara més l'afluència de leucòcits, que va evocar el segon mecanisme pel qual la inflamació local i la producció de citocines van induir la retracció i l'endocitosi de les proteïnes de la unió estreta transcel·lular (claudines i ocludina) [45]. Com s'ha esmentat anteriorment, l'SCFA dels bacteris intestinals era una font important de nutrients per als enteròcits i, teòricament, un canvi en la població bacteriana va posar en perill la salut de la barrera epitelial.

Microbioma intestinal en pacients ambmalalties renalses va associar amb la congestió de la paret intestinal, edema de la paret intestinal, trànsit colònic lent, acidosi metabòlica, ús freqüent d'antibiòtics, disminució del consum de fibres dietètiques i ingesta oral de ferro, que afecten les unions estretes intestinals, augmenten la permeabilitat intestinal i provoquen la translocació de productes metabòlics bacterians a través de la barrera intestinal [46–49]. Com a conseqüència, s'evoca una resposta immune [46]. La resposta immune explica la inflamació sistèmica que contribueix al deterioramentmalaltia de ronyó[3, 50]. A més, l'augment de la secreció gastrointestinal d'urea va provocar la disbiosi de la microbiota intestinal i l'augment de la formació d'amoníac tòxic. A més, la suplementació d'urea a l'aigua potable va contribuir a l'alteració de la microbiota intestinal bacteriana [51]. La figura 3 presenta la contribució de l'eix intestí-ronyó a la fibrosi renal mitjançant la disbiosi de la microbiota intestinal i la desregulació dels metabòlits endògens.

Microbiota intestinal en ERC

L'evidència creixent suggereix que el microbioma intestinal es va alterar en pacients amb ERC. Aproximadament, 190 unitats taxonòmices operatives microbianes (OTU) eren significativament diferents en abundància quan es va comparar el microbioma intestinal de pacients amb malaltia renal terminal (ESRD) amb controls sans [52]. Es va determinar un nombre més baix de famílies Lactobacillaceae i Prevotellaceae (ambdues es consideren microbiota colònica normal) i 100 vegades més espècies d'Enterobacteris i Enterococci (que normalment estan presents en menor proporció) en pacients amb ERC [52]. El nombre de bacteris aeròbics, incloses les espècies d'enterococs i enterobacteris, va ser més gran en pacients amb ESRD que en controls sans [53]. La disbiosi de la microbiota intestinal en pacients amb ERC va contribuir a una concentració elevada de toxina urèmica que, al seu torn, va promoure la progressió de la CKD [54, 55]. El desequilibri de la microbiota intestinal en la CKD es va produir tant quantitativament com qualitativament, sovint s'acompanya d'un augment de Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae i algunes Ruminococcaceae, i una disminució d'algunes Prevotellaceae, Bacteroidaceae i espècies particulars de Lactobacillus i Bifidobacterium [56]. La quantitat absoluta de bacteris totals es va reduir significativament en pacients amb ESRD. Prevotella va prevaler en controls sans, mentre que els bacsteroides es van enriquir en pacients amb ESRD. Els bacteris productors de butirat, inclosos Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus i Prevotella, es van reduir en pacients amb ESRD [57].

Els nostres estudis van indicar, a més, que les desregulacions de l'estrès oxidatiu i la inflamació estaven associades amb les pertorbacions dels metabolismes sèrics d'aminoàcids, lípids, purines i lípids en la CKD [58, 59], que s'associen amb el metabolisme de la microbiota intestinal. A més, estudis clínics recents han demostrat que els triglicèrids sanguinis i el nivell de colesterol HDL i prediuen la resposta metabòlica a la dieta i el fàrmac es van associar amb la composició de la microbiota intestinal [60]. La funció renal deteriorada i la disbiosi de la microbiota intestinal van contribuir a augmentar la TMAO en pacients amb CKD [61]. Es van administrar mostres fecals de pacients amb CKD i controls sans a ratolins C57BL/6 tractats amb antibiòtics, i els ratolins que van rebre microbiota intestinal de pacients amb CKD tenien una TMAO plasmàtica significativament més alta i una composició de microbiota intestinal diferent que els ratolins comparatius [61]. A més, l'amoníac es metabolitzava a partir de la urea per la ureasa microbiana. L'amoníac podria provocar una interrupció massiva de l'estructura i la funció de la barrera epitelial intestinal, donant lloc a la translocació de toxines urèmiques derivades de l'intestí, antígens, endotoxina i organismes / productes microbians intestinals a la circulació [44, 62, 63]. El sulfat d'indoxyl i el sulfat de p-cresil es van associar amb un augment de biomarcadors inflamatoris en pacients amb ERC de l'etapa 3-4, com la glutatió peroxidasa i la interleucina -6 [64]. Un altre estudi va revelar que 19 famílies microbianes eren dominants en pacients amb ESRD, 12 posseïen ureasa (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermbacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, i Micrococcaceae) (Cellulomonadaceae) , famílies Dermbacteraceae, Xanthomonadaceae i Polyangiaceae) i 3 posseïen enzims que formaven indol i p-cresil (és a dir, famílies que posseïen triptofanasa: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae i Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae i Lactobacillaceae, les dues famílies que posseeixen enzims que formen SCFA (butirat) es trobaven entre les quatre famílies microbianes que es van esgotar en pacients amb ESRD.

A partir de la metabolòmica, els nostres estudis anteriors van demostrar que les pertorbacions dels metabolismes d'aminoàcids, lípids i purines al sèrum [66–70], així com els metabolismes d'àcids biliars i fosfolípids a les femtes estan relacionades amb rates CKD [71, 72]. La interrupció de la barrera intestinal en la CKD va provocar la translocació de toxines urèmiques derivades de bacteris a la circulació sistèmica, induint així la inflamació i l'estimulació dels leucòcits. Mitjançant mètodes metabolòmics, els nostres estudis anteriors van demostrar que les desregulacions de l'estrès oxidatiu i la inflamació estaven associades amb les pertorbacions dels metabolismes sèrics d'aminoàcids, metilamina, purines i lípids en pacients amb CKD [31, 73–75].

Microbiota intestinal en pacients en hemodiàlisi i diàlisi peritoneal

En substituirfunció excretora del ronyó, la diàlisi pretén eliminar el complex de símptomes conegut com a síndrome urémica. L'hemodiàlisi ha fet possible la supervivència de més d'un milió de persones a tot el món que tenen ESRD amb limitada o nul·lafunció renal[76, 77]. Mitjançant mètodes de metabolòmica, els nostres estudis anteriors van indicar que les toxines urèmiques i els productes de rebuig de l'hemodiàlisi eliminaven un gran nombre de metabòlits identificats i encara no identificats [78]. L'anàlisi de microarrays filogenètics va demostrar el microbioma intestinal dels pacients amb ESRD amb hemodiàlisi i els va comparar amb individus sans, mostrant un augment de Proteobacteris (principalment Gammaproteobacteria), Actinobacteria i Firmicutes (especialment el subfílum Clostridia) [52]. Tanmateix, els pacients en hemodiàlisi van mostrar biomarcadors inflamatoris i toxines urèmiques més alts que els pacients sense diàlisi [79]. La interleucina-6 i la MCP-1, dos biomarcadors inflamatoris, es van correlacionar positivament amb el sulfat d'indòxil i el sulfat de p-cresil [79]. Els nivells reduïts de toxines urèmiques van donar lloc a una disminució de l'expressió de biomarcadors inflamatoris [80]. El microbioma intestinal en pacients pediàtrics sotmesos a hemodiàlisi es va comparar amb el d'individus sans [81]. Els bacteriodetes van augmentar significativament mentre que els proteobacteris van disminuir significativament en pacients amb hemodiàlisi en comparació amb individus sans [81]. A més, l'anàlisi fecal va demostrar que els pacients amb diàlisi mostraven un nombre reduït de bacteris que som capaços de produir el butirat SCFA [65].

Un estudi va descriure una disminució de Firmicutes intestinals i Actinobacteria, especialment Bifidobacterium canulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum i Lactobacillus paracasei en pacients amb diàlisi peritoneal [82]. En general, els pacients amb CKD van mostrar una colonització intestinal inferior de les espècies de Bifdobac-Nerium i Lactobacillus [56]. Per tant, les poblacions reduïdes i la diversitat de bacteris Lactobacillus i Bifdo en pacients amb diàlisi peritoneal es van associar amb diversos efectes adversos. Els pacients amb diàlisi peritoneal pediàtrica van mostrar una abundància relativament menor de bacteris intestinals dins dels Firmicutes i Actinobacteria, mentre que els Proteobacteris van augmentar significativament [81]. L'augment de Proteobacteris (bacteris oxidants del ferro) es va associar amb la suplementació oral de ferro en pacients amb diàlisi peritoneal. A més, els pacients amb diàlisi peritoneal van millorar l'absorció intestinal de glucosa del dialitzat de diàlisi peritoneal que va promoure els bacteris fermentables de glucosa Enterobacteriaceae [81]. Tenint en compte la translocació de la microbiota intestinal a la cavitat peritoneal, es va suposar que l'augment d'Enterobac teriaceae era responsable del desenvolupament de la peritonitis en pacients amb diàlisi peritoneal, ja que la família Enterobacteriaceae representava fins al 12 per cent de tots els episodis de peritonitis en aquests pacients [83] .

Microbiota intestinal en IgAN

Com que la immunoglobulina A (IgA) es troba àmpliament al sistema immunitari de la mucosa intestinal, la disbiosi de la microbiota intestinal té un paper en la patogènesi de la IgAN [55].Infeccions bacterianes cròniquesi la disbiosi de la microbiota intestinal van millorar les cèl·lules epitelials per secretar factors activadors de cèl·lules B i un lligand inductor de la proliferació que va accelerar la sobreproducció d'IgA. A més, es va trobar disbiosi de la microbiota intestinal a IgAN [55]. Es van investigar diferències exclusives en la microbiota intestinal i la composició del metaboloma en pacients amb IgAN i controls sans [84, 85], i la microbiota intestinal i els metabòlits urinaris (inclosos els aminoàcids lliures i els metabòlits orgànics volàtils) es van alterar significativament entre pacients amb progressió i no. progressor IgAN [86]. Es va especular que els aminoàcids lliures sèrics elevats que van contribuir a la patologia IgAN estaven possiblement associats amb la reducció de l'absorció de proteïnes gastrointestinals, que presumiblement van millorar la proteòlisi microbiana, van canviar la microbiota i van contribuir a un nivell elevat de p-cresol fecal. Existeix el vincle potencial entre els lipopolisacàrids bacterians i la hipogalactosilació d'IgA. El lipopolisacàrid bacterià podria estimular una resposta inflamatòria sistèmica i els lipopolisacàrids estaven implicats en la hiperproducció i la hipogalactosilació d'IgA1, la patogènesi important implicada en IgAN [87].

Microbiota intestinal en nefrolitiasi

La nefrolitiasi és una malaltia complexa que podria ser causada per factors genètics i diferents factors ambientals. Els càlculs renals són petits dipòsits que s'acumulen als ronyons, formats per calci, fosfat i altres components dels aliments. La hiperoxalúria és un factor de risc important per a l'aparició de nefrolitiasi, ja que el 75% dels càlculs renals contenen oxalat de calci [88]. Com que el cos humà depèn principalment de la microbiota intestinal per a l'homeòstasi dels oxalats, els estrangers d'Oxalobacter han cridat l'atenció en medicina [89]. Te Oxalobacter formigenes, com a bacteri degradador d'oxalat al tracte intestinal, va mostrar beneficis per a la salut mitjançant l'homeòstasi de l'àcid oxàlic [90]. Es va demostrar una relació inversa entre els càlculs renals recurrents i la colonització intestinal amb Oxalobacter formigenes, que va reduir la concentració d'oxalat disponible per a l'absorció a velocitats constants a l'intestí. Oxalobacter formigenes podria reduir l'excreció d'oxalat a l'orina i protegir contra la formació de càlculs renals d'oxalat de calci [91, 92]. A més, el microbioma intestinal va participar en la fisiopatologia de la formació de càlculs renals [92]. Els pacients amb nefrolitiasi posseïen una microbiota intestinal única en comparació amb controls sans [93]. Bacteroides spp. era més abundant en formadors de càlculs renals mentre que Prevotella spp. era més abundant en els controls sans [93].

A més, l'àcid cianúric es va produir a partir de melamina a l'intestí per transformació microbiana i va servir com a component integral dels càlculs renals responsables de la toxicitat renal induïda per la melamina a les rates [94]. La Klebsiella es va identificar posteriorment a les femtes i podria convertir directament la melamina en àcid cianúric. Les rates colonitzades per Klebsiella terrigenous van mostrar una nefrotoxicitat induïda per melamina exacerbada [94]. Les dades disponibles actualment donen suport que la manipulació de bacteris intestinals pot proporcionar una nova teràpia en pacients amb càlculs renals en el futur.

Microbioma intestinal en hipertensió

Els pacients amb pressió arterial sistòlica elevada i ERC van revelar una composició bacteriana alterada i una riquesa bacteriana disminuïda [95]. L'abundància de microbis intestinals, Firmicutes i Bacteroidetes, s'associa amb l'augment de la pressió arterial en diversos models d'hipertensió [96]. S'ha informat que un component important de la via olfactiva als ronyons, Olfr78, era un receptor olfactiu expressat a l'aparell juxtaglomerular renal, on va mediar la secreció de renina en resposta als SCFA. Els SCFA eren productes finals de fermentació per la microbiota intestinal i es van absorbir a la circulació [97]. Un altre possible vincle entre la microbiota intestinal i la hipertensió va ser el metabolisme de la microbiota intestinal de la colina i la fosfatidilcolina, que metabolitzaven la trimetilamina a TMAO. La trimetilamina és abundant a la carn vermella i es pot metabolitzar per la microbiota intestinal de la l-carnitina dietètica i, a més, es pot metabolitzar en TMAO i aterosclerosi accelerada en ratolins [98].

Microbioma intestinal en lesió renal aguda

Recentment, diversos estudis van indicar que la microbiota intestinal pot regular l'IRA. Un possible mecanisme va ser l'acció renoprotectora dels SCFA contra la lesió per isquèmia-reperfusió en models. Els SCFA amb propietats antiinflamatòries van ser produïts per la microbiota intestinal [99]. El tractament amb tres SCFA principals (acetat, propionat i butirat) va millorar la disfunció renal i va reduir la inflamació. A més, la microbiota intestinal va mostrar una influència i un paper més amplis en les malalties renals autoimmunes mitjançant els seus efectes immunomoduladors, coneguts pels seus efectes sobre la polarització de subconjunts de cèl·lules T i cèl·lules assassines naturals [32].

Intervencions probiòtiques, prebiòtiques i simbiòtiques per atenuar les alteracions del microbioma intestinal en malalties renals

L'ús de probiòtics i prebiòtics són terapèutiques habituals. Els probiòtics són organismes vius que s'ingereixen mitjançant aliments o suplements que podrien afavorir la salut de l'hoste. Els probiòtics estan formats per bacteris vius, com ara lactobacils, estreptococs i espècies de bifidobacteris, que podrien alterar la microbiota intestinal i afectar l'estat inflamatori per produir una microflora menys patògena i, per tant, reduir la generació de toxines urèmiques. Un assaig pilot multinacional en pacients amb ERC estadis 3 i 4 va mostrar una disminució significativa de la urea en sang i una millora de la qualitat de vida després del tractament amb la formulació Renadyl de Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus i Bifidobacterium durant més de 6 mesos [100]. Tanmateix, l'assaig controlat aleatoritzat de seguiment en 22 pacients no va aconseguir reduir les toxines urèmiques plasmàtiques i no va millorar la qualitat de vida [101]. Els pocs beneficis dels probiòtics es podrien explicar per alteracions persistents induïdes per la urèmia en el medi bioquímic intestinal i els règims dietètics i medicinals que van provocar un entorn desfavorable per a la microbiota simbiòtica [102]. Per abordar aquesta definició, un assaig va investigar la combinació de teràpies probiòtiques i prebiòtiques durant un curs de 6 setmanes en pacients amb ERC prediàlisi i va mostrar una disminució del sulfat de p-cresil i alteracions del microbioma intestinal [103]. Per tant, l'elecció del microbi probiòtic és important. La inclusió de bacteris que expressaven ureasa amb la intenció de metabolitzar la urea intestinal va provocar l'augment dels productes aigües avall NH3 i NH4OH i va promoure la inflamació de la paret intestinal [102, 104].

Els prebiòtics són hidrats de carboni no digeribles que estimulen selectivament el creixement i l'activitat de bacteris intestinals beneficiosos al còlon, com ara Bifidobacteria [105]. Els prebiòtics afavoreixen el creixement de les espècies de bifidobacteris i lactobacils a costa d'altres grups de bacteris a l'intestí [105]. La p-inulina enriquida amb oligofructosa prebiòtica també va regular la pèrdua de pes, va inhibir la inflamació i va millorar la funció metabòlica [105]. El p-cresol sèric i el sulfat d'indoxyl es redueixen per la ingesta oral de p-inulina en pacients amb hemodiàlisi [106]. Tanmateix, alimentar rates urèmiques tractades amb midó resistent a l'amilosa de blat de moro podria millorar l'eliminació de creatinina i reduir la inflamació i la fibrosi renal [107]. La dieta semipurificada baixa en fibra o una dieta alta en fibra van millorar significativament els metabolomes en sèrum, orina i líquid intestinal acompanyats de la reducció de la disbiosi de la microbiota intestinal [108]. Els midons resistents van transitar al còlon sense digerir i van ser metabolitzats pels bacteris a SCFA, que eren nutrients importants per als enteròcits. La suplementació d'oligofructosa-inulina o midó resistent va reduir significativament el sulfat d'indoxyl i el sulfat de p-cresil circulants en pacients amb hemodiàlisi [106, 109].

Els sinbiòtics són una combinació de tractaments prebiòtics i probiòtics. El tractament amb Probinul neutro, tractament sinbiòtic, va mostrar una disminució del p-cresol plasmàtic total sense millora dels símptomes gastrointestinals en 30 estadis 3-4 pacients amb CKD durant 4 setmanes [110]. L'assaig SINERGY va mostrar una disminució del sulfat de p-cresil sèric però no del sulfat d'indoxyl i un canvi favorable en el microbioma de les femtes en 37 pacients amb ERC de les etapes 4-5 [103]. El tractament amb la combinació de la soca Shirota de Lactobacillus casei i la soca de Bifidobacterium breve Yakult més galactooligosacàrids va mostrar una disminució significativa del p-cresol sèric i una millora de la quantitat i qualitat de les femtes en nou pacients amb hemodiàlisi durant 2 setmanes [39]. Més recentment, un estudi multicèntric en 42 pacients en hemodiàlisi va mostrar una millora dels símptomes gastrointestinals i una disminució de la proteïna C reactiva després de 2 mesos de tractament [111].

Observacions finals

L'evidència creixent ha demostrat que existia una relació bidireccional entre l'hoste i el microbioma intestinal en pacients amb diverses malalties renals. Hi ha una necessitat urgent de més estudis per caracteritzar encara més el microbioma intestinal en malalties renals i explorar la relació entre diferents malalties renals i el microbioma intestinal. La inflamació intestinal i la ruptura de la barrera epitelial acceleren la translocació sistèmica de les toxines urèmiques derivades de bacteris, com el sulfat d'indoxyl, el sulfat de p-cresil i el TMAO, i causen lesions per estrès oxidatiu als sistemes renal, cardiovascular i endocrí. Recentment, l'estudi de l'eix intestí-ronyó ha obert noves vies terapèutiques per al maneig de la inflamació, la lesió renal i la urèmia per prevenir resultats adversos en pacients amb ERC. Es van fer múltiples intervencions prometedores per revertir el desequilibri de la microbiota intestinal i frenar-loprogressió de les malalties renals. Els probiòtics o els seus subproductes s'han utilitzat per desenvolupar intervencions innovadores orientades a la senyalització que superen els fàrmacs tradicionals amb efectes secundaris evidents. La selecció d'espècies probiòtiques específiques amb funcions metabòliques conegudes podria alleujar diversos estats de malaltia. Per exemple, els termòfils Streptococcus es poden utilitzar per reduir la urea de la urèmia. Es requereix una atenció i un examen futurs d'aquestes intervencions per aportar el coneixement de la microbiota en beneficis pràctics per als pacients amb ERC. No obstant això, les intervencions s'han d'examinar més en assajos grans abans que puguin convertir-se en una teràpia primària per als pacients ambmalalties renals.

La metagenòmica i la metabolòmica s'han utilitzat per investigar la funció dels metabòlits endògens clau de baix pes molecular derivats del microbioma intestinal en malalties renals. Entendre les capacitats metabòliques de la microbiota intestinal és molt important per dilucidar les seves funcions en la salut i la malaltia. Tot i que es va utilitzar l'anàlisi de seqüenciació de l'ARNr 16S per estudiar convenientment la composició i l'estructura del microbioma intestinal, la informació sobre els seus efectes metabòlits estava limitada pel coneixement incomplet de les bases de dades genòmiques bacterianes. La seqüenciació metagenòmica aporta més coneixement dels gens existents, però les funcions de la majoria d'aquests gens segueixen sent desconegudes. KEGG i MetaCyc són les bases de dades més completes per enllaçar grups de gens ortòlegs amb reaccions i metabòlits. Per aconseguir una combinació més eficaç de microbioma i metaboloma per entendre els metabolismes microbians intestinals en el context de la malaltia renal, cal desenvolupar mètodes avançats d'integració multiòmica. Per millorar la nostra comprensió del potencial funcional de la microbiota intestinal associada a l'hoste, podem omplir els buits de les bases de dades esmentades mitjançant la seqüenciació del genoma, la bioquímica no dirigida i els estudis funcionals. Així, fins i tot amb aquests enormes reptes, els estudis creixents han trobat microbis clau i els seus enzims/metabolits com a objectius potencials d'intervencions mèdiques en el context de malalties renals. Amb una millor comprensió de la interacció metabòlica entre el microbioma i l'amfitrió, es poden explorar nous prebiòtics i probiòtics, i el tractament personalitzat de la CKD que utilitza el coneixement del microbioma intestinal i les seves interaccions amb l'hoste serà factible.

Referències

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. La microbiota intestinal facilita les derivas en la diversitat genètica i la infectivitat dels virus bacterians. Microbi cel·lular hoste. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Microbiota intestinal, metabòlits i immunitat de l'hoste. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. El paper contributiu de la microbiota intestinal i els seus metabòlits en les complicacions cardiovasculars en la malaltia renal crònica. Semin Nefrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormones intestinals i microbiota intestinal: implicacions per a la funció renal i la hipertensió. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Alteracions del microbioma intestinal i del metaboloma sèric en l'obesitat i després de la intervenció de pèrdua de pes. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M, et al. La metformina altera el microbioma intestinal de les persones amb diabetis tipus 2 sense tractament, contribuint als efectes terapèutics del fàrmac. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Interacció de la genètica de l'hoste i la microbiota intestinal subjacent a l'inici i la presentació clínica de la malaltia inflamatòria intestinal. Intestí. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Tensió arterial i resultats cardiovasculars aconseguits en pacients d'alt risc: resultats dels assaigs ONTARGET i TRANSCEND. Lanceta. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Salut renal mundial 2017 i més enllà: un full de ruta per tancar les llacunes en l'atenció, la investigació i les polítiques. Lanceta. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Microbioma intestinal i malaltia renal: una relació bidireccional. Pediatr Nefrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Microbioma intestinal en malaltia renal crònica: reptes i oportunitats. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Paper del microbioma intestinal en la urèmia: un objectiu terapèutic potencial. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea i deteriorament de l'eix gut-ronyó en la malaltia renal crònica. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Mecanismes d'acció i dianes terapèutiques de la fibrosi renal. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Productes naturals per a la prevenció i tractament de la malaltia renal. Fitomedicina. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑lich D, Dore J. Una visió metagenòmica del microbioma del nostre intestí. Intestí. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. El projecte de bases de dades ribosòmiques (RDP-II): introduint l'espai myRDP i dades públiques controlades per la qualitat. Àcids nucleics Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolòmica en nefrotoxicitat. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidòmica: nova visió de la malaltia renal. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolòmica en la malaltia renal crònica. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Augment del rigor en la metabolòmica basada en RMN mitjançant eines validades i de codi obert. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^Eaplicació en el descobriment de biomarcadors de malalties: els descobriments en proteòmica a metabolòmica. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. La cromatografia líquida d'ultra rendiment i l'espectrometria de masses és una tecnologia sensible i potent en aplicacions lipidòmiques. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Aplicacions metabonòmiques basades en UPLC per descobrir biomarcadors de malalties en química clínica. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Identificació farmacometabonòmica d'una interacció metabòlica important hoste-microbioma que afecta el metabolisme humà dels fàrmacs. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Aplicacions de Lipidomics per al descobriment de biomarcadors de malalties en models de mamífers. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolòmica en la dislipèmia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Aplicacions de la lipidòmica per descobrir biomarcadors de malalties en química clínica. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nova visió del mecanisme bioquímic del metabolisme dels lípids i la malaltia associada a la desregulació. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. La metabolòmica destaca la bioactivitat farmacològica i el mecanisme bioquímic de la medicina tradicional xinesa. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Aplicació metabolòmica en l'avaluació de la toxicitat i la identificació de biomarcadors toxicològics de producte natural. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Relació proteïna-fibra dietètica associada amb nivells circulants de sulfat d'indoxyl i sulfat de p-cresil en pacients amb malaltia renal crònica. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. L-triptòfan dietètic modula la composició estructural i funcional del microbioma intestinal en garrins deslletats. Microbiol frontal. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Revisió de les toxines urèmiques: classificació, concentració i variabilitat interindividual. Ronyó Int. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. El p-cresol però no el sulfat de p-cresil estimulen la producció de MCP-1 mitjançant NF-kappaB p65 a les cèl·lules musculars llises vasculars humanes. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. N-òxid de trimetilamina, el microbioma i la malaltia cardíaca i renal. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–81.

37. Vaziri ND. La CKD perjudica la funció de barrera i altera la flora microbiana de l'intestí: un vincle important amb la inflamació i la toxicitat urèmica. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. El plasma urèmic perjudica la funció de barrera i esgota els components proteics de la unió estreta de l'epiteli intestinal. Sóc J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Efectes del tractament simbiòtic sobre el nivell sèric de p-cresol en pacients amb hemodiàlisi: un estudi preliminar. Trasplantament de Nephrol Dial. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. La barrera epitelial intestinal: un objectiu terapèutic? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulació de la permeabilitat de les unions estretes per bacteris intestinals i components dietètics. J Nutr. 2011;141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. El microbioma intestinal, la malaltia renal i les intervencions dirigides. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. El receptor 2 de tipus Toll controla la inflamació de la mucosa mitjançant la regulació de la funció de barrera epitelial. Gastroenterologia. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Paper de la urea en la disfunció de la barrera intestinal i la interrupció de la unió estreta epitelial en la malaltia renal crònica. Sóc J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mecanisme de modulació de citocines de la barrera epitelial de la unió estreta. Front Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Alteracions de la barrera intestinal i la microbiota en la malaltia renal crònica. Trasplantament de Nephrol Dial. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Reducció de la taxa de filtració glomerular estimada en pacients amb nitrogen ureic en sang elevat però normal per a qualsevol altre marcador de dany renal. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Anèmia refractària amb hiperoxalúria. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Productes naturals com a font de teràpia antifibrosi. Tendències Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Microbioma intestinal en la malaltia renal crònica. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Malaltia renal crònica, medi urèmic i els seus efectes sobre la disbiosi de la microbiota bacteriana intestinal. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. La malaltia renal crònica altera la flora microbiana intestinal. Ronyó Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Inhibició de l'acumulació de toxines urèmiques a la sang i els seus precursors a les femtes després de l'administració oral de Lebenina, un preparat de bacteris àcid làctic, a urèmics. pacients sotmesos a hemodiàlisi. Nefrona. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Microbioma alterat en la malaltia renal crònica: efectes sistèmics de les toxines urèmiques derivades de l'intestí. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. The impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. El paper del microbioma intestinal en la malaltia renal crònica. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Alteració de la microbiota intestinal en població xinesa amb malaltia renal crònica. Ciència Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. L'anàlisi metabolòmica revela l'associació entre anomalies lipídiques i estrès oxidatiu, inflamació, fibrosi i disfunció de Nrf2 en la nefropatia induïda per l'àcid aristolòquic. Ciència Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. El vincle entre el fenotip i el metabolisme dels àcids grassos en la malaltia renal crònica avançada. Trasplantament de Nephrol Dial. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Microbioma intestinal i metabolisme dels lípids: de les associacions als mecanismes. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. La funció renal deteriorada i la disbiosi de la microbiota intestinal contribueixen a l'augment de l'òxid de trimetilamina en la malaltia crònica. pacients amb malaltia renal. Ciència Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. La malaltia renal crònica causa interrupció de la unió estreta de l'epiteli gàstric i intestinal prim. Sóc J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Desintegració de la unió estreta de l'epiteli del còlon en la urèmia: una causa probable d'inflamació associada a CKD. Trasplantament de Nephrol Dial. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Protein-bound uremic toxins, inflammation, and oxidative stress: a cross- estudi seccional de la malaltia renal crònica en fase 3-4. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Expansió de la microbiota intestinal productora d'àcids grassos de cadena curta, que conté ureasa i uricasa, formant indol i p-cresol, a l'ESRD. Sóc J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Estudi de la metabonòmica sèrica de la insuficiència renal crònica induïda per adenina en rates mitjançant cromatografia líquida d'ultra rendiment juntament amb espectrometria de masses en temps de vol de quadrupol. Biomarcadors. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Efecte d'Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) sobre la rata d'insuficiència renal crònica induïda per adenina: un estudi metabonòmic sèric basat en cromatografia líquida d'ultra-rendiment/espectrometria de masses d'alta sensibilitat acoblada amb l'algoritme MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Estudi metabonòmic basat en cromatografia líquida d'ultra rendiment de l'efecte terapèutic de la capa superficial dePoria cocossobre la malaltia renal crònica induïda per l'adenina proporciona una nova visió del mecanisme anti-fibrosi. PLoS ONE. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Una lipidòmica i metabolòmica integrades revelen l'efecte nefroprotector i el mecanisme bioquímic deRheum oficial en la insuficiència renal crònica. Ciència Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Un estudi integrat de lipidòmica i fenotip revela l'efecte protector i el mecanisme bioquímic dels utilitzats tradicionalment.Alisma OrientaleJuzepzuk en la malaltia renal crònica. Front Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^EMetabonòmica basada en els canvis induïts per l'adenina en els perfils metabòlics de les femtes de rata i els efectes d'intervenció d'Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Activitat diürètica de l'etanol i extractes aquosos de la capa superficial dePoria cocos en rata. J Etnofarmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Informació de la metabolòmica sobre la senyalització redox activada i la disfunció del metabolisme dels lípids en la progressió de la malaltia renal crònica. Redox Biol. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Signatures metabolòmiques de la malaltia renal crònica de diverses etiologies en rates i humans. J Proteoma Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. El fenotip clínic combinat i l'anàlisi lipidòmica revelen l'impacte de la malaltia renal crònica en el metabolisme dels lípids. J Proteoma Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodiàlisi. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. L'ecografia pulmonar al llit en l'avaluació de l'estat del volum en pacients amb hemodiàlisi crònica. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. L'eliminació dels productes de retenció urèmica per hemodiàlisi va unida a la pèrdua indiscriminada de metabòlits vitals. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Protein-bound uremic toxins from gut microbiota and inflammatory markers in chronic kidney disease. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y-L. El sulfat d'indoxyl millora l'expressió de la selectina E induïda per IL-1 a les cèl·lules endotelials en lesions renals agudes per la via ROS/MAPKs/NFκB/AP-1. Arch Toxicol. 2016;90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Microbiota intestinal en pacients pediàtrics amb malaltia renal terminal: un estudi del Midwest Pediatric Nephrology Consortium. Microbioma. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Anàlisi PCR en temps real de la microbiota intestinal en pacients amb diàlisi peritoneal. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Peritonitis d'Enterobacteriaceae que complica la diàlisi peritoneal: una revisió de 210 casos consecutius. Ronyó Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Microbiota i metaboloma associats a la nefropatia per immunoglobulina A (IgAN). PLoS ONE. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Microbiota salival associada a la nefropatia de la immunoglobulina A. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro‑Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Hi ha una relació entre la ingesta dietètica de triptòfan i els nivells plasmàtics de sulfat d'indoxyl en pacients amb malaltia renal crònica en hemodiàlisi? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. L'ISN lidera el simposi 2015: nefropatia IgA, microbiota intestinal i diafonia intestí-ronyó. Informes internacionals del ronyó. 2016;1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. La hiperoxalúria condueix a la disbiosi i impulsa l'enriquiment selectiu d'espècies bacterianes que metabolitzen oxalats en càlculs renals recurrents. Ciència Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Una anàlisi crítica del paper de l'intestíOxalobacter formigenesen la malaltia dels oxalats. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Microbiota intestinal en adults sans: l'anàlisi temporal revela el nucli individual i comú i la relació amb els símptomes intestinals. PLoS ONE. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Una nova era en el tractament dels càlculs d'oxalat de calci? Ronyó Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. The paper of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease. Ronyó Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Evidència d'un microbioma intestinal diferent en els formadors de càlculs renals en comparació amb els que no formen càlculs. Urolitiasi. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. La toxicitat renal induïda per la melamina està mediada per la microbiota intestinal. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. La disbiosi intestinal està relacionada amb la hipertensió. Hipertensió. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. La disbiosi de la microbiota intestinal contribueix al desenvolupament de la hipertensió. Microbioma. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Role of gastrointestinal microbiota on kidney injury and the obese condition. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. The influence of CKD on colic microbial metabolism. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Dietary protein metabolism by gut micro‑ biota and its consequences for chronic kidney diseases. Futur Microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Un estudi pilot de suplements dietètics probiòtics per promoure la funció renal saludable en pacients amb malaltia renal crònica. Adv Ther. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Assaig controlat aleatoritzat d'una formulació probiòtica específica de soca (Renadyl) en pacients en diàlisi. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Flora microbiana intestinal alterada i estructura i funció de barrera epitelial deteriorada en la CKD: la naturalesa, els mecanismes, les conseqüències i el tractament potencial. Trasplantament de Nephrol Dial. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Els simbiòtics alleugen la insuficiència renal millorant la microbiologia intestinal (SYNERGY): un assaig aleatoritzat. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. L'intestí és una font d'inflamació en la malaltia renal crònica. Nefrona. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiòtics: per què importen les definicions. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Les concentracions sèriques de sulfat de p-Cresyl en pacients amb hemodiàlisi es redueixen per la inulina prebiòtica enriquida amb oligofructosa. Trasplantament de Nephrol Dial. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Una dieta amb midó altament resistent a l'amilosa millora l'estrès oxidatiu, la inflamació i la progressió de la malaltia renal crònica. PLoS ONE. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. El midó resistent altera el microbioma intestinal i els perfils metabolòmics alhora que millora la malaltia renal crònica a les rates. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Efecte de l'augment de la fibra dietètica sobre els nivells plasmàtics de soluts derivats del còlon en pacients amb hemodiàlisi. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Efecte del tractament simbiòtic a curt termini sobre els nivells plasmàtics de p-cresol en pacients amb insuficiència renal crònica: un assaig clínic aleatoritzat . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Lopez K, Garcia‑Garcia G. Effect d'un gel simbiòtic (Lactobacil acidophilus Bifidobacterium lactis inulina) sobre la presència i la gravetat dels símptomes gastrointestinals en pacients amb hemodiàlisi. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.