La història de la fatiga en l'esclerosi múltiple està associada a l'atròfia de la matèria grisa

2Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, EUA.

3Partners Centre d'Esclerosi Múltiple, Departament de Neurologia, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA.

4Biostatistics Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA.

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, Berlín, Alemanya. 6Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Alemanya. Miklos Palotai i Aria Nazeri van contribuir per igual. La correspondència i les sol·licituds de materials s'han d'adreçar al CRGG

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche bienfaits

Introducció

Fatigaes troba entre els símptomes més incapacitants de l'esclerosi múltiple (EM)1 i s'associa amb la progressió de la malaltia2. S'ha proposat que tots els mecanismes neuronals, immunològics, endocrins i metabòlics tinguin un paper en el desenvolupament de la fatiga1. Els estudis de neuroimatge han associat la fatiga amb el dany cerebral en pacients amb EM1,3–13, però els patrons anatòmics no eren coherents entre els estudis i alguns estudis no van poder mostrar una associació estructural, en absolut14–18. Un estudi anterior va suggerir que la fatiga és molt variable amb el temps: el 54 per cent dels pacients amb EM va fluctuar entre "cansat" o "no cansat"Estats, el 27 per cent eren persistents"cansat" i el 19 per cent es va mostrar persistentment "sense fatiga" durant un curs de 2 anys, durant els quals es va avaluar la fatiga cada 6 mesos19. Per tant, una única avaluació podria no ser prou representativa i robusta per classificar un pacient en "fatigat" o "no cansat". Una limitació dels estudis de ressonància magnètica anteriors ha estat la manca de comptabilització de les fluctuacions de la fatiga al llarg del temps, cosa que pot explicar les discrepàncies entre els seus resultats. Hipòtesim que la patogènesi de la fatiga persistent difereix de la de la fatiga fluctuant.fatiga: És més probable que la fatiga persistent al llarg dels anys sigui causada per una neurodegeneració irreversible, mentre que la fatiga fluctuant pot reflectir canvis patobiològics reversibles (per exemple, nivells de citocines inflamatòries i hormones). Per tant, vam definir els tres grups de pacients següents tenint en compte les avaluacions longitudinals de la fatiga durant un màxim de 14 anys: mai fatigat (NF), fatiga sostinguda (SF) durant els dos anys més recents i fatiga reversible (RF) (actualment no). informesfatiga, però ho va fer en el passat). Vam preveure que els pacients amb SF mostrarien danys de matèria grisa (GM) més pronunciats que els pacients amb RF i NF. Com que la depressió és una comorbiditat comuna1, també hem investigat els efectes de la depressió i els medicaments, que poden influir en el nivell percebut de fatiga i/o depressió, en la relació entre la fatiga i el dany transgènic.

Resultats

No hi va haver cap diferència significativa entre els grups SF, RF i NF en edat, sexe, durada de la malaltia, EDSS i temps entre l'avaluació MFIS i la ressonància magnètica (taula 1). A la mesura més recent, els pacients amb SF van mostrar puntuacions MFIS totals i subescala significativament més altes (p<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

culturisme cistanche

La WMLL total del cervell va ser significativament més alta en pacients amb SF en comparació amb RF i NF (p=0,018), però no hi va haver cap diferència entre els pacients amb RF i NF (taula 1). L'anàlisi VBM ajustada per edat, sexe, durada de la malaltia i EDSS va mostrar volums significativament més baixos en diverses regions corticals que abasten els quatre lòbuls cerebrals i l'ínsula, juntament amb estructures subcorticals (caudat, putamen, tàlem, amígdala i hipocamp) a banda i banda de SF. en comparació amb els pacients amb NF (Fig. 1 i Taula 2). La comparació entre pacients amb RF i NF va mostrar senyal (és a dir, un volum GM més baix) només a les àrees corticals frontals bilaterals (Fig. 2 i Taula 2). No hem trobat diferències significatives entre pacients amb SF i RF. Els pacients amb SF van mostrar atròfia en 33 àrees GM (29 bilaterals), mentre que els pacients amb RF van mostrar atròfia en 4 àrees GM (4 bilaterals) atròfia significativa en 7 àrees GM (5 bilaterals) (taula 2). El nombre total de voxels GM significativament diferents en el contrast SF versus NF va ser gairebé 3- vegades més gran en comparació amb el contrast RF versus NF (taula 2). La correcció de Bonferroni va donar lloc a una reducció del 35 per cent del nombre total de voxels GM significativament diferents en el contrast SF versus NF, així com en una reducció del 89 per cent del contrast RF versus NF quan es va controlar l'edat, la durada de la malaltia sexual i l'EDSS. Es va observar un efecte de confusió negatiu prominent de la depressió bilateralment a l'escorça cerebel·losa en els contrastos SF versus NF i en els contrastos RF versus NF, que no van sobreviure a la correcció de Bonferroni (Figs 1 i 2 suplementàries). Això és destacable, donada l'extensió i la coherència anatòmica del resultat (Figs 1 i 2 suplementàries).

Figura 1.Distribució espacial de grups amb una atròfia significativa superposada a la plantilla ICBM 152 en pacients amb EM amb fatiga sostinguda (SF) en comparació amb pacients amb EM mai fatigats (NF). Es va fer una correcció per a l'edat, el sexe, la durada de la malaltia i la puntuació de l'escala d'estat de discapacitat ampliada (EDSS) (a dalt) i per a la puntuació del Centre d'Estudis Epidemiològics - Depressió (CES-D) (centre), així com per a la medicació (a baix) . (etiquetes vermelles=error familiar més valor p corregit per Bonferroni<>

Taula 2.Àrees GM cerebrals amb pèrdua de volum significativa en pacients amb SF versus NF, així com en pacients amb RF versus NF quan es controlen per edat, sexe, durada de la malaltia, EDSS±CESD±medicament (FWE més Bonferroni corregit p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

Discussió

Un component neurogènic de la fatiga relacionada amb l'EM ha estat recolzat per 10 de 13 estudis anteriors que utilitzen anàlisis d'imatge imparcials, com ara tècniques basades en voxel, tensor o segmentació automatitzada4-13. En general, els nostres resultats de VBM donen suport a una associació entre la neurodegeneració i la fatiga en pacients amb EM. Estudis anteriors van classificar els pacients en grups "fatigats" o "no fatigats" basant-se en una única avaluació de la fatiga en un punt de temps, i els seus resultats van mostrar heterogeneïtat en els patrons d'atròfia regional potencialment rellevants per a la fatiga4-13. El disseny del nostre estudi va utilitzar múltiples avaluacions longitudinals de la fatiga per millorar la robustesa de les tasques de grup. L'estratificació dels pacients segons puntuacions històriques de fatiga pot informar sobre els diferents mecanismes implicats en la fisiopatologia de la fatiga. Com que és probable que les citocines inflamatòries, les hormones o els factors metabòlics indueixin RF, mentre que la neurodegeneració pot causar SF, esperàvem que els pacients amb SF mostressin danys GM més pronunciats que els pacients amb RF i NF. Els nostres resultats van mostrar que tant la SF com la RF estaven associats amb la neurodegeneració a totes les regions transgèniques que es coneixien per estar associades a la fatiga d'estudis anteriors, independentment de l'edat, el sexe, la durada de la malaltia, l'EDSS, el CES-D i la medicació. En comparació amb els pacients amb NF, el nombre total de voxels GM significativament diferents va ser més de vint vegades més gran en SF que en pacients amb RF, però la comparació directa de SF amb pacients amb RF no va mostrar diferències significatives en termes de voxel. Els canvis de WM (mesurats per WMLL cerebral) van ser significativament més pronunciats en SF en comparació amb pacients amb RF i NF, i hi va haver una tendència a un WMLL més alt en pacients amb RF versus NF. Aquestes troballes suggereixen que els mateixos circuits neuronals es veuen afectats en RF que en pacients amb SF, encara que en menor mesura en els primers.

culturisme cistanche

Diversos estudis anteriors de ressonància magnètica estructural de fatiga van investigar l'associació de la fatiga amb lesions de WM a l'EM. Tanmateix, només alguns d'aquests estudis van trobar una associació significativa entre la fatiga i la WMLL cerebral total4,20,21 o la WMLL cerebral regional a les àrees frontal8,22, temporal8, parietal, capsular interna i periventricular20, mentre que altres estudis utilitzen un enfocament similar. no ho va fer 16–18. Els nostres resultats donen suport a la idea que tant el dany GM com el WM tenen un paper en el desenvolupament de la fatiga en l'EM. Chaudhuri i Behan van associar la "fatiga central" amb la fallada de la funció no motora del bucle cortical-estriatal-talàmic23. Aquesta hipòtesi ha estat recolzada per diversos estudis de neuroimatge en MS1,3. Altres xarxes, incloses les connexions temporals, parietals i occipitals, també poden tenir un paper en el desenvolupament de la fatiga, segons els estudis de ressonància magnètica del tensor de difusió9,24 i altres estudis de ressonància magnètica que investiguen la localització de lesions d'EM4. Vam replicar de manera robusta els patrons anatòmics d'atròfia GM descrits en el treball anterior. Les nostres troballes donen suport a la hipòtesi que totes les xarxes esmentades anteriorment, incloses les límbiques (escorça frontal-orbital i cingulada), sensorial-motora primària (gir pre-i postcentral), associatives (frontal, temporal, parietal, insular i occipital). Les regions corticals i subcorticals (estriat, tàlem, amígdala) poden tenir un paper en el desenvolupament de la fatiga en l'EM. A més, el nostre estudi és el primer que informa d'una associació entre la fatiga i l'atròfia de l'hipocamp en l'EM. El circuit de l'escorça prefrontal-hipocamp juga un paper no només en la memòria, l'atenció i la presa de decisions25, que són components principals de la fatiga cognitiva, sinó que també està implicat en els mecanismes de recompensa25,26 donant suport a la teoria del desequilibri esforç-recompensa de la fatiga3. Les puntuacions de fatiga i depressió estaven altament correlacionades a la nostra cohort, d'acord amb els resultats anteriors1,27. Val la pena assenyalar que totes les puntuacions de la subescala del CES-D eren més altes en SF en comparació amb els grups RF i NF.

Per tant, no atribuïm la correlació entre CES-D i MFIS a la superposició en presència de preguntes relacionades amb símptomes somàtics tant als qüestionaris CES-D com a MFIS. Els nostres resultats donen suport que la depressió és una comorbiditat significativa en pacients fatigats i poden suggerir que la fatiga i la depressió poden estar mediades per danys a les vies compartides. Els estudis esmentats anteriorment van avaluar la depressió mitjançant diversos qüestionaris. Nou estudis van excloure pacients basats en puntuacions altes de depressió4,6–9,15,28 o teràpia concomitant amb antidepressius13 o antecedents de trastorns psiquiàtrics29. Un estudi va comparar pacients només amb fatiga, només depressió, i tots dos10 i un altre no van fer cap correcció per a la depressió12. Dos estudis anteriors van investigar el potencial efecte de confusió de la depressió en el context de l'associació entre dany cerebral i fatiga. Un va mostrar una associació significativa de la fatiga amb l'atròfia caudat i accumbens quan es controla la depressió i l'EDSS11, mentre que l'altre estudi no va trobar cap atròfia GM significativa relacionada amb la fatiga quan es té en compte la depressió14. Les nostres anàlisis de ressonància magnètica basada en voxels van mostrar que la depressió té un efecte de confusió significatiu en diverses àrees frontals, temporals, parietals, occipitals i profundes de GM. En el contrast SF versus NF, es va observar un efecte de confusió positiu significatiu de la depressió en el gir frontal bilateral superior, mitjà, inferior, el gir pre i postcentral, accumbens i l'escorça occipital lateral dreta, gir supramarginal i angular (taula 2 i fig. . 1). En el contrast RF versus NF, es va observar un efecte de confusió negatiu de la depressió al tàlem (taula 2 i figura 2). Els nostres resultats suggereixen que els danys a aquestes àrees poden tenir un paper en el desenvolupament comorbid de fatiga i depressió en pacients amb EM. Hem observat un efecte de confusió negatiu a l'escorça cerebel·losa. Aquest finançament no va sobreviure a la correcció de Bonferroni, però, donada l'extensió del cúmul de voxels resultant i la seva sorprenent coherència anatòmica que descriu una gran part de l'escorça cerebel·losa, cal més atenció en estudis futurs. La presència/absència de tractaments antifatiga, antidepressius i/o ansiolítics també va mostrar un efecte de confusió positiu significatiu en SF i, en menor mesura, en pacients amb RF. L'efecte de confusió positiu més destacat es va observar en el caudat i el putamen en el contrast SF versus NF. Els nostres resultats suggereixen que el tractament farmacològic és un factor de confusió important de la fatiga relacionada amb l'EM.

Aquesta observació pot obrir el camí per a futurs estudis que tinguin com a objectiu investigar l'associació de danys cerebrals globals o locals (és a dir, regió GM o específica del tracte WM) amb la resposta al tractament antifatiga en l'EM. S'ha plantejat la hipòtesi que la lateralització pot existir en pacients amb EM fatigats30 basant-se en les troballes de Riccitelli et al.7 que van demostrar una correlació entre fatiga i atròfia en el gir precentral esquerre i el solc central. Tanmateix, la majoria de les nostres troballes van ser bilaterals, inclòs el gir pre i postcentral (taula 2). Diversos estudis anteriors van mostrar resultats tant bilaterals com unilaterals4–13, però els unilaterals no es van reproduir de manera coherent i no proporcionaven proves clares sobre la lateralització de la fatiga en l'EM. De fet, el desequilibri observat en l'extensió i distribució de l'atròfia GM entre pacients amb SF i RF (és a dir, 29 de les 33 àrees GM van mostrar un patró espacial bilateral en SF, mentre que en RF les 4 àrees GM estaven implicades bilateralment) (Taula 1) ). En estudis anteriors, tant els pacients amb RF com amb NF s'haurien estratificat com a "pacients amb EM no fatigats. Els nostres resultats suggereixen que l'existència prèvia de fatiga clínicament significativa en pacients actualment "no fatigats" s'associa amb l'atròfia GM, la qual cosa podria explicar troballes inconsistents. d'estudis anteriors que van estratificar pacients amb EM mitjançant una única avaluació de la fatiga. Els nostres grups es van seleccionar de la cohort CLIMB en funció de les puntuacions longitudinals MFIS i es van emparellar en funció de l'edat, el sexe, la durada de la malaltia i l'EDSS. A causa d'aquest procés de selecció i emparellament, els grups agrupats La cohort SF més RF més NF va mostrar una durada de la malaltia significativament més alta, una proporció entre dones i homes i fatiga cognitiva en comparació amb la cohort CLIMB. El nostre estudi té limitacions, com ara: (1) el temps entre la ressonància magnètica i l'avaluació de la fatiga va variar entre els participants, amb la ressonància magnètica. exploracions dins d'un mes després de l'avaluació MFIS en només 57 de 98 pacients.(2) A les nostres anàlisis estadístiques, la correcció només es va fer per edat, sexe, malaltia du ració, EDSS i depressió, però no per a altres possibles factors de confusió de la fatiga, com ara l'ansietat, l'activitat física i els problemes del son. (3) El tractament amb antifatiga, ansiolítics, antidepressius, fàrmacs que modifiquen la malaltia, esteroides iv mensuals i/o immunosupressors no van ser criteris d'exclusió. (4)

culturisme cistanche

Tot i que aquesta pot ser la primera vegada que els pacients es van classificar segons els patrons de fatiga derivats de mesures repetides, la freqüència d'aquestes mesures es va veure limitada per la naturalesa retrospectiva d'aquest treball i requereix una consideració addicional. (4) Hem utilitzat el mètode Bonferroni per corregir comparacions múltiples (a més de POQUES correccions), que és aplicable quan el nombre de proves és inferior a 5. Tanmateix, aquest mètode no és tan potent com el mètode Tukey31. Els futurs estudis prospectius de la fatiga relacionada amb l'EM haurien de tenir en compte els patrons temporals de fatiga. Tanmateix, queda per determinar la freqüència més adequada de les avaluacions de la fatiga per a una estratificació òptima i patològicament rellevant del pacient. És probable que nous enfocaments per a l'avaluació de la fatiga, inclòs l'ús de tecnologies mòbils per a avaluacions freqüents en temps real, condueixin a una millor comprensió de la fisiopatologia de la fatiga i altres símptomes interrelacionats.

Materials i mètodes

Participants.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) se sotmet a una ressonància magnètica anual i un examen neurològic i avaluacions biennals de QOL, incloses mesures de fatiga i depressió, mitjançant l'escala d'impacte de fatiga modificada (MFIS)32,33 i l'escala de depressió del Centre d'Estudis Epidemiològics (CES-D)34, respectivament. El MFIS té tres dominis (és a dir, cognitiu, físic i psicosocial) i el seu tall per a la fatiga clínicament rellevant és de 38 (puntuació total incloent tots els dominis)33, mentre que el CES-D té quatre dominis (és a dir, símptomes somàtics, depressió). afecte, anhedonia, preocupacions interpersonals)35 i puntuacions superiors o iguals a 16 (inclosos tots els dominis) es troben en el rang deprimit36. Les avaluacions de QOL es van realitzar el dia de la visita neurològica. Definició de subgrups de fatiga. En l'estudi actual, es van definir els grups de pacients següents a partir de puntuacions MFIS longitudinals retrospectives: (i) SF: els dos últims MFIS consecutius superiors o iguals a 38, (ii) RF: MFIS més recent<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

Per maximitzar el nombre de pacients amb SF, la diferència màxima de temps entre l'última avaluació MFIS i la ressonància magnètica es va establir en 15 mesos i el límit superior d'edat als 66 anys. Deu, vam emparellar el grup SF amb els altres 2 grups en funció de l'edat, el sexe, la durada de la malaltia i l'EDSS. Hem identificat 30 pacients amb SF, 31 RF i 37 NF (taula 1). Diversos pacients van ser tractats amb medicaments contra la fatiga (modafinil, armodafinil, amfetamina, amantadina o metilfenidat) (47 per cent de SF, 23 per cent de RF, 30 per cent dels pacients amb NF); ansiolítics (27 per cent de SF, 16 per cent de RF, 8 per cent dels pacients amb NF); antidepressius (47 per cent de SF, 26 per cent de RF, 22 per cent de NF) i 67 per cent de SF, 68 per cent de RF i 57 per cent dels pacients amb NF van rebre almenys un d'aquests fàrmacs. La majoria dels pacients estaven en tractament modificador de la malaltia (87 per cent dels pacients amb SF, 80 per cent de RF, 92 per cent dels pacients amb NF), 2 pacients amb SF i 2 pacients amb RF rebien esteroides intravenosos mensuals, i 1 pacient amb SF i 1 NF estaven amb immunosupressor ( tractament amb micofenolat de mofetil). Aquest estudi va ser aprovat per la Junta de Revisió Institucional de la nostra institució (Partners Healthcare) i totes les investigacions es van realitzar d'acord amb les directrius i les normatives pertinents. El grup d'estudi CLIMB va obtenir el consentiment informat de tots els pacients les dades clíniques i de ressonància magnètica dels quals es van analitzar en aquest estudi

Imatges per ressonància magnètica.

Les imatges cerebrals es van adquirir mitjançant un escàner Siemens Skyra de 3 Tesla de la següent manera: (1) MPRAGE ponderat T1-sagittal 3D: TR/TE/TI=2300/2,96/900 ms, voxel sixe {{8} } × 1 × 1 mm3, FOV= 256 mm, angle de fi= 9 graus, mida de la matriu= 256× 240 i (2) 3D sagital T2-FLAIR ponderat: TR/ TE/TI=5000/389/1800ms, mida del voxel=1×1×1mm3 , FOV=256mm, angle de fi=120graus, mida de la matriu=256× 240.

culturisme cistanche

Segmentació de lesions.

Les lesions de substància blanca (WM) es van segmentar mitjançant el mòdul d'algoritme de creixement de lesions de la caixa d'eines de segmentació de lesions (LST v2.0.15) a Statistical Parametric Mapping (SPM)1237. Aquest algorisme segmenta primer les imatges ponderades en T1-en tres classes principals de teixits (GM, WM, líquid cefaloraquidi (LCR)), i després aquesta informació es combina amb les intensitats FLAIR correregistrades per calcular els mapes de creences de lesions. A partir de l'avaluació visual, es va seleccionar un valor kappa de 0.1 com a llindar òptim per al càlcul de mapes de lesions binaris. Els mapes de lesions generats automàticament es van inspeccionar i editar manualment en 3D-Slicer per esborrar falsos positius només a les zones GM. La càrrega total de lesions WM cerebral (WMLL) es va calcular mitjançant 3D-Slicer. Finalment, les lesions es van omplir amb imatges ponderades en T1- mitjançant el mòdul d'ompliment de lesions del LST en preparació per a la morfometria basada en voxels (VBM).

Morfometria basada en voxels.

La VBM es va realitzar en imatges ponderades en T1-per detectar diferències en l'atròfia GM cerebral entre els tres grups38. La WM supra i infratentorial, el tronc cerebral i les lesions es van emmascarar i es van excloure de l'anàlisi. Les imatges ponderades en T1-es van preprocessar mitjançant la caixa d'eines VBM a SPM1239. Hem utilitzat el registre anatòmic difeomòrfic mitjançant àlgebra de mentida exponenciada (DARTEL)40 per crear una plantilla específica de l'estudi i registrar les imatges a la plantilla ICBM 152 (espai MNI). A continuació, les imatges es van fusionar amb fslmerge i es van suavitzar amb un nucli gaussià (σ=4mm) mitjançant fslmaths.

Segmentació del cerebel.

Les imatges ponderades en T1-es van processar amb CERES41, una eina automatitzada de segmentació del cerebel basada en atles per calcular el volum total del cerebel, el volum GM del cerebel i el gruix cortical del cerebel.

Anàlisi estadística.

La comparació de variables clíniques contínues (1) entre els grups SF, RF i NF es va realitzar mitjançant ANOVA unidireccional i (2) entre la cohort agrupada SF més RF més NF i la cohort d'estudi CLIMB es va realitzar mitjançant la prova de suma de rang de Wilcoxon. . Les diferències en la relació entre homes i dones es van avaluar mitjançant la prova de chi quadrat de Pearson. Es van avaluar les associacions entre les puntuacions MFIS, CES-D i EDSS mitjançant la correlació de rang de Spearman. Es va comparar WMLL entre els grups mitjançant ANOVA unidireccional. Per a l'anàlisi basada en voxels, hem utilitzat permutacions no paramètriques (n=5000) ​​implementades a FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise). La millora del clúster sense llindar es va utilitzar per ajustar la correcció d'errors familiars (FWE) per a comparacions múltiples42,43. A més, es va utilitzar la correcció de Bonferroni per corregir el nombre de comparacions per parelles (és a dir, SF versus NF, SF versus RF, RF versus NF). En conseqüència, els voxels amb un FWE més Bonferroni corregit p<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

Aquest és el nostre producte! Feu clic a la imatge per a més informació!

Disponibilitat de dades

Els conjunts de dades generats i/o analitzats durant l'estudi actual estan disponibles a l'autor corresponent a petició raonable.

Referències

1. Induruwa, I., Constantinescu, CS i Gran, B. Fatiga en l'esclerosi múltiple: una breu ressenya. J Neurol Sci 323, 9–15,

2. Cavallari, M. et al. La fatiga prediu l'empitjorament de la malaltia en pacients amb esclerosi múltiple recurrent i recurrent. Mult Scler 22, 1841–1849,

3. Dobryakova, E., DeLuca, J., Genova, HM i Wylie, GR Correlats neuronals de la fatiga cognitiva: circuits cortico-estriatals i desequilibri de recompensa de l'esforç. J Int Neuropsychol Soc 19, 849–853,

4. Sepulcre, J. et al. La fatiga en l'esclerosi múltiple s'associa amb la interrupció de les vies frontals i parietals. Mult Scler 15, 337–344,

5. Andreasen, AK et al. Atròfia cerebral regional en pacients fatigats primaris amb esclerosi múltiple. Neuroimatge 50, 608–615,

6. Calabrese, M. et al. Els ganglis basals i l'atròfia cortical frontal/parietal s'associa amb fatiga en l'esclerosi múltiple recurrent-remissió. Mult Scler 16, 1220–1228,

7. Riccitelli, G. et al. Avaluació Voxelwise de la distribució regional del dany en el cervell de pacients amb esclerosi múltiple i fatiga. AJNR Am J Neuroradiol 32, 874–879,

8. Derache, N. et al. La fatiga s'associa amb alteracions metabòliques i de densitat de la substància grisa cortical i profunda en pacients amb esclerosi múltiple remitent recurrent en l'etapa anterior de la malaltia: un estudi PET/MR. Mult Scler Relat Disord 2, 362–369,

9. Rocca, MA et al. El dany cerebral regional però no global contribueix a la fatiga en l'esclerosi múltiple. Radiologia 273, 511–520,

10. Hanken, K., Eling, P., Klein, J., Kleene, E. i Hildebrandt, H. Diferents fonaments corticals per a la fatiga i la depressió en l'EM? Mult Scler Relat Disord 6, 81–86,

11. Damasceno, A., Damasceno, BP i Cendes, F. L'atròfia de les estructures estriatals relacionades amb la recompensa en pacients amb EM fatigats és independent de la discapacitat física. Mult Scler 22, 822–829,

12. Nourbakhsh, B. et al. Associacions longitudinals entre els canvis estructurals del cervell i la fatiga en l'EM precoç. Trastorn relacionat amb el esclerós 5, 29–33,

13. Cruz Gomez, AJ, Ventura Campos, N., Belenguer, A., Avila, C. & Forn, C. Regional brain atrophy and functional connectivity changes related to fatigue in multiple sclerosis. PLoS One 8, e77914,

14. Gobbi, C. et al. Influència de la topografia del dany cerebral en la depressió i la fatiga en pacients amb esclerosi múltiple. Mult Scler 20, 192–201,

15. Finke, C. et al. Connectivitat funcional alterada dels ganglis basals en pacients amb esclerosi múltiple amb fatiga. Mult Scler 21, 925–934,

16. van der Werf, SP et al. Fatiga en l'esclerosi múltiple: interrelacions entre les queixes de fatiga, anomalies de la ressonància magnètica cerebral i la discapacitat neurològica. J Neurol Sci 160, 164–170 (1998).

17. Palotai, M. et al. Els canvis a l'àrea septofornica poden tenir un paper en la patogènesi de l'ansietat en l'esclerosi múltiple. Mult Scler, 1352458517711273,

18. Bakshi, R. et al. Fatiga en l'esclerosi múltiple: correlació transversal amb les troballes de ressonància magnètica cerebral en 71 pacients. Neurologia 53, 1151–1153 (1999).

19. Johansson, S., Ytterberg, C., Hillert, J., Widen Holmqvist, L. i von Koch, L. Un estudi longitudinal de variacions i predictors de fatiga en l'esclerosi múltiple. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 454–457,

20. Colombo, B. et al. La ressonància magnètica i el motor van provocar troballes potencials en pacients amb esclerosi múltiple no discapacitats amb i sense símptomes de fatiga. J Neurol 247, 506–509 (2000).

21. Tedeschi, G. et al. Correlació entre fatiga i atròfia cerebral i càrrega de lesions en pacients amb esclerosi múltiple independentment de la discapacitat. J Neurol Sci 263, 15–19,

22. Morgante, F. et al. La fatiga central en l'esclerosi múltiple és un trastorn de la preparació del moviment? J Neurol 258, 263–272,

23. Chaudhuri, A. & Behan, PO Fatiga i ganglis basals. J Neurol Sci 179, 34–42 (2000).

24. Gobbi, C. et al. Fórceps danys menors i coaparició de depressió i fatiga en l'esclerosi múltiple. Esclerosi múltiple,

25. Wall, PM & Messier, C. El circuit de formació de l'hipocamp-òrbita de l'escorça prefrontal medial en el control atencional de la memòria activa. Behavioral brain research 127, 99–117 (2001).

26. Ito, R. & Lee, AC El paper de l'hipocamp en la presa de decisions de conflictes d'aproximació i evitació: evidència d'estudis sobre rosegadors i humans. Investigació del cervell comportamental 313, 345–357,

27. Wood, B. et al. Prevalència i concurrència de l'ansietat, la depressió i la fatiga al llarg del temps en l'esclerosi múltiple. Mult Scler 19, 217–224,

28. Andreasen, AK, Spliid, PE, Andersen, H. & Jakobsen, J. La fatiga i la velocitat de processament estan relacionades en l'esclerosi múltiple. Eur J Neurol 17, 212–218,

29. Gènova, HM et al. Examen de la fatiga cognitiva en l'esclerosi múltiple mitjançant imatges de ressonància magnètica funcional i imatges de tensors de difusió. PLoS One 8, e78811,

30. Chen, Q. Neuroimatge per morfometria basada en voxel: possible enfocament per trobar la correlació entre els canvis estructurals cerebrals i la severitat de la fatiga en pacients amb esclerosi múltiple. AJNR. American journal of neuroradiology 32, 880–881,

31. Bender, R. i Lange, S. Ajust per a proves múltiples: quan i com? J Clin Epidemiol 54, 343–349,

32. Directrius, MSC f. CP Fatiga i esclerosi múltiple: estratègies de gestió basades en l'evidència per a la fatiga en l'esclerosi múltiple. (Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines, 1998).

33. Amtmann, D. et al. Comparació de les propietats psicomètriques de dues escales de fatiga en l'esclerosi múltiple. Psicologia de la rehabilitació 57, 159–166,

34. Radloff, LS L'escala CES-D és una escala de depressió d'autoinforme per a la investigació en la població general. Mesura psicològica aplicada 1, 385–401 (1977).

35. Radloff, LS L'ús de l'Escala de Depressió del Centre d'Estudis Epidemiològics en adolescents i adults joves. J Youth Adolesc 20, 149–166,

36. Lewinsohn, PM, Seeley, JR, Roberts, RE i Allen, NB Centre for Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D) com a instrument de cribratge de la depressió entre els adults majors residents a la comunitat. Psicologia i envelliment 12, 277–287 (1997).

37. Schmidt, P. et al. Una eina automatitzada per a la detecció de lesions de substància blanca hiperintensa FLAIR en esclerosi múltiple. Neuroimage 59, 3774–3783,

38. Ashburner, J. & Friston, KJ Morfometria basada en voxel: els mètodes. Neuroimatge 11, 805–821,

39. Ashburner, J. SPM: una història. Neuroimage 62, 791–800 (2012).

40. Ashburner, J. A fast diffeomorphic image registration algorithm. Neuroimatge 38, 95–113,

41. Romero, JE et al. CERES: un nou mètode de segmentació del lòbul del cerebel. Neuroimage 147, 916–924,

42. Smith, SM i Nichols, TE Millora del clúster sense llindar: abordant problemes de suavització, dependència del llindar i localització en la inferència del clúster. Neuroimage 44, 83–98 (2009).

43. Nichols, TE i Holmes, AP Proves de permutació no paramètriques per a neuroimatge funcional: un manual amb exemples. Brunzit. Mapa del cervell. 15, 1–25 (2002).