Desregulació immune associada al VIH a la pell: un gresol per a la inflamació i la hipersensibilitat exagerades

Resum

Les malalties de la pell són signes distintius de la immunosupressió progressiva relacionada amb el VIH, amb condicions inflamatòries i d'hipersensibilitat greus no infeccioses tan comunes com les infeccions oportunistes. Condicions com l'erupció pruriginosa papular defineixen la SIDA, mentre que les reaccions adverses retardades mediades per la immunitat, principalment cutànies, es produeixen fins a 100- vegades més durant la infecció pel VIH. La pell, constantment en contacte amb el medi extern, té una immunitat complexa. Una barrera densa i d'unió estreta amb queratinòcits basals i cèl·lules epidèrmiques de Langerhans amb funcions antimicrobianes, d'activació innata i de presentació d'antígens des de la primera línia. Les cèl·lules dendrítiques, mastils, macròfags i limfoides innates tenen un paper fonamental en la direcció i polarització de les respostes immunitàries adaptatives adequades i en la direcció del tràfic de cèl·lules immunes efectores. La replicació viral sostinguda condueix a una disminució progressiva de les cèl·lules T CD4, mentre que les cèl·lules de Langerhans i les cèl·lules dendrítiques dèrmiques serveixen com a reservoris virals i punts de primer contacte viral a la mucosa. Les respostes cutànies de citocines i les poblacions limfoides disminuïdes creen un gresol per a una inflamació i hipersensibilitat exagerades. Tanmateix, més enllà de la descripció histopatològica, aquestes manifestacions estan poc caracteritzades. Aquesta revisió detalla la immunologia normal de la pell, els canvis associats a la immunosupressió progressiva relacionada amb el VIH i les condicions característiques de la desregulació immune augmentada amb el VIH. Destaquem els principals buits de recerca i diverses estratègies noves dirigides als teixits per definir mecanismes que proporcionaran enfocaments dirigits a la prevenció o el tractament.

cistanche tubulosa-Antiinflamatori

INTRODUCCIÓ

La pell representa un òrgan de gran morbiditat durant la infecció pel VIH, amb patologies tant infeccioses com inflamatòries habituals. Algunes manifestacions cutànies com l'erupció pruriginosa papular (PPE) o les infeccions oportunistes de la pell es consideren definidores de la sida (Garg i Sanke, 2017). Les infeccions cutànies greus, així com les reaccions adverses retardades mediades per la immunitat, com la síndrome de Stevens-Johnson (SJS) i la necròlisi epidèrmica tòxica (TEN) s'associen amb una alta morbiditat i poden posar en perill la vida (Peter et al., 2017). La pell i la mucosa, en estar en contacte constant amb el medi extern, tenen una immunitat complexa i també són el lloc més comú d'entrada del virus del VIH. La patologia immune relacionada amb el VIH, definida més específicament per la disminució de les cèl·lules T CD4, avança amb canvis específics a les superfícies cutànies i mucoses. Aquesta revisió detalla la immunologia normal de la pell i la nostra comprensió actual dels canvis cutanis associats amb la infecció progressiva relacionada amb el VIH i la immunosupressió i les consegüents condicions de desregulació immune augmentades entre les persones que viuen amb el VIH. Destaquem els principals buits d'investigació en la nostra caracterització fisiopatològica d'aquestes condicions, especialment les reaccions adverses mediades per la immunitat retardades, i discutim diversos llocs nous de tècniques de malaltia que s'apliquen per escollir les vies immunitàries específiques implicades.

IMMUNOLOGIA DE LA PELL NORMAL

Barrera cutània

La pell està formada per tres capes principals: epidermis, dermis i subcutis. Els queratinòcits (KC) són el tipus cel·lular principal de l'epidermis. L'estrat corni, que consisteix en munts de KC (corneòcits) morts i lípids intercel·lulars, forma la capa més externa de l'epidermis i és responsable en la major mesura de la funció de barrera (Kabashima et al., 2019). A la capa granular més profunda de l'epidermis, el contacte físic amb els KC es manté mitjançant unions estretes, creant una altra capa protectora que és gairebé impermeable als microbis (Coates et al., 2019). Tanmateix, la presència d'apèndixs de la pell com els fol·licles pilosos i els conductes sudoríparas crea una debilitat a l'armadura i un punt d'entrada per a compostos de baix pes molecular com ara haptens, microorganismes o fàrmacs i productes químics de molècules petites (Kabashima et al., 2019). Com a tal, la pell requereix un sistema immunitari robust preparat per actuar contra els patògens.

cistanche tubulosa-Antiinflamatori

Defenses innates

Les poblacions de cèl·lules immunitàries innates i adaptatives que resideixen a la pell normal i les seves interaccions protectores es destaquen a la figura 1a. Els KC tenen múltiples funcions immunitàries, expressant receptors de reconeixement de patrons, per exemple, receptors de tipus toll, que indueixen la secreció de citocines i quimiocines proinflamatòries, que activen encara més les cèl·lules immunitàries residents a la pell o les recluten a la pell (Nestle et al., 2009; Richmond i Harris, 2014). La presència de comensals de la pell com araEstafilococ epidermidistambé dirigeix ​​les respostes immunitàries de KC i pot induir l'activació immune o suprimir respostes immunitàries inadequades (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Els mastòcits, que porten el receptor MRGPRX2, que és un receptor per a pèptids antimicrobians de defensa de l'hoste (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), també són importants per a la defensa immune. L'activació dels mastòcits mediada per MRGPRX2-ajuda a eliminar la infecció bacteriana de la pell, afavoreix la curació i protegeix contra la reinfecció (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Les cèl·lules limfoides innates (ILC), que inclouen poblacions ILC1, ILC2 i ILC3, s'han identificat recentment com un intermediari important entre les respostes immunes innates i adaptatives. Tenen moltes funcions paral·leles a les cèl·lules T CD4 adaptatives i produeixen citocines associades a cèl·lules T sense estimulació per un antigen específic (Panda i Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

La pell és la llar de diverses poblacions de cèl·lules presentadores d'antigen (APC), inclosos els subconjunts residents i els reclutats durant les respostes inflamatòries. El paper principal de les poblacions d'APC residents a la pell és provocar les respostes immunitàries durant les trobades d'antigen mitjançant l'activació de cèl·lules immunes residents, així com l'enllaç innat amb el sistema immunitari adaptatiu (Kupper i Fuhlbrigge, 2004). En estat estacionari, les cèl·lules de Langerhans (LC) són el principal subconjunt de cèl·lules dendrítiques (DC) de l'epidermis, mentre que les CD1a + CD1c + i CD141hiCD14− constitueixen DC dèrmiques (Haniffa et al., 2015). Els LC expressen CD207 (langerina), un receptor de lectina de tipus C que reconeix patrons moleculars associats a patògens, així com CD1a i molècules de classe II del complex d'histocompatibilitat principal, que activen respostes T helper (Th) i presenten antígens creuats a CD8 T. cèl·lules (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). De manera semblant als LC, els CD1a+CD1c+ són capaços de polaritzar les respostes Th1 i Th2 i de presentar antígens exògens creuats a les cèl·lules T CD8+ (Clausen i Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), mentre que els CD141hiCD14− DC. són cèl·lules superiors de presentació creuada (Haniffa et al., 2012). Els macròfags són una altra població d'APC que resideix a la pell com a subconjunts CD{14+AF-mo-Mac (monòcit) i FXIIIa+CD14+AFhiMac (macròfags) (Haniffa et al., 2015).

Defenses adaptatives: residents i circulatòries

L'activació de les cèl·lules T als ganglis limfàtics que drenen la pell provoca la producció de cèl·lules T efectores específiques de l'antigen (Teff). Les cèl·lules de teff que migren a la pell expressen receptors de la pell, concretament l'antigen limfòcit cutani de l'epítop de carbohidrats (CLA), que s'uneix a la selectina E (Kupper i Fuhlbrigge, 2004). Aquestes cèl·lules Teff es diferencien encara més en cèl·lules T de memòria, que inclouen la memòria central, la memòria efectora (TEM) i les cèl·lules de memòria resident en teixits (TRM) (Sallusto et al., 1999). Les cèl·lules TRM són un subconjunt de cèl·lules T de memòria que resideixen al teixit de barrera epitelial i el seu paper en la salut i la malaltia s'està apreciant cada cop més (Park i Kupper, 2015). No tenen molècules cel·lulars que els permetin migrar als ganglis limfàtics (CCR7 i CD62L) i expressar marcadors de residència dels teixits (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), posicionant-los estratègicament per a una ràpida protecció immune in situ contra patògens coneguts. (Nestlé et al., 2009). Es caracteritzen millor fenotípicament com a CD44high, CD3+, CD{4+/CD{{8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow i CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). De manera similar a les cèl·lules T, les cèl·lules B es recluten a la pell mitjançant les interaccions entre molècules d'adhesió endotelial i receptor de quimiocines-lligant (Egbuniwe et al., 2015) i tenen un paper en la síntesi d'anticossos específics d'antigen que són crucials en la defensa contra les infeccions bacterianes patògenes de la pell. tal comEstafilococ aureus. 

IMMUNOLOGIA DE LA PELL VIH

Els principals canvis immunològics cutanis després de la infecció pel VIH es destaquen a la figura 1b.

L'esgotament de les cèl·lules T CD4+ és el segell distintiu de la infecció pel VIH (Okoye i Picker, 2013). A més, hi ha una disminució significativa de la capacitat proliferativa de les cèl·lules T CD4+, augment de l'expressió de molècules inhibidores CTLA-4 i PD{-1 i un augment del percentatge de CD{{7} } Cèl·lules T que pateixen apoptosi (Boasso et al., 2009). També s'informa d'una expansió de CD8+ i cèl·lules T efectores terminals a la pell normal infectada pel VIH (Galhardo et al., 2004). Aquestes cèl·lules intenten controlar la infecció retroviral en curs, però també medien el dany cel·lular/tisular, que pot contribuir a l'aparició d'un trastorn de la pell. Per exemple, la secreció de granulisina mediada per cèl·lules T CD8+ indueix la mort de cèl·lules KC tal com s'observa a TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). La disminució del recompte de cèl·lules T CD4+ associat a la infecció pel VIH produeix un canvi de la polarització de citocines Th1 a Th2, que es presenta com una disminució progressiva dels nivells de funcionament dels limfòcits T citotòxics i d'IFN i una inclinació successiva de IL{ {21}}, IL-5 i IgE (Clerici i Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Hi ha una creixent evidència circumstancial que les cèl·lules TRM tenen un paper en la mediació dels trastorns de la pell, sent la psoriasi i la dermatitis al·lèrgica de contacte les millor descrites (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Dins de les reaccions als fàrmacs, els seus papers en les erupcions fixes de fàrmacs es caracteritzen millor fins ara (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki i Shiohara, 2003). Malgrat les poques evidències en el context de la infecció pel VIH, s'ha informat en altres infeccions víriques com el virus de l'herpes simple (HSV) que les cèl·lules CD8+ específiques del HSV es mantenen a la mucosa genital com a cèl·lules TRM i medien la funció antiviral. (Zhu et al., 2013, 2007); per tant, les cèl·lules TRM específiques del VIH a la pell podrien augmentar durant la infecció pel VIH i contribuir a l'aparició de trastorns de la pell. S'ha proposat que les cèl·lules TRM específiques del virus (és a dir, la família de l'herpesvirus humà) poden reaccionar creuament amb els autopèptids induïts per fàrmacs presentats per l'al·lel de risc HLA, donant lloc a reaccions d'hipersensibilitat als fàrmacs (Schunkert et al., 2021; White). et al., 2015). La funció de les cèl·lules T reguladores immunosupressores (Tregs) en lesions cutànies inflamatòries està poc caracteritzada en el context de la infecció pel VIH. Fora de la infecció pel VIH en trastorns de la pell com la psoriasi i la TEN, s'informa que els Tregs disminueixen en nombre i activitat supressora (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). En la infecció pel VIH, s'han informat dades contradictòries sobre l'efecte del VIH sobre la freqüència de Treg i les capacitats de supressió en circulació (Chevalier i Weiss, 2013).

Les LC i les DC dèrmiques són les primeres cèl·lules que es troben amb el VIH als llocs de la mucosa i, per tant, són els objectius preferits per a la infecció pel VIH (Gray et al., 2020; Miller i Bhardwaj, 2013). Les cèl·lules Th17 que contribueixen a la integritat de la barrera epitelial també són objectius de la infecció pel VIH perquè s'ha informat que s'esgoten al teixit mucosal del tracte gastrointestinal (Brenchley et al., 2008; Klatt i Brenchley, 2010). Tanmateix, hi ha proves limitades d'esgotament de cèl·lules Th17 cutànies en la infecció pel VIH. Tot i que els DC tenen un paper central en la transmissió viral, la infecció per cèl·lules diana i la presentació d'antígens del VIH (Manches et al., 2014), altres APC com els macròfags també contribueixen a augmentar la càrrega viral. S'ha demostrat que l'activació de TREM-1 en macròfags per part del VIH allarga la supervivència dels macròfags, convertint-los en hostes adequats per a dipòsits latents del VIH (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Tot i que els KC no s'infecten directament amb el VIH, són capaços de secretar citocines immunomoduladores que poden facilitar la replicació i la disseminació viral (Galhardo et al., 2004). Els mastòcits també expressen CCR5 i CXCR4 i són una font de VIH infectat latentment (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). S'ha trobat que els pacients amb VIH no tractat, en particular, tenen respostes no mediades per IgE millorades a fluoroquinolones com la ciprofloxacina, que és un lligand de molècules petites per a MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). També s'ha demostrat que la TAT, un fragment de la proteïna TAT del VIH-1, activa MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

ESTAT ACTUAL DEL CONEIXEMENT: TRASTORNS DE LA PELL ASSOCIATS AL VIH

Trastorns inflamatoris de la pell

EPI i fol·liculitis eosinofílica.-L'EPI sovint sorgeix durant la infecció primerenca pel VIH i, per tant, s'utilitza com a marcador per al diagnòstic precoç de la infecció pel VIH (Samanta et al., 2009), i s'informa que la incidència i la gravetat de la malaltia són inversament proporcionals a la EC. 4+ Recomptes de cèl·lules T (Uthayakumar et al., 1997). Es proposa que l'EPI sigui el resultat d'una reacció immunològica exagerada a mossegades o picades d'artròpodes, amb un augment de la IgE total en pacients que desenvolupen la malaltia (Jiamton et al., 2014). L'EPI té una superposició clínica amb la fol·liculitis eosinofílica (FE) del VIH. Es creu que l'EF està mediada per una resposta Th2 a patògens o agents desconeguts, probablementPitirosporum ovalatoDemodex folliculorum(àcar fol·licular), una reacció autoimmune al sebòcit o un component del sèu (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). S'han informat nivells elevats d'IL-4, IL-5, RANTES i eotaxina a la pell lesional, cosa que suggereix un patró Th2 (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Dermatitis seborreica.-La dermatitis seborreica (SD) és una afecció inflamatòria que es presenta fins a un 40% dels pacients infectats pel VIH (Mathes i Douglass, 1985) i només un 3% aproximadament en els pacients no infectats pel VIH (Fröschl et al., 1990; Mathes i Douglass, 1985; Valia, 2006). En les persones infectades pel VIH, la SD sovint té un inici sobtat, és més greu i sovint és recalcitrant al tractament. Es produeix precoçment durant la infecció pel VIH, empitjorant amb la disminució del recompte de cèl·lules T CD4 i s'utilitza com a marcador precoç de la infecció pel VIH i la progressió de la malaltia (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Tot i que la patogènesi de la SD no s'entén bé, hi ha una associació amb la colonització de la pell amb el llevat del gènere.Malassezia. Com a resultat de la desregulació immune en pacients amb VIH, el sistema immunitari no pot netejar el llevat, provocant un creixement excessiu del llevat i una inflamació severa (Garg i Sanke, 2017). A més de sense travesMalasseziaproliferació, s'ha informat d'una interrupció de la microbiota cutània de la pell SD afectada en comparació amb la de les zones sanes, i es creu que aquesta interrupció contribueix a molts altres trastorns inflamatoris de la pell, inclosa la dermatitis atòpica (DA) (Fercek et al., 2021). ).

Dermatitis semblant a atòpica (en el VIH).-La dermatitis atòpica és una afecció crònica de la pell caracteritzada per xerosi, pruïja i inflamació de la pell en individus genèticament susceptibles (Oladokun et al., 2018b). Es veu en aproximadament un 30-50% dels pacients infectats pel VIH en comparació amb un 2-20% en individus no infectats pel VIH (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin i Lazarus, 1995) i més freqüent en nens (Sodré et al., 2011). ., 2020). No hi ha cap etapa específica en la progressió de la malaltia del VIH que estigui associada amb l'inici de la malaltia; per tant, no s'utilitza com a indicador diagnòstic o pronòstic (Garg i Sanke, 2017). S'associa amb un perfil de citocines Th2 amb nivells elevats d'IgE, augment dels eosinòfils i nivells elevats de citocines IL{-4 i IL{-5 (Dlova i Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997). ). Més recentment, s'ha demostrat que els pacients amb AD tenen una deficiència de cèl·lules NK que sembla millorar amb el tractament (Kabashima i Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), i la genètica del receptor HLA i similar a Ig assassina també pot ser important. factors de risc (Margolis et al., 2021). La virèmia del VIH s'associa a anomalies funcionals a les cèl·lules NK i pot contribuir a l'entorn permissiu per a la dermatitis atòpica (Fauci et al., 2005).

Dermatitis actínica crònica.-La dermatitis actínica crònica (CAD) és una fotodermatosi rara, persistent i desfigurant, que abasta un espectre de trastorns de la pell. La infecció pel VIH s'associa amb més probabilitats de desenvolupar fotosensibilitat (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), amb CAD, erupcions de fàrmacs fotodistribuïts, pel·lagra i porfíria cutaneatarda els més comuns. espectres de fotodermatosi que s'han informat (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Les característiques clíniques de la CAD, inclosa la distribució i la morfologia, són indistinguibles entre persones infectades pel VIH i persones no infectades. Els homes infectats pel VIH dels tipus de pell de Fitzpatrick V i VI es veuen afectats predominantment (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong i Khoo, 2005, 2003) i, en casos greus, CAD en fase tardana associada al VIH. pot presentar una despigmentació hipopigmentada o semblant al vitiligen (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). Els casos infectats pel VIH solen tenir una immunosupressió important a la presentació (recompte de CD4 < 200 cèl·lules/mm3) (Meola et al., 1997; Wong i Khoo, 2003). La patogènesi de la CAD associada al VIH no s'ha definit, tot i que es creu que les cèl·lules T CD8+ tenen un paper central. S'ha informat d'una disminució de la relació CD4:CD8 a la pell lesional en totes les formes de CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). S'ha postulat que les molècules antigèniques de la CAD són ADN, ARN o molècules relacionades amb aquestes (Hawk, 2004; Paek i Lim, 2014).

Psoriasi (en VIH).- La psoriasi és una malaltia inflamatòria sistèmica crònica amb manifestacions cutànies. En persones infectades pel VIH, la incidència de psoriasi és més alta, sovint es presenta de manera atípica amb característiques clíniques més exuberants i sovint és recalcitrant al tractament (Cedeno-Laurent et al., 2011). La gravetat de la malaltia es correlaciona amb el grau d'immunosupressió (Garg i Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). La psoriasi fora de la infecció pel VIH s'associa amb un perfil de citocines Th1 (Alpalhão et al., 2019). Tenint en compte el canvi Th2 observat en la infecció pel VIH avançada, la psoriasi en el VIH es considera paradoxal (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), amb estudis que revelen que les cèl·lules T CD8+, especialment el subconjunt de memòria, tenen un paper en la patogènesi de la malaltia i, per tant, el canvi Th2 podria ser una simplificació excessiva (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2010; 2004). Una observació interessant és que els pacients amb psoriasi semblen estar enriquits amb variants genètiques que protegeixen contra la malaltia del VIH-1 (Chen et al., 2012). Això inclou els al·lels B de classe 1 de l'HLA que s'han associat amb el control de la replicació del VIH-1, així com una expressió augmentada de HLA-C. A més, HLA Bw4-80I i el KIR3DS1 activador s'associen amb la no progressió a llarg termini del VIH, així com amb una major susceptibilitat a la psoriasi (Jiang et al., 2013).

Manifestacions cutànies de la síndrome inflamatòria de reconstitució immune.- La síndrome de reconstitució immune és una condició inflamatòria d'antígens microbians, hostes o altres preexistents que es pot produir quan els pacients amb VIH s'inicien amb medicaments antiretrovirals (Lehloenya i Meintjes, 2006). La teràpia antiretroviral combinada (cART) provoca la supressió de la replicació viral del VIH i una disminució de la càrrega viral, donant lloc a una recuperació del nombre de cèl·lules CD4. La restauració de la immunitat mitjançant la CART és beneficiosa perquè redueix les infeccions oportunistes i la necessitat de tractament continu. Tanmateix, la síndrome inflamatòria de reconstitució immune (IRIS) es manifesta a causa d'aquesta restauració immune, provocant un empitjorament temporal de diverses infeccions i trastorns inflamatoris de la pell (Lawn et al., 2005; Lehloenya i Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). L'IRIS és més comú en pacients que comencen la CART amb recomptes de cèl·lules CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Trastorns d'hipersensibilitat de la pell Erupcions maculopapulars.-Les erupcions maculopapulars (EMP) o erupcions morbil·liformes es refereixen a una erupció caracteritzada per màcules planes i pàpules elevades sobre un fons d'eritema. Les causes del MPE inclouen reaccions adverses cutànies i infeccions víriques. La MPE és la manifestació clínica més freqüent de les reaccions adverses cutànies, tot i que sol ser lleu i transitòria. El VIH és un cofactor ben reconegut en la generació de MPE. L'EMP s'ha classificat com a reacció d'hipersensibilitat de tipus IVb (Th2) i de tipus IVc (mediada per cèl·lules T citotòxiques) (Ukoha et al., 2015). Fora de la infecció pel VIH, els estudis d'immunohistoquímica (IHC) han demostrat que els infiltrats cel·lulars en MPE es compon principalment de cèl·lules T CD4+ i CD{8+, que expressen marcadors de la funció citotòxica perforina i granzima (Yawalkar et al., 2000).

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Reaccions adverses cutànies greus.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 cèl·lules/mm3 com a factor de risc per a SJS induït per nevirapina (NVP) i lesions hepàtiques induïdes per fàrmacs (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); tanmateix, hi ha hagut casos de SJS induïts per NVP amb immunosupressió severa (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

S'han proposat altres factors associats a la desregulació immune progressiva, com ara l'expansió de les cèl·lules CD8+ i terminals TEM, l'activació immune crònica associada a nivells excessius de citocines inflamatòries, ràtios de subconjunt de Th alterats amb distorsió de Th2 i un possible esgotament de cèl·lules Treg. /S'ha demostrat que augmenta el risc de desenvolupar SCAR en el VIH (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips i Mallal, 2018). Les associacions de gens HLA són un risc per desenvolupar SCAR i poden ser específiques de la població a causa de les variacions de freqüència d'al·lels; un exemple és l'al·lel de risc HLA-B*58:01 per a SJS/TEN i DRESS induïts per alopurinol en pacients xinesos Han, afroamericans i d'ascendència europea (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman). i Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Hipersensibilitat a l'abacavir.L'abacavir és un inhibidor de la transcriptasa inversa analògic de nucleòsids utilitzat com a part del cART per tractar el VIH (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips i Mallal, 2007). La hipersensibilitat a l'abacavir és una reacció rara però que amenaça la vida, que es produeix en aproximadament un 3-5% de les persones que reben tractament (Borrás-Blasco et al., 2008). Es caracteritza per febre, erupció cutània, trastorns gastrointestinals i símptomes respiratoris, que es produeixen en les 6 setmanes posteriors a l'inici de l'abacavir (Hetherington et al., 2001; Phillips i Mallal, 2007). La hipersensibilitat a l'abacavir està restringida per l'al·lel HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) i està mediada per l'activació de cèl·lules T CD8+ i l'alliberament posterior de citocines inflamatòries. Les biòpsies de pell lesional tant de la reacció d'hipersensibilitat a l'abacavir com d'una prova de pegat positiva han demostrat la infiltració de cèl·lules T CD8+ (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). El cribratge genètic de l'al·lel HLA-B*57:01 per a la hipersensibilitat a l'abacavir és recomanat per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA, l'Agència Europea de Medicaments i la Salut del Canadà en la pràctica clínica habitual per reduir el risc de desenvolupar la reacció (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Tanmateix, una càrrega important amb el cribratge d'HLA per a diversos fàrmacs és que, tot i que l'al·lel de risc HLA és necessari, no és suficient per al desenvolupament d'hipersensibilitat als fàrmacs perquè no tots els pacients que porten els al·lels de risc desenvolupen reaccions (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) van desenvolupar un model de ratolí transgènic HLAB*57:01 que va mostrar el paper que tenen les cèl·lules T CD4+ en la mediació de la tolerància al repertori de pèptids endògens alterats induït per l'abacavir i van proposar un mecanisme pel qual CD{{33} } Les cèl·lules T suprimeixen la maduració de DC (Cardone et al., 2018; Phillips i Mallal, 2018), cosa que podria explicar per què alguns portadors HLA-B * 57:01 toleren l'abacavir.

BUITS DE RECERCA

Fora de la infecció pel VIH, els patògens de la majoria dels trastorns inflamatoris de la pell esmentats anteriorment estan ben caracteritzats immunohistològicament. En canvi, hi ha poques evidències dels canvis immunològics al lloc de la malaltia en el context de la coinfecció pel VIH. Malgrat l'evidència existent sobre l'efecte del VIH a les superfícies mucoses, hi ha una necessitat d'expandir-se encara més a la pell amb barreres epitelials diferents, definint els microambients normals i associats a la malaltia. A la taula 1 es descriuen un resum dels trastorns de la pell inflamatoris i d'hipersensibilitat associats al VIH, el seu mecanisme proposat de desregulació del VIH i les tècniques actuals aplicades a les àrees de recerca, amb imatges macroscòpiques que destaquen aquestes condicions característiques que es mostren a la figura 2a–i. La majoria de les dades es limiten als estudis d'histopatologia i IHC, i hi ha una manca de llocs avançats de tècniques de malaltia que s'apliquen per entendre la patogènesi de la malaltia dins i fora de la infecció pel VIH.

Els beneficis de cistanche per als homes enforteixen el sistema immunitari

APROXIMACIONS TÈCNIQUES

Immunohistoquímica ampliada i microscòpia fluorescent múltiple

La immunohistoquímica bàsica ha estat molt valuosa en la definició primerenca dels trastorns inflamatoris de la pell, ajudant a identificar les principals poblacions de cèl·lules immunitàries culpables i algunes de les molècules que produeixen/expressen que poden mediar la malaltia. L'expansió dels objectius d'immunotinció millora la caracterització de la malaltia i garantirà que es destaquin tots els possibles mediadors de la malaltia al lloc de la malaltia. Això inclou l'expansió de les poblacions de cèl·lules immunitàries diana (tant innates com adaptatives) i les seves citocines, quimiocines i receptors de superfície cel·lular associades. A més, definir-los dins i fora de la infecció pel VIH proporcionaria una gran visió del paper del VIH en la progressió de la malaltia. Cal assenyalar que la identificació de determinades poblacions de cèl·lules immunitàries com les cèl·lules TRM continua sent un repte a causa de la seva heterogeneïtat fenotípica i l'expressió de múltiples marcadors de superfície, impedint l'ús d'enfocaments estàndard d'immunofluorescència de triple colocalització (Schunkert et al., 2021). Els avenços recents en la imatge de microscòpia d'immunofluorescència múltiple ajuden a superar aquesta barrera (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Enfocaments immunes unicel·lulars: passar dels enfocaments transcriptòmics massius a les anàlisis unicel·lulars

La seqüenciació d'ARN unicel·lular (scRNA-seq) presenta una altra tècnica potent que s'ha aplicat per caracteritzar el transcriptoma de poblacions de cèl·lules immunes i no immunes de pell lesional i no lesional en condicions inflamatòries i d'hipersensibilitat. Els canvis transcriptòmics al lloc de la malaltia no només proporcionen informació sobre la comprensió actual dels mecanismes patògens de la malaltia, sinó que també ajuden a identificar poblacions clau de cèl·lules T patògenes, gens sobreexpressats i vies cel·lulars alterades; tot això es pot traduir a la implementació clínica de la medicina personalitzada (Shalek i Benson, 2017). En lesions cutànies de la psoriasi, aquesta tècnica s'ha utilitzat per dilucidar els perfils d'expressió gènica de subconjunts de cèl·lules immunitàries patògenes versus reguladores en comparació amb la de la pell normal i definir enfocaments de tractament personalitzats i dirigits (Kim et al., 2021). A més, a les lesions cutànies de DRESS, s'han aplicat anàlisis de vies per identificar el transductor de senyal Jak i l'activador de les vies de transcripció com a dianes terapèutiques potencials (Kim et al., 2020). Entendre el perfil transcriptòmic de la pell normal dins i fora de la infecció pel VIH donarà més informació sobre les cèl·lules immunitàries i els perfils d'expressió gènica en estat estacionari. Un perfil addicional de la pell malalta infectada pel VIH ajudarà a caracteritzar les poblacions cel·lulars que causen malalties.

Beneficis de cistanche: enforteix el sistema immunitari

Transcriptòmica espacial

Malgrat els avenços recents en scRNA-seq en la identificació de subpoblacions cel·lulars aïllades al teixit, la incapacitat de capturar la localització espacial de les cèl·lules dins del lloc del teixit de la malaltia ha estat una limitació important. Aquesta informació espacial és crucial per entendre la comunicació intracel·lular subjacent a la pell normal i malalta (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). La transcriptòmica espacial aborda aquest repte cartografiant físicament conjunts de gens expressats en subconjunts de cèl·lules específiques del teixit real, donant llum als nínxols enriquits per a diferents conjunts de gens. Aquesta tècnica s'utilitza cada cop més per caracteritzar altres trastorns de la pell com el càncer (Ma et al., 2021), però segons el que sabem, no s'ha aplicat anteriorment per caracteritzar els trastorns de la pell inflamatoris i d'hipersensibilitat descrits en aquesta revisió. Per tant, integrar l'enfocament scRNA-seq amb un atles transcriptòmic mapejat físicament de pell normal dins i fora del VIH complementarà encara més la naturalesa i la distribució local dels canvis transcriptòmics observats a la pell malalta.

CONCLUSIONS I ORIENTACIONS FUTURES

Està ben establert que la infecció pel VIH augmenta el risc de desenvolupar diferents trastorns inflamatoris de la pell. S'han proposat i descrit diversos canvis immunològics impulsats pel VIH de manera sistèmica i a nivell de la pell. La funció homeostàtica dels subconjunts de cèl·lules immunes (innatas i adaptatives) i no immunes que resideixen a la pell es veu alterada durant la infecció pel VIH, i aquesta desregulació immune local és el principal motor de l'aparició de trastorns inflamatoris de la pell. La via mecànica directa del VIH al lloc de la malaltia en el desenvolupament de trastorns específics de la pell segueix sent esquiva, i hi ha enfocaments de recerca limitats que s'apliquen al lloc de la malaltia per investigar-ho. Els futurs esforços de recerca s'han de centrar en l'aplicació d'aquests enfocaments transcriptòmics espacials i unicel·lulars més avançats, a més de la immunohistoquímica ampliada i els enfocaments múltiplex, per entendre millor els canvis específics en la immunitat de la pell que provoquen trastorns inflamatoris i d'hipersensibilitat, amb el potencial de desenvolupar-se. nous biomarcadors i estratègies d'intervenció.

AGRAÏMENTS

El projecte de reaccions adverses a fàrmacs immune mediades per l'Àfrica forma part del programa European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2 amb el suport de la Unió Europea (número de subvenció TMA2017SF-1981). El Registre i Biorepositori de reaccions adverses de fàrmacs mediades per la immunitat-Sud-àfrica compta amb el suport de l'Institut Nacional d'Al·lèrgies i Malalties Infeccioses dels Instituts Nacionals de Salut (NIH) amb el número de premi R01AI152183. JGP compta amb el suport d'un premi de desenvolupament professional Fogarty del NIH (K43TW011178-04). TC rep suport financer del Comitè de Recerca Departamental de la Facultat de Ciències de la Salut de la Universitat de Ciutat del Cap i una beca de màster finançada pel NIH (5 D43 TW010559). CB i RS reben suport financer de l'Associació d'assaigs clínics de països europeus i en desenvolupament. PC compta amb el suport de la beca de doctorat NIH Fogarty (5 D43 TW010559) i el Consell d'Investigació Mèdica de Sud-àfrica a través de la seva Divisió de Desenvolupament de Capacitat de Recerca sota el Programa Nacional de Becaris de Salut de Bongani Mayosi. El treball de RL compta amb el suport del South African Medical Research Council i el suport d'investigadors no qualificats de la South African National Research Foundation. EJP informa de subvencions del NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) i del National Health and Medical Research Council d'Austràlia. Rep royalties d'Uptodate i honoraris de consultoria de Janssen, Vertex, Biocryst i Regeneron. És codirectora d'ID Pty i té una patent per a les proves HLA-B*57:01 per a la hipersensibilitat a l'abacavir i té una patent pendent per a la detecció de l'antigen de leucòcits humans-A*32:01 en relació amb el diagnòstic de la reacció a fàrmacs amb eosinofília. i Símptomes sistèmics sense cap remuneració econòmica i no directament relacionats amb el treball presentat. Donem un reconeixement a Karen Adamson, dissenyadora gràfica autònoma, de Ciutat del Cap, Sud-àfrica, que va ajudar amb les il·lustracions de figures.

REFERÈNCIES

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Erupció papular pruriginosa i fol·liculitis eosinofílica associades a la infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH): un estudi comparatiu histopatològic i immunohistoquímic. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriasis in HIV infection: an update. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Paper de les citocines Th2, RANTES i eotaxina en la fol·liculitis eosinofílica associada a la sida. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Caracterització clínica i epidemiològica de la fotosensibilitat en persones seropositives. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Desregulació immune en la infecció pel virus de la immunodeficiència humana: saber-ho, solucionar-ho, prevenir-ho? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Reaccions cutànies adverses associades als fàrmacs antiretrovirals més nous en pacients amb infecció pel virus de la immunodeficiència humana. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Esgotament diferencial de cèl·lules T Th17 CD4 en infeccions lentivirals patògenes i no patògenes. Blood 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Fol·liculitis pustular eosinofílica: una fol·liculitis estèril de causa desconeguda? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Manifestacions mucocutània de la infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH) en nens sobre el grau d'immunosupressió. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, A RK, Spector SA. TREM-1 protegeix els macròfags-1-infectats pel VIH de l'apoptosi mitjançant el manteniment de la funció mitocondrial. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. Un model de ratolí transgènic per a HLA-B*57:01-enllaça la tolerància i la reactivitat dels fàrmacs abacavir. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Nous coneixements sobre els-1-trastorns primaris de la pell del VIH. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Els pacients amb psoriasi s'enriqueixen amb variants genètiques que protegeixen contra la malaltia del VIH-1. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, et al. Les cèl·lules epidèrmiques Th22 i Tc17 formen una memòria localitzada de la malaltia en la psoriasi clínicament curada. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. The split personality of regulatory T cells in HIV infection. Blood 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Rols d'un receptor específic de mastòcits MRGPRX2 en la defensa i la inflamació de l'hoste. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. La granulisina és un mediador clau per a la mort de queratinòcits disseminats en la síndrome de Stevens-Johnson i la necròlisi epidèrmica tòxica. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Cèl·lules T de memòria resident en salut humana i malaltia. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Especialització funcional dels subconjunts de cèl·lules dendrítiques de la pell en la regulació de les respostes de les cèl·lules T. Front Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>L'interruptor TH2 és un pas crític en l'etiologia de la infecció pel VIH. Immunol Today 1993;14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. La hipòtesi Th1-Th2 de la infecció pel VIH: nous coneixements. Immunol Today 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. La microbiota cutània i intestinal i els seus sistemes immunitaris innats específics. Front Immunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Dermatosis no infeccioses inflamatòries del VIH. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Risc de síndrome de StevensJohnson associada a nevirapina entre dones embarassades infectades pel VIH: el Centre Nacional de Farmacovigilància de Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Revisitant el paper de les cèl·lules B en la vigilància immune de la pell. Tendències Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Erupció papular pruriginosa del VIH: un article de revisió. El nostre Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. Cèl·lules NK en la infecció pel VIH: un paradigma per a la protecció o objectius per a l'emboscada [la correcció publicada apareix a Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Presenta microbiota de la pell malalties inflamades comunes de la pell. Life (Basilea) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Desenvolupar les paradoxes de la psoriasi associada al VIH: una revisió dels subconjunts de cèl·lules T i els perfils de citocines. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. L'hepatotoxicitat de l'allopurinol s'associa amb els al·lels de classe I de l'antigen de leucòcits humans. Liver Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Dermatitis seborreica i èczema atòpic en la infecció pel virus de la immunodeficiència humana. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Origen clonal comú de les cèl·lules T de memòria central i resident després de la immunització de la pell. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. La pell normal de les persones infectades pel VIH conté un nombre més gran de cèl·lules T CD8 dèrmiques i un nombre normal de cèl·lules de Langerhans. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Dermatosis inflamatòries en el virus de la immunodeficiència humana. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Ús de proves de pegat per al diagnòstic de la reacció d'hipersensibilitat relacionada amb l'abacavir en pacients amb VIH. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. HLA-B*58:01 és un factor de risc per al DRESS induït per alopurinol i la síndrome de Stevens-Johnson/necròlisi epidèrmica tòxica en una població portuguesa. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Medicina personalitzada de raça i farmacogenòmica o pràctica equivocada? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Impacte del lligand 27 de la quimiocina CC, l'anatomia del prepuci i les infeccions de transmissió sexual en la disponibilitat de cèl·lules diana del VIH-1 en homes adolescents sud-africans. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 és un receptor promiscu per a pèptids bàsics que causen reaccions pseudoal·lèrgiques i anafilactoides dels mastòcits. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Anàlisi fenotípica del subconjunt de cèl·lules T circulants i la seva associació amb la càrrega de la malaltia de la pell en pacients amb dermatitis actínica crònica: un estudi hematològic i clinicopatològic de 20 subjectes. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Human skin dendritic cells in health and disease. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P, et al.. Els teixits humans contenen cèl·lules dendrítiques de presentació creuada CD141hi amb homologia funcional amb les cèl·lules dendrítiques no limfoides CD103+ del ratolí. Immunitat 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Incidència i predictors de l'erupció associada a nevirapina i efavirenz entre pacients amb VIH d'Indonèsia. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]