Respostes antivirals de l'amfitrió contra el virus de la bronquitis infecciosa aviària (IBV): centrar-se en la immunitat innata Part 3

4.1. Activació de l'interferó provocada per infecció per IBV

Els IFN, inclosos els tipus I, tipus II i III [71], són multifuncionals en el sistema immunitari innat.

L'interferó tipus III (IFN) és un factor immunoregulador important que té efectes antivirals, antitumorals i immunomoduladors. Estudis recents han trobat que l'IFN tipus III també té un impacte positiu en la funció cognitiva i les millores de la memòria.

Pel que fa a la funció cognitiva i la memòria, el paper principal de l'IFN tipus III és promoure el creixement i la connexió de les cèl·lules nervioses, millorar l'equilibri dels neurotransmissors i millorar la immunitat de les neurones, fent que les cèl·lules cerebrals siguin més actives i àgils i millorant. memòria i pensament. capacitat. A més, l'IFN tipus III també pot promoure l'adaptabilitat de les cèl·lules mare neuronals al medi ambient, augmentar la formació i el creixement de noves neurones, ajudar el cervell a mantenir-se jove i sa i prevenir malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer.

A més, l'IFN tipus III també pot reduir la disminució de la memòria i la funció cognitiva regulant la interacció entre el sistema immunitari i el sistema nerviós, inhibint la resposta inflamatòria del cervell i protegint les neurones del dany inflamatori.

És important tenir en compte que els efectes de l'IFN tipus III estan estretament relacionats amb la dosi. Una quantitat adequada d'IFN tipus III pot ajudar a millorar la funció cognitiva i la memòria, però un subministrament excessiu d'IFN tipus III pot desencadenar una resposta inflamatòria, danyar les cèl·lules nervioses i les xarxes neuronals i provocar una disminució de la memòria.

En conjunt, la relació entre l'IFN tipus III i la memòria és positiva. Les injeccions adequades d'IFN tipus III poden retardar l'envelliment del cervell i ajudar a mantenir una bona funció cognitiva i memòria. No obstant això, quan s'utilitza IFN de tipus III, la dosi s'ha de controlar estrictament per evitar un ús excessiu per evitar contratemps. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com augmentar els nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix la memòria a curt termini com millorar

En general, els IFN de tipus I (IFN-, IFN-, etc.) i els IFN de tipus III (IFN-λ) s'han provat per a l'activitat antiviral, mentre que els IFN de tipus II (IFN-) podrien activar les cèl·lules T i els macròfags [72]. I IFN funciona com un potent mecanisme antiviral, que està implicat en la resposta de l'hoste després de la infecció per IBV.

Es va demostrar que l'IFN- podria inhibir les soques de Beaudette o Gray IBV tant in vitro com in vivo [73].

Els estudis in vitro van demostrar que la inducció d'IFN- depèn de la MDA5-[56]. En una fase d'infecció primerenca (9 hp), l'IFN- es va regular a l'alça quan es va infectar amb una soca neuropatògena d'IBV [55]. Tanmateix, quan es va utilitzar la soca respiratòria M41 IBV, l'expressió d'IFN- a les cèl·lules CEK es va retardar fins a 12 dpi, mentre que la proteïna accessoria 5b va estar implicada en la inducció de l'aturada de l'hoste que va provocar una reducció dels IFN [74].

A més, es va demostrar que la soca respiratòria de Beaudette IBV interfereix amb la translocació induïda per IFN - -de la fosforilació STAT1 i STAT1 a les cèl·lules Vero en etapes últimes de la infecció (18 dpi), ref. [74] suggereix una inhibició respiratòria mediada per l'IBV de la senyalització d'IFN de manera dependent del temps.

Les diferències en l'expressió d'IFN entre les infeccions respiratòries i neuropatògenes d'IBV requereixen treballs futurs, que poden ajudar a entendre els mecanismes subjacents al tropisme tissular de diferents soques d'IBV. a 1 dpi a la melsa després d'una infecció respiratòria virulenta per IBV [62], mentre que a les tràquees no es va observar la regulació de l'IFN a 3 dpi [61].

A més, els pollastres vacunats amb M41 o LDT3 respiratoris atenuats presentaven nivells d'IFN tipus I més forts, respectivament [61]. La virulència dels IBV podria ser la raó de les diferències en els nivells d'IFN. D'acord amb els resultats en l'expressió de PRR, aquests resultats també suggereixen que és important que es tingui en compte la virulència de les soques d'IBV en el control de camp del virus.

De la mateixa manera que els IFN de tipus I, en una fase inicial de la infecció (12 dpi), després de la inoculació amb la soca respiratòria Conn IBV, l'IFN- es va reduir significativament a les tràquees i els pulmons del pollastre infectat [26]. A 2-3 dpi, quan es va inocular amb la soca respiratòria M41 IBV, es va induir IFN- a les tràquees i als pulmons [35, 75].

Tot i que l'activitat antiviral de l'IFN- contra l'IBV no s'ha caracteritzat completament, a partir dels resultats observats en pollastres infectats amb el virus de la grip aviària (AIV), es va suggerir que l'IFN- podria interferir indirectament amb la replicació de l'IBV mitjançant l'inici de la ribonucleasa L (RNasa) codificada per ISG. L) [76].

Per a l'expressió d'ISG, els estudis van demostrar que en diferents sistemes, inclosos embrions de pollastre (6 hp), tràquees (3 dpi) i ronyons (5-6 dpi), es va presentar una anàlisi intranscripcional de la regulació de l'ISG després de la infecció amb diferents soques respiratòries d'IBV [61] .

En resum, tot i que les respostes dels IFN després de la infecció per IBV varien de manera dependent de la soca i del temps, en general, l'activació dels IFN es limita en una fase molt primerenca de la infecció per IBV per permetre la replicació viral.

Sovint s'observa una regulació positiva dels IFN amb els ISG activats després que s'estableixi la infecció quan la immunitat innata respon a l'eliminació viral. Per tant, la intervenció primerenca i l'activació dels IFN són crítiques per al control de la malaltia.

4.2. La infecció per IBV va desencadenar l'activació d'altres citocines i quimiocines

Altres citocines i quimiocines també són reguladors crucials de les respostes immunitàries innates contra la infecció viral. Per exemple, correlacionada amb els macròfags reclutats, la producció d'IL-1 va estar implicada en la reducció de les càrregues virals de l'IBV a les vies respiratòries [27].

A més, regulació a l'alça d'IFN-, IFN- i IL12 a 12 hpi, regulació a l'alça d'IFN-, IL-8 i proteïna inflamatòria dels macròfags (MIP)-1 a 48 hpi i regulació de l'IFN- i IL-6 a 72 hpi també es van observar, i la regulació positiva d'aquestes citocines es va associar amb la inhibició de la replicació respiratòria d'IBV Ark99 [77].

Depenent de la soca de l'IBV, es va informar que l'expressió de citocines proinflamatòries es va induir de manera diferent en diferents teixits. A les tràquees, en una fase inicial d'infecció (1-3 dpi), es va produir l'expressió d'IL-1, IL-10R2, IL-6 i LITAF després de la inoculació amb agents respiratoris o neuropatògens. Soques d'IBV [61].

L'expressió d'IL-1 es va reduir inicialment (12 hp) i va augmentar bruscament a mesura que la infecció per IBV avançava a les tràquees quan els pollastres es van inocular amb la soca respiratòria Conn IBV [26].

A més, l'expressió d'IL-6 es va regular positivament per la fosforilació de p38 durant la infecció IBV [78]. Als ronyons, la regulació d'aquestes citocines no es va veure afectada significativament després de la infecció amb IS/885/00-com (885), M41 respiratòria. i IBVstrains neuropatògens semblants a QX [79]. Els pollastres infectats amb la soca neuropatògena d'IBV del genotip KIIa van presentar nivells d'ARNm regulats per IL-6 i IL{-1 a 1 dpi a tràquees i ronyons, mentre que els pollastres infectats amb la soca respiratòria IBV del genotip ChVI van mostrar expressió d'ARNm regulada relativament suau d'aquestes citocines [80].

A més, al sistema immunitari esplènic, els nivells d'expressió d'IL-7 i IL-18 es van regular significativament a 1 dpi després de la infecció respiratòria per IBV [62]. Les quimiocines orquestren la migració de les cèl·lules durant la vigilància immune. La massa IBVstrain va estimular l'expressió gènica de CXCR4, CCR6, receptor semblant a quimiocines 1/CHEMR23 i metaloproteinasa de matriu (MMPs) des d'una fase inicial d'infecció viral (1 dpi) intracheas [58].

Aquestes quimiocines poden tenir un paper en la migració de cèl·lules T activades, la qual cosa pot contribuir encara més a l'eliminació del virus. A partir d'aquestes observacions, després que es produeixi la infecció per IBV, la immunitat innata s'activa, donant lloc al reclutament de cèl·lules innates a la infecció. No obstant això, la regulació a la baixa de les PPR (TLR7), IFN (IFN-, IFN-) i altres citocines (IL-1) encara es va observar en una etapa molt primerenca. d'infecció (12 hp) per soques respiratòries d'IBV, cosa que suggereix que la inhibició de la immunitat innata és important per establir infeccions amb èxit per IBV, que poden reflectir estratègies comunes que els coronavirus podrien adoptar per evitar la detecció per part de la immunitat innata de l'hoste.

Com que la majoria dels estudis es van dur a terme amb soques respiratòries d'IBV, seria important obtenir més informació sobre les respostes antivirals de l'hoste utilitzant les soques neuropatògenes d'IBV, que poden ajudar a desenvolupar estratègies de vacunació i altres programes d'intervenció. A la figura 1 es mostra una descripció general de les respostes immunitàries innates contra la infecció per IBV.

5. Apoptosi desencadenada per infecció per IBV

L'apoptosi és un dels mecanismes principals que utilitzen els animals per combatre les infeccions víriques. També pot facilitar la propagació del virus en una etapa posterior de la infecció [81]. Hi ha hagut informes sobre l'apoptosi induïda per l'IBV tant in vivo [55] com in vitro [28,82].

Es suggereix que la regió ORF1b de l'IBV és responsable de desencadenar l'apoptosi [83]. A les cèl·lules de mamífer, la família de proteïnes Bcl 2, incloent proapoptòtiques (Bax i Bak) i antiapoptòtiques (Mcl 1, Bcl 2 i Bcl XL) proteïnes, apoptosi induïda per IBV modulada en una etapa primerenca de la infecció per IBV [55].

A les cèl·lules HD11 i PBMCs-Mφ infectades amb IBV M41-, una disminució de l'expressió de Bcl-2 acompanyada d'una expressió augmentada de Bcl{-2-associada X (Bax) suggereix que la replicació viral provoca l'apoptosi a 48 hpi. 28]. En una etapa tardana de la infecció, es va demostrar que l'apoptosi facilita la replicació de l'IBV. Considereu, per exemple, les cèl·lules DF-1 infectades amb IBV Beaudette [84].

En aquestes cèl·lules, es va activar la via proteïna quinasa activada per mitògens/proteïna cinasa regulada per senyal extracel·lular (MAPK/ERK); aquesta via està regulada negativament per la fosfatasa DUSP6 [84]. A més, la via IRE1 -XBP1 del sensor de resposta de proteïnes desplegades (UPR) també es va activar en etapes últimes.

6. Perspectives en el control de l'IBV

Des que es va documentar per primera vegada als Estats Units el 1931, l'IBV s'ha convertit en endèmic a tota la indústria avícola [10]. S'ha suggerit que altres espècies d'aus podrien tenir un paper en la propagació de l'IBV a tot el món [86].

Per exemple, una seqüència parcial de nucleòtids de coronavirus aïllada de lloros (E. roratus) va mostrar una homologia del 100% amb el llinatge GI-13 de l'IBV [87]. Si els ocells salvatges i aquests coronavirus aviaris contribueixen a la propagació de l'IBV requereix més proves.

Paral·lelament a la investigació sobre mesures de vacunació i prevenció, en els darrers anys s'ha centrat més l'atenció en la comprensió de les respostes immunitàries primerenques després de la infecció per IBV, ja que això ampliaria el nostre coneixement de la patologia del virus, que al seu torn podria beneficiar el desenvolupament d'estratègies de prevenció i control. .

La immunitat innata contribueix a una xarxa mitjançant la utilització de PPR per detectar PAMP conservats, on diferents components, com els IFN i les citocines proinflamatòries, tenen un paper essencial en l'activitat antiviral. Es recomanen diverses revisions sobre les respostes immunes del pollastre a la infecció per IBV per a una comprensió completa de la interacció de la immunitat virus-hoste [55].

Donada la gran diversitat de soques d'IBV, les respostes immunitàries innates evocades per IBVinfection varien de manera dependent de la soca i del temps. Tot i així, la intervenció primerenca i l'activació de la immunitat innata són essencials per al control de la malaltia. Per evocar una resposta immunitària innata, els agonistes de PRR i IFN han cridat més l'atenció sobre el disseny de la nova vacuna. A més, la diversitat poblacional del virus també contribueix a la millora de la immunitat de l'hoste, ja que una població viral més diversa a la vacuna indueix respostes immunitàries innates més fortes [88].

Per tant, per a una comprensió més completa de la interacció de la immunitat innata IBV-hoste i el desenvolupament futur d'estratègies de prevenció i control, s'ha de tenir en compte l'estructura de la població de l'IBV, la diversitat del genoma viral i el sistema de cultiu, així com l'estat dels animals hoste.

Tot i que la informació sobre la interacció de la immunitat innata IBV-hoste encara és limitada a causa de la manca de mesures experimentals en pollastres, és ben reconegut que la immunitat innata contribueix no només al desenvolupament de l'estratègia de prevenció, sinó també a la patogenicitat del virus. Per a un control efectiu del virus, la millora precoç de la immunitat innata de l'hoste és fonamental.

A més, com que la immunitat innata del pollastre actua de manera dependent de la soca i del temps després de la infecció per IBV, el diagnòstic precoç de la soca IBV també és important per a un millor control del virus. Es requereix una investigació addicional per explorar les diferències en la resposta immune provocada per diferents soques d'IBV amb diferents genotips i patogenicitat.

Contribucions de l'autor: Preparació del manuscrit, YZ; Revisió, YZ, ZX; Supervisió, YC; FundingAcquisition, YZ Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquest estudi va comptar amb el suport del Projecte d'iniciativa doctoral de la Natural Science Foundation de la província de Guangdong (18zxxt49) i la Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (2019B1515210026).

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Conflictes d'interessos: els autors declaren que no tenen relacions financeres o personals amb altres persones o organitzacions que puguin influir en el treball. No hi ha cap interès professional o personal de cap tipus o naturalesa en cap producte, servei i/o empresa que es pugui interpretar com una influència en la posició presentada en aquesta revisió. Els autors no tenen cap interès comercial o associatiu que suposi un conflicte d'interessos en relació amb el treball presentat.

Referències

1. Cavanagh, D.; Elus, MM; Cook, JK Relació entre la variació de la seqüència de la proteïna espiga S1 del virus de la bronquitis infecciosa i l'abast de la protecció creuada in vivo. Patol aviar. 1997, 26, 63–74. [CrossRef] [PubMed]

2. Cavanagh, D. Coronavirus virus de la bronquitis infecciosa aviar. Veterinària. Res. 2007, 38, 281–297. [CrossRef] [PubMed]

3. Ganapathy, K.; Wilkins, M.; Forrester, A.; Lemiere, S.; Cserep, T.; McMullin, P.; Jones, virus de la bronquitis infecciosa semblant a RC QX aïllat de casos de proventriculitis en polls d'engreix comercials a Anglaterra. Veterinària. Rec. 2012, 171, 597. [CrossRef]

4. Ambali, AG; Jones, RC Patogènesi primerenca en pollets d'infecció amb una soca enterotròpica del virus de la bronquitis infecciosa. AvianDis. 1990, 34, 809–817. [CrossRef] [PubMed]

5. Pantin-Jackwood, MJ; Brown, TP; Huff, GR Reproducció de proventriculitis en pollastres d'engreix comercials i lliures de patògens específics. Avi Dis. 2005, 49, 352–360. [CrossRef] [PubMed]

6. Raj, GD; Jones, RC Virus de la bronquitis infecciosa: immunopatogènesi de la infecció al pollastre. Patol aviar. 1997, 26, 677–706.[CrossRef]

7. Matthijs, MG; van Eck, JH; Landman, WJ; Stegeman, JA Capacitat del virus de la bronquitis infecciosa de tipus Massachusetts per augmentar la susceptibilitat a la colibacil·losi en pollastres comercials: una comparació entre la vacuna i el virus de camp virulent. Patol aviar. 2003, 32.473–481. [CrossRef] [PubMed]

8. Matthijs, MG; Ariaans, diputat; Dwars, RM; van Eck, JH; Bouma, A.; Stegeman, A.; Vervelde, L. Curs d'infecció i respostes immunitàries a les vies respiratòries dels polls d'engreix infectats per IBV després de la superinfecció amb E. coli. Veterinària. Immunol. Immunopatol. 2009, 127,77–84. [Ref creuat]

9. De Wit, J.; Cook, J. Spotlight on aviar pathology: Infectious bronquitis virus. Patol aviar. 2019, 48, 393–395. [Ref creuat]

10. Cook, JK; Jackwood, M.; Jones, RC La visió llarga: 40 anys d'investigació de la bronquitis infecciosa. Patol aviar. 2012, 41, 239–250.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com