Com Cistanche millora la salut dels ronyons
Jul 17, 2024
1. Introducció
La denominació "vitamina D" fa referència a un grup de compostos esteroides liposolubles crucials per a l'absorció intestinal i per a la regulació del metabolisme del calci i els fosfats [1]. Les isoformes més importants de la fisiologia humana són l'ergocalciferol (vitamina D2) i el colecalciferol (vitamina D3), també conegut com a càlcul; mentre que el primer només es sintetitza en plantes i fongs (ingesta dietètica), el segon és alhora exògen i produït de manera endògena a partir de la fotòlisi del 7-deshidrocolesterol per radiació UVB a la pell [2]. Els calcils se sotmeten a una hidroxilació en dos passos per convertir-se en la forma biològicament activa, el calcitriol. En primer lloc, la vitamina D 25-hidroxilasa al fetge media D2/D3 per canviar a 25(OH)D (calcidiol), una forma quantificable que s'utilitza principalment per determinar els nivells de vitamina D en sèrum, i es defineix com una forma nativa. . El següent pas és la hidroxilació del carboni 1proximal del ronyótúbul per formar calcitriol, també conegut com 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. El sèrum 1,25(OH)2D proporciona poca informació sobre l'estat de la vitamina D, i sol ser normal o fins i tot elevat quan l'hiperparatiroïdisme s'associa ambdeficiència de vitamina D [3].
FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHEDÈFICIT DE VITAMINA D
1,25(OH)2D arriba als òrgans diana mitjançant una proteïna d'unió a la vitamina D (VDBP) a la circulació sistèmica, i després s'uneix al receptor local de vitamina D (VDR). Se sap que el VDR pertany a un ampli grup de factors de transcripció nuclears activats per lligands, i pot presumir d'una expressió gairebé omnipresent i depenent del teixit a les cèl·lules nucleades [4]. A més de desencadenar l'absorció, la producció i la mobilització tant de calci com de fòsfor, la vitamina D també exerceix diverses funcions no osteogèniques i no calcèmiques, representant així un actor clau en la salut extraesquelètica [3].
Per evitar la intoxicació, el calcidiol i el calcitriol estan estrictament regulats per la 25(OH)D 24- hidroxilasa (CYP24A1), que és l'enzim principal inactivador de vitamina D d'ambdós compostos [5]. A més, l'hormona paratiroïdal (PTH) i el factor de creixement dels fibroblasts 23 (FGF23) també regulen el metabolisme de la vitamina D. La PTH és produïda per les glàndules paratiroides secundàriament a nivells baixos de calci sèric; estimula el recanvi ossi i regula els nivells d'1,25(OH)2D a causa de la inducció de l'expressió renal del citocrom tocrom implicat (CYP27B1). En canvi, FGF23 és produït pels osteoblasts i osteoclasts en resposta a nivells sèrics elevats de fosfat i calcitriol i regula a la baixa la producció de calcitriol mitjançant la inhibició de CYP27B1 al ronyó [6,7]. A la figura 1, el principal efecte sistèmic de 1,25(OH)2D ar
Vitamina D en l'homeòstasi òssia
La vitamina D té un control directe i indirecte de la formació de la matriu òssia, ja que la seva funció fisiològica principal és la modulació de l'absorció o reabsorció de calci i fòsfor a diversos nivells. En aquest marc, el ronyó té una implicació important: un cop filtrat el calci i el fòsfor inorgànic a la purina, l'1,25(OH)2D, juntament amb la PTH, regula la seva reabsorció a través de diversos canals i transportadors en segments tubulars distals [8]. En condicions de funció renal normal, al voltant del 98% del calci filtrat ésreabsorbida al ronyó; als túbuls proximals, on els diürètics tiazidís, 1,25(OH)2D i PTH no tenen cap influència, els mecanismes paracel·lulars dependents del Na medien la captació del 50-60% de la càrrega total de calci. El bucle descendent i l'extremitat prim i ascendent del bucle de Henle només tenen un paper menor en l'homeòstasi del calci. D'altra banda, percentatges importants de la recaptació del mineral filtrat es produeixen a l'extremitat gruixuda i ascendent (20%), túbul distal (10-15%),
depenent i mediat pels canals epitelials de calci, la calbindina i la Ca2+ ATPasa de la membrana plasmàtica (ATP2B1) [9–11]. Una altra funció important de la vitamina D és la millora de la reabsorció intestinal de calci i fòsfor. Això es demostra, de fet, per la gran influència de la vitamina D en la quantitat de captació de calci entèric: amb la insuficiència de 25(OH)D, només el 10-20% de la ingesta dietètica de calci finalment entra al torrent sanguini, mentre que els nivells adequats de la prohormona milloren l'absorció. fins al 30-40% [12,13]. Molts dels efectes directes de la vitamina D sobre el teixit esquelètic no es coneixen completament. Tanmateix, hi ha una gran quantitat d'evidències que suggereixen que la vitamina D està implicada en els dipòsits de teixit ossi.
Una altra funció important de la vitamina D és la millora de la reabsorció intestinal de calci fòsfor. Això es demostra, efectivament, per la gran influència de la vitamina D en la quantitat de captació de calci entèric: amb una insuficiència de 25(OH)D, només el 10-20% de la ingesta dietètica de calci finalment entra al torrent sanguini, mentre que els nivells adequats de la prohormona milloren. l'absorció a 30-40% (12,13). Molts dels efectes directes de la vitamina D sobre el teixit esquelètic no es coneixen completament. Tanmateix, hi ha una gran quantitat d'evidències que suggereixen que la implicació de la vitamina D en la deposició i remodelació del teixit ossi es representa no només a través de la regulació dels nivells sèrics de Ca/P amb l'estreta coordinació de la PTH, sinó també per l'efecte directe sobre les cèl·lules òssies. expressant VDR, osteoblasts i osteoclasts (14). Malgrat que la 1a-hidroxilació de (OH)D a 125(OH)D a les cèl·lules òssies es va descriure fa molts anys, el descobriment de la seva activitat autòcrina/paracrina per a la maduració i proliferació d'osteoblasts i osteoclasts és relativament recent [15]. S'ha demostrat que 1,25(OH)2D promou l'expressió de RANKL, osteocalcina i osteopontina, associades a la maduració i mineralització dels osteoblasts. A més, 1,25 (OH) 2D també controla l'activitat de reabsorció osteoclàstica hiperactiva i regula l'expressió de FGF23 i esclerostina mitjançant el VDR [16].
3. Vitamina D en la malaltia renal crònica i la malaltia renal en fase terminal
Pacients ambmalaltia renal crònica(ERC) i la malaltia renal terminal (ESRD) presenten mésdeficiència severa de vitamina Di insuficiència en comparació amb elpoblació sana. Diferents definicions dedeficiència de vitamina Di la insuficiència s'han proporcionat durant els darrers anys, donant lloc a directrius, intervals i talls heterogenis. Tanmateix, la majoria dels metges fan referència a les recomanacions de la Endocrine Society, on les concentracions de 25(OH)D < 20 ng/ml es defineixen com a deficiència, concentracions entre 21 i 29 ng/ml com a insuficiència i nivells sèrics > 30 ng/ml com a normal/ suficiència [16]. Ateses les greus restriccions dietètiques en subjectes amb insuficiència renal i la presència de comorbiditats que poden influir en l'hospitalització i la mobilitat (que condueixen a una menor exposició al sol), els pacients amb ERC solen requerir suplements de vitamina D, principalment suplements basats en colecalciferol i calcifediol [17]. A més, la 1 -hidroxilació del 25(OH)D es veu afectada a causa del teixit renal danyat. La hipocalcèmia i la hiperfosfatèmia resultants, secundàries a la insuficiència renal, condueixen a un hiperparatiroïdisme secundari i un augment dels nivells sèrics del factor de creixement de fibroblastos hiperfosfatúric 23 (FGF23) derivat dels osteòcits [18]. La PTH i l'FGF23 tenen efectes oposats sobre la regulació de la 1 -hidroxilasa: mentre que la PTH millora la seva expressió per invertir la tendència de pèrdua de calci, FGF23, que es desencadena per la retenció de fosfat, inhibeix l'expressió de la 1 -hidroxilasa renal. [7]. La insuficiència a llarg termini de 25(OH)D i 1,25(OH)2D i l'hiperparatiroïdisme secundari donen lloc a un ampli espectre de danys ossis, que es troben habitualment a la població de CKD/ESRD coneguda com a malaltia renal crònica: trastorn mineral i ossi (CKD-). MBD) [19].
4. Vitamina D i CKD-MBD
La deficiència prolongada de 25(OH)D i 1,25(OH)2D provoca una disminució de la densitat mineral òssia i una pèrdua òssia progressiva, carregant així el pacient amb una àmplia gamma de trastorns ossis, un major risc de fractures patològiques, una morbiditat i mortalitat importants. i, en última instància, augment dels costos sanitaris [20,21].
En la pràctica clínica, s'utilitzen múltiples designacions per indicar malalties òssies relacionades amb la CKD, i es poden resumir en tres entitats patològiques fonamentals: osteoporosi, CKD-MBD i osteodistròfia renal [22].
L'osteoporosi es defineix com un trastorn sistèmic i esquelètic, on la força i la resistència òssies es veuen compromeses i, per tant, els pacients afectats tenen un risc elevat de fractura a causa d'una reducció de la densitat de massa òssia (DMO, quantitat de mineral per centímetre quadrat, expressada en g/ cm2) i qualitat òssia (BQ, comprensió de microarquitectura, mineralització, rotació i acumulació de microesquerdes) [23–28]. Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), "l'osteoporosi es defineix com una DMO que es troba 2,5 desviacions estàndard o més per sota del valor mitjà per a dones joves sanes (una puntuació T < -2,5 DE)". Un segon llindar més alt que es troba entre -1 i -2,5 SD descriu "massa òssia baixa" o osteopènia [23].
La CKD-MBD és un trastorn sistèmic del metabolisme mineral, iniciat per la retenció de fòsfor i nivells elevats de FGF23 i PTH, que provoca un rebot perjudicial de la integritat esquelètica. La malaltia es caracteritza per alteracions dels principals biomarcadors CKD-MBD (calci, fòsfor, vitamina D i PTH) associades a anomalies en el recanvi, la mineralització i el volum òssia (TMV); calcificacions extraesquelètiques; i aterosclerosi [29]. A la figura 2, la patogènesi de CKD-MBD està esquematitzada.
Figura 2. Patogènesi de CKD-MBD i els seus principals efectes sistèmics. FGF23, factor de creixement de fibroblasts 23; P, fòsfor; PTH, hormona paratiroïdal; Ca, calci
Finalment, la denominació "osteodistròfia renal" descriu els diferents quadres morfològics de la malaltia òssia que es poden diagnosticar en l'ERC mitjançant biòpsia òssia [30], segons la classificació TMV. En aquest cas, l'os cortical és d'interès predominant [22]. L'osteitis fibrosa quística és la principal entre aquests trastorns esquelètics i es caracteritza per un elevat recanvi ossi que desencadena la producció d'os fibrós en lloc d'os lamel·lar resistent, com a resultat dels nivells sèrics elevats de PTH [22]. Per contra, en la malaltia òssia adinàmica, és freqüent la baixa renovació òssia, a causa de la reducció de l'activitat dels osteoblasts i osteoclasts. En conseqüència, la capacitat de l'os per alliberar o emmagatzemar calci es veu compromesa, donant lloc a una àmplia oscil·lació dels nivells de calci [24,25].
La concentració fisiològica de 25(OH)D té efectes inhibidors sobre la transcripció de PTH [28]. En l'hiperparatiroïdisme secundari, el 25(OH)D té un efecte sinèrgic amb 1,25(OH)2D sobre la producció de PTH [28].
La deficiència de vitamina D (tant 25(OH)D com 1,25(OH)2D) és altament freqüent en la població d'ERC. Anteriorment, una anàlisi transversal de 825 pacients amb HD va mostrar que el 78% de la cohort tenia una deficiència de vitamina D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Alguns estudis han informat de l'associació entre el 25(OH)D lliure i la disminució de la PTH sèrica [31]. No obstant això, alguns altres no han arribat a aquestes conclusions [32]. De fet, encara no està clar si els nivells de 25(OH)D poden representar la vitamina D total i biològicament activa. De fet, els suplements tant de colecalciferol com de calcifediol són efectius per augmentar el nivell de 25(OH)D total i lliure i són associat amb una disminució del nivell de PTH sèric [33]. En pacients amb ERC, la suplementació amb colecalciferol va mostrar un augment significatiu de la concentració sèrica de 25(OH)D i una disminució dels nivells de PTH en comparació amb el placebo [34]. Més recentment, Westerberg va informar que les dosis altes de colecalciferol (8.000 UI/dia) en pacients amb ERC estadis 3-4 prevé el desenvolupament d'hiperparatiroïdisme secundari, sense augment del risc d'hipercalcèmia i hiperfosfatèmia [35].
La Directriu KDIGO CKD-MBD de 2017 suggereix que la deficiència de vitamina D s'ha de corregir si els pacients de CKD 3 a 5a, encara no dialitzats, tenen un nivell de PTH progressiu o persistent [19]. L'administració de vitamina D es pot considerar la teràpia adjuvant per a la prevenció secundària de l'hiperparatiroïdisme a causa de l'alta prevalença de deficiència de vitamina D en la població general i en pacients amb ERC. A més, la vitamina D té múltiples efectes pleiotròpics i sistèmics, tal com es descriu anteriorment. Tot i que més evidències avalen el benefici d'iniciar la suplementació de vitamina D per reduir el desenvolupament d'hiperparatiroïdisme secundari, l'eficiència de l'administració de vitamina D per a aquest propòsit encara necessita més assaigs controlats i aleatoris per demostrar.
5. Efecte de la teràpia amb vitamina D
A causa de la llarga vida del complex 25(OH)D i de la proteïna que uneix la vitamina D (15 dies), els règims d'administració diari, setmanal o mensual poden ser eficients per restaurar els nivells de 25(OH)D [18,36,37] .
Actualment, no hi ha evidència actual que preferiu una formulació de vitamina D nutricional a una altra en l'ERC, i no s'ha trobat cap evidència que analitzi el benefici que es deriva de la combinació de vitamina D nutricional (ergocalciferol, colecalciferol i calcifediol) i activada (VDRA, calcitriol i paricalcitol) [14]. Els darrers informes indiquen que en pacients amb ERC, les formes nutricionals de vitamina D tenen poca eficàcia per reduir la PTH i la suplementació de vitamina D és inferior a les VDRA per al tractament de l'hiperparatiroïdisme, especialment en pacients de diàlisi [14,27]. Tanmateix, la suplementació de colecalciferol en pacients en diàlisi provoca un augment tant dels nivells de 25(OH)D com de 1,25(OH)2D, cosa que suggereix que l'activitat extrarenal pot ser significativa en aquests pacients [14]. Aquests efectes depenen de la dosi de vitamina D, el tipus de compostos de vitamina D, la durada de l'estudi i la població examinada.
Kandula et al. va informar que la vitamina D nutricional condueix a un augment dels nivells de 25(OH)D sense influir en els nivells de calci i fòsfor, però provoca una reducció del nivell de PTH sèric (disminució del 41%), principalment en pacients en diàlisi [38–40]. Jean et al. va descriure un efecte positiu de la suplementació sistemàtica de 25(OH)D durant el període de prediàlisi per prevenir l'hiperparatiroïdisme secundari (SHPT) [41].
Pel que fa al metabolisme mineral, la vitamina D ha demostrat múltiples efectes que impliquen progressió de la insuficiència renal i malalties cardiovasculars. L'administració de dosis altes de colecalciferol sembla millorar els paràmetres cardiovasculars i endotelials en nens amb ERC, mesurats mitjançant la dilatació mediada pel flux, la rigidesa arterial i la dosi plasmàtica d'homocisteïna i von Willebrand [42]. No obstant això, Karakas et al. va confirmar que l'administració de colecalciferol va millorar el percentatge de dilatació mediada pel flux en pacients sota tractament de diàlisi crònica [43].
En pacients diabètics amb ERC que utilitzaven inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina, es va descriure una disminució de la proteinúria afegint vitamina D nativa [44]. Un ECA de Meireless et al. va revelar que el colecalciferol va promoure la regulació de l'expressió de CYP27B1 i VDR en monòcits i va disminuir els nivells sèrics d'IL-6 i proteïna C reactiva [45]. En una metaanàlisi recent, Mann et al. no va trobar efectes significatius de la suplementació de vitamina D sobre la mortalitat [46].
El 2014, una anàlisi Cochrane va mostrar algunes evidències que la vitamina D pot disminuir la mortalitat per totes les causes i la mortalitat per càncer en participants grans. L'excreció urinària de calci elevada, la insuficiència renal, el càncer i els trastorns cardiovasculars, gastrointestinals, psiquiàtrics o de la pell no es van veure influenciats de manera estadísticament significativa per la suplementació de vitamina D [47].
