Contacte: emily.li@wecisanche.com

La funció renal no està relacionada amb la càrrega amiloide cerebral en la imatge PET a la cohort d'estudi 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

El declivi cognitiu és freqüent en la malaltia renal crònica (ERC). Tot i que l'evidència del declivi cognitiu vascular és freqüent anen crònicmalaltia ocular(ERC). Tot i que l'evidència del deteriorament cognitiu vascular en aquesta població és robusta, el paper deAlzheimeres desconeix la patologia d'aquest. Es van avaluar la taxa de filtració glomerular estimada de cistatina C sèrica (eGFR), la imatge per tomografia per emissió de positrons d'amiloide cerebral (PET) i la funció cognitiva en 166 participants de The 90 plus Study. L'edat mitjana era de 93 anys (rang 90-107) i 101 (61 per cent ) eren dones; 107 participants tenien un estat cognitiu normal mentre que 59 participants tenien deteriorament cognitiu sense demència (CIND) o demència. La mitjana ± desviació estàndard de la cistatina C va ser d'1,59 ± 0,54 mg/L amb eGFR de 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73m2. La càrrega d'amiloide més alta es va associar amb la demència, però no amb l'edat, la diabetis, la hipertensió o la malaltia cardiovascular. No hem trobat cap associació entre la càrrega d'amiloide cerebral i la cistatina C eGFR. Abans vam informar que la funció renal estava associada amb la cognició i les microhemorràgies cerebrals en la mateixa cohort d'adults més grans (90 anys més). Col·lectivament, aquestes troballes suggereixen que la patologia microvascular en lloc de la patologia d'Alzheimer impulsa la cognició associada a la CKD.disfuncióen aquesta població.

Paraules clau:malaltia renal crònica, cistatina C, PET amiloide, envelliment, deteriorament cognitiu i demència

Cistanche de millora de la funció renal

INTRODUCCIÓ

Malaltia renal crònica(CKD) és cada cop més reconegut com un factor de risc independent per a la malaltia cerebrovascular i el deteriorament cognitiu. Aquesta associació sembla ser sòlida fins i tot amb una edat avançada: en una cohort més gran d'adults de més de 90 anys que viuen en la comunitat, el nostre grup va informar recentment d'una associació significativa entre la ERC (Malaltia renal crònica) i demència incident així com microhemorràgies cerebrals infratentorials. Malaltia microvascular en ERC (Malaltia renal crònica)inclou la barrera hematoencefàlicadisfunció, microhemorràgies cerebrals, atròfia de la substància grisa i neuropatologia arteriolar; està impulsat per factors com la inflamació crònica, les toxines urèmiques i la alteració de l'autorregulació del flux sanguini cerebral.

La cistatina C, un inhibidor de la proteasa de baix pes molecular (13 kDa) produït per totes les cèl·lules nucleades del cos, es filtra lliurement a través dels glomèruls i es degrada per les cèl·lules tubulars proximals. La cistatina C s'acumula a la CKD i és una estimació més vàlidafunció renal(taxa de filtració glomerular estimada, eGFR) que la creatinina en persones grans, ja que no es veu afectada per la dieta o la massa muscular. En comparació amb l'eGFR basat en creatinina, l'eGFR basat en la cistatina C és un predictor més fort dels resultats de mortalitat i fragilitat en cohorts d'edat avançada.

Tot i que la malaltia dels vasos petits cerebrals és un fenomen ben establert en la CKD, la relació potencial entre la CKD i els dipòsits d'amiloide cerebral és menys clara. Cal destacar que s'ha informat que la cistatina C es co-localitza amb l'amiloide, que s'agrega a l'hipocamp i l'escorça entorrinal en individus que pateixen deMalaltia d'Alzheimer. A més, s'ha relacionat un polimorfisme comú del gen de la cistatina C amb el risc deMalaltia d'Alzheimer. Per tant, vam plantejar la hipòtesi que una cistatina C en sang més elevada (ERC més avançada) estaria associada a un augment de la càrrega d'amiloide cerebral.
图

La imatge de les densitats amiloides mitjançant la tomografia per emissió de positrons (PET) és una eina emergent per al seguiment no invasiu de la deposició d'amiloide (17). La PET amiloide s'està explorant per al diagnòstic de la patologia d'Alzheimer i pot tenir utilitat per fer un seguiment de la resposta al tractament (18, 19). Aquesta eina d'imatge s'ha explorat prèviament en una petita cohort de més de 90 anys. En l'estudi actual, vam examinar l'associació entre la imatge amiloide amb (a) la funció cognitiva i (b) la cistatina C, en una cohort més antiga d'adults de la comunitat.

MATERIALS I MÈTODES

Informem els resultats d'un subconjunt de participants de The 90 plus Study, un estudi longitudinal en curs sobre l'envelliment i la demència en persones de 90 anys o més. Els participants de The 90 plus Study van ser reclutats de dos grups: supervivents del Leisure World Cohort Study, un estudi de salut epidemiològica establert a la dècada de 1980 dels residents de Leisure World, una comunitat de jubilats del comtat d'Orange, Califòrnia, que tenien 90 anys o més. a partir de l'1 de gener de 2003, quan es va iniciar la inscripció a The 90+ Study, i residents de més de 90 anys del comtat d'Orange, Califòrnia, que vivien a 2-h en cotxe de la ubicació de l'estudi i es van incorporar a l'estudi. estudiar mitjançant la contractació oberta. Els participants van informar de la seva data de naixement, educació i història clínica. La Junta de Revisió Institucional (IRB) de la Universitat de Califòrnia, Irvine (UC Irvine) va aprovar aquest estudi.

PET amb amiloide

La imatge de les densitats amiloides mitjançant l'exploració PET és una eina emergent per al seguiment no invasiu de la deposició d'amiloide. Entre el 2009 i el 2020, 308 participants es van sotmetre a una exploració PET de 10-min a ∼50 minuts després de la injecció de 370 MBq de Florbetapir F18. Després del control de qualitat i l'alineació de totes les imatges PET natives a l'espai de plantilla estàndard, es van calcular les relacions de valors d'absorció estàndard (SUVR) mitjançant una referència de la regió de la matèria blanca cerebral erosionada. Per obtenir índexs cerebrals de deposició d'amiloide hem utilitzat una regió d'interès definida estadísticament (statROI) que consta del precuneus i les còrtexs cingulades posteriors. Aquesta regió es va escollir perquè la distribució del SUVR mitjà va produir una separació màxima dels individus normals dels amb deteriorament cognitiu.

Cistatina C i eGFR

El juliol de 2014 es va afegir una extracció de sang per a la cistatina C al protocol IRB, es va recollir en el moment de l'exploració PET fins a l'abril de 2017. Des de maig de 2017 es mesura la cistatina C en el moment d'una visita de seguiment programada periòdicament. La cistatina C presa en o prop del moment de l'exploració PET estava disponible per a 166 dels 308 participants. La cistatina C sèrica es va mesurar mitjançant el mètode immunoturbidimètric millorat amb làtex pels Serveis de Patologia i Laboratori del Centre Mèdic UC Irvine. La taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) es va calcular a partir de la cistatina C basant-se enMalaltia renal crònica-Equació de Col·laboració en Epidemiologia (CKD-EPI) que té en compte l'edat i el sexe (22). Es va seleccionar la mostra de sang presa més propera a l'exploració PET per a l'anàlisi.

Examen neuropsicològic i avaluació de l'estat cognitiu

Els participants van ser vists cada 6 mesos i se'ls va donar una bateria estàndard de 10 proves neuropsicològiques que indexaven múltiples dominis cognitius i que incloïen el Mini-Mental State Examination (3MS), per psicometristes formats i certificats. Els participants també es van sotmetre a un examen neurològic per part d'examinadors neurològics (metges entrenats o infermeres professionals) per determinar l'estat cognitiu (normal, deteriorament cognitiu sense demència [CIND] o demència). Durant aquesta visita també es va actualitzar la història clínica. Es va seleccionar la visita més propera a l'exploració PET per a l'anàlisi.

Anàlisi de dades

Es van calcular les mitjanes i les desviacions estàndard (SD) de PET statROI per a les categories demogràfiques, d'historial mèdic i d'estat cognitiu. Les diferències de mitjanes es van provar mitjançant proves t i anàlisi de variància (amb anàlisi post-hoc per a proves de comparació múltiples de mitjanes). Es van calcular la correlació de rang de Spearman i els coeficients de correlació parcial per a l'edat, l'eGFR i l'estatROI de PET. Coeficient de correlació del rang de Spearman entre PET statROI i CKD(Malaltia renal crònica) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant el programari SAS versió 9.4 per a Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RESULTATS

Dels 3{{10}}8 participants amb una exploració PET amiloide, la mesura de la cistatina C estava disponible en 166 participants. D'aquests 166, 101 (61 per cent) eren dones i l'edat mitjana era de 93 anys. La majoria dels participants (n=94) van completar l'extracció de sang per a la cistatina C i la PET amb amiloide el mateix dia; tots els participants menys 10 van completar l'exploració PET amiloide dins dels 90 dies posteriors a la mesura de la cistatina C. La cistatina C va oscil·lar entre 0,72-3,02 mg/L (mitjana 1,59, SD 0,54) i l'eGFR va oscil·lar entre 14 i 92 ml/min/1,73 m2 (mitjana 40,7, SD 18,7). El nombre de participants per CKD(Malaltia renal crònica)estadi van ser: CKD etapa 2, n=29 (17 per cent); CKD etapa 3a, n=27 (16 per cent); CKD etapa 3b, n=54 (33 per cent); ERC etapa 4, n {{10}} (32 per cent); i CKD etapa 5, n=3 (2 per cent). PET statROI va oscil·lar entre 0.59-0,93 (mitjana 0,76, SD=0,07).

La taula 1 ofereix la mitjana ± SD de l'estatROI de PET segons les característiques dels participants en els 166 participants amb mesures de cistatina C. Ni el sexe, l'educació, el tabaquisme ni cap de les variables de l'historial mèdic es van relacionar amb l'estROI PET. Examinant la cohort més gran de 3{{10}}8 participants amb imatges PET, els participants amb mesurament de cistatina C vs. sense (166 vs. 142 participants) només es van diferenciar en la malaltia de l'artèria coronària (9 enfront del 18 per cent, p=0.02; dades no mostrades). Els dos grups no es diferencien en l'índex de massa corporal ni en l'hormona estimulant de la tiroide, factors que poden modificar els nivells de cistatina C. No teníem informació sobre marcadors inflamatoris com la proteïna C reactiva. L'estatROI mitjà va ser significativament més alt en aquells amb demència (0,84) que en aquells amb cognició normal (0,75) o CIND (0,76), p=0,004. En una anàlisi de subgrups dels 94 participants que van fer una extracció de sang de cistatina C el mateix dia i una exploració PET amiloide, l'associació amb el deteriorament cognitiu es va mantenir consistent i significativa (p=0.01). PET statROI no es va correlacionar amb la cistatina C (r=0,09), eGFR (-0,09) o l'edat (r=0,12) (taula 2 i figura 1) o amb CKD(Malaltia renal crònica)etapa (r=0,05) (taula 3)

DISCUSSIÓ/CONCLUSIÓ

L'estudi actual demostra una associació significativa entre la càrrega d'amiloide cerebral (mesurada amb l'exploració PET) i el deteriorament cognitiu en una cohort més antiga de The 90 plus Study, però no hi ha associació entre la cistatina C eGFR o l'etapa de CKD i la càrrega d'amiloide cerebral. Anteriorment hem informat d'una associació significativa entre la CKD(Malaltia renal crònica), índexs de malaltia microvascular cerebral i declivi cognitiu a la mateixa cohort. En conjunt, el nostre treball suggereix que va disminuirfunció renali la càrrega d'amiloide cerebral impacta la cognició a través de diferents vies fisiopatològiques.

Tot i que s'han informat nivells sèrics d'amiloide més alts en la ERC(Malaltia renal crònica)pacients, això pot ser degut a una disminució de l'eliminació renal de l'amiloide. El nostre estudi actual en una cohort de gent gran sense diàlisi és coherent amb l'informe de Reusche et al. d'una anàlisi post mortem de 50 pacients amb fase terminalinsuficiència renalen hemodiàlisi crònica. No hi ha augmentMalaltia d'AlzheimerEs va observar la morfologia, en comparació amb els controls coincidents per edat. En l'estudi actual, no hem trobat cap relació entre la CKD(Malaltia renal crònica) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >A l'edat de 70 anys, on l'eGFR es va conservar relativament (eGFR mitjà 73 amb un rang interquartil 60-84 ml/min/1,73 m2), la CKD es va associar amb un deteriorament cognitiu amb el pas del temps, però no es va associar amb les característiques d'imatge deMalaltia d'Alzheimer(atròfia cortical de l'amiloide i de l'hipocamp). Un dels punts forts de l'estudi actual és l'ús de mesuraments d'eGFR de cistatina C, que no es modifiquen per la dieta o la massa muscular i, per tant, són més vàlids que l'eGFR basat en creatinina en persones grans.

En contrast amb la manca d'associació amb la patologia associada a l'Alzheimer, treballs previs de nosaltres i d'altres han demostrat una associació entre l'ERC.(Malaltia renal crònica) i malaltia microvascular cerebral. La malaltia dels vasos petits cerebrals associada a la CKD inclou microhemorràgies, microinfarts, llacunes, substància blanca o atròfia global i arteriolosclerosi. En una anàlisi prèvia de la cohort de l'estudi The 90 plus, inferiorfunció renalcorrelacionat amb la cognició global deteriorada, la funció executiva i la capacitat visual-espacial; microhemorràgies infratentorials; i menor volum de matèria grisa (4). El risc de demència incident al tertil de cistatina C més alt era de 3,81 (ajustat per edat, sexe, educació i condicions comòrbides) i es va atenuar quan s'incloïen les microhemorràgies en el model de risc, cosa que suggereix que l'impacte de la CKD en el nivell cognitiu.disfuncióestà en part mediat per microhemorràgies. En 2.526 participants de l'Estudi de Rotterdam basat en la població, l'eGFR basat en cistatina C es va associar amb una major prevalença de lacunes i un volum de lesió de substància blanca més gran. És important tenir en compte que alguns factors de risc perMalaltia d'Alzheimersón prominents en la ERC, inclosa la vasculardisfunciói homocisteïna sèrica elevada. Tenint en compte aquests factors de risc compartits, els estudis que correlacionen la ERC amb el risc deMalaltia d'Alzheimerrequereixen una interpretació acurada. En l'estudi actual, l'avaluació de l'amiloide, que és un substrat patològic per a l'Alzheimer, no es va correlacionar ambfunció renal. 

Reconeixem diverses limitacions de l'estudi. L'estudi 90 plus proporciona dades longitudinals sòlides sobre persones de 90 anys o més, però com que la majoria dels participants són blancs, altament educats i moderadament rics, els resultats poden no ser generalitzables a altres grups de població. No podem descartar el biaix de supervivència, ja que els individus que viuen en la comunitat de The 90 plus Study tenen una salut cardiovascular relativament bona i no tenen ERC avançada. El nostre estudi pot tenir poca capacitat per detectar una associació entre ERC(Malaltia renal crònica)i la càrrega amiloide cerebral. Finalment, tot i que la majoria dels participants (n=94) van mesurar la cistatina C i la imatge PET amiloide el mateix dia, l'interval entre la imatge PET i la recollida de sang per a la cistatina C va variar. No obstant això, l'anàlisi de subgrups limitada als participants que tenien una mesura el mateix dia de la cistatina C i les imatges amb amiloide-PET van demostrar una associació positiva constant entre un statROI més alt amb un deteriorament cognitiu pitjor, cosa que suggereix que les anàlisis globals del grup segueixen sent representatives.

En resum, cistatina C estimadafunció renalno es va associar amb la càrrega d'amiloide cerebral en adults > 90 anys. El treball previ de nosaltres i d'altres han demostrat una associació independent entre la CKD amb la cognició i la malaltia microvascular cerebral. Aquestes troballes suggereixen que el deteriorament cognitiu en la CKD(Malaltia renal crònica)La població reflecteix en gran mesura la patologia vascular en lloc de la patologia amiloide.

De: "La funció renal no està relacionada amb la càrrega d'amiloide cerebral en les imatges PET a la cohort d'estudi 90 plus" de Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al.

Fronteres en Medicina |www.frontiersin.org. 6 de setembre de 2021|Volum 8|Article 671945