Com la melatonina pot tenir un paper neuroprotector en els mitocondris?

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 i James L. Kennedy1,2,3

Resum

Melatoninaés una molècula antiga que és evident en altes concentracions en diversos teixits de tot el cos. Es pot separar en dues piscines; un dels quals és sintetitzat per la pineal i es pot trobar a la sang, i el segon per diversos teixits i està present en aquests teixits. Els nivells de melatonina pineal mostren un ritme circadià mentre que la melatonina dels teixits no. Des de fa dècades, la melatonina ha estat implicada en la promoció i el manteniment del son. Més recentment, l'evidència indica que també té un paper important en la neuroprotecció. L'inici de la nostra revisió resumirà aquesta literatura. Com a indoleamina amfifílica i pleiotròpica, la melatonina té tant accions directes com efectes mediats pel receptor. Per exemple, la melatonina ha establert efectes com a antioxidant i eliminador de radicals lliures tant in vitro com en models animals. Això també és evident en el paper destacat de la melatonina en els mitocondris, que es revisa a la secció següent. La melatonina es sintetitza, es absorbeix i es concentra en els mitocondris, la central elèctrica de la cèl·lula. Els mitocondris també són la principal font d'espècies reactives d'oxigen com a subproducte del metabolisme oxidatiu mitocondrial. La secció final de la nostra revisió resumeix el paper potencial de la melatonina en l'envelliment i els trastorns psiquiàtrics. Els nivells de melatonina pineal i tissular disminueixen amb l'edat. La melatonina pineal disminueix en persones que pateixen trastorns psiquiàtrics. La capacitat de la melatonina d'actuar com a neuroprotector obre noves vies d'exploració per a la molècula, ja que pot ser un tractament potencial per als casos de malaltia neurodegenerativa.

Beneficis per a la salut de cistanche tubolosa

Introducció

Melatoninaés una indoleamina pleiotròpica que és amfifílica de manera que pot passar fàcilment des de la sang o el líquid cefaloraquidi (LCR) als teixits i cèl·lules, així com a través de la barrera hematoencefàlica.

Fa anys que circulamelatoninaha estat conegut per promoure el son, mantenir el son, restablir el rellotge circadià i engegar ritmes circadians lliures1–7. Malgrat això,melatoninai ara es reconeix que els seus derivats tenen efectes molt potents com a eliminadors de radicals lliures i antioxidants8. La melatonina està present molt àmpliament al cos.

Correspondència: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canadà

2Institut de Ciències Mèdiques, Universitat de Toronto, Toronto, ON, Canadà La llista completa de la informació de l'autor està disponible al final dels teixits de l'article i en gairebé tots ells, els enzims de síntesi arilalquilamina N-acetiltransferasa (AANAT) i acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT) s'han trobat9. Com que els mitocondris són la potència del cos, sintetitzant ATP mitjançant la fosforilació oxidativa, la presència demelatoninaes va buscar i trobar a l'orgànul10. De fet, els mitocondris dels oòcits materns dels rosegadors es poden sintetitzarmelatoninade la serotonina, que és coherent amb el fet que els mitocondris són d'origen matern11,12. Així, aquest potent antioxidant té una presència protectora important a la font principal de radicals lliures del cos13–15.

Pretenem oferir una breu visió generalmelatoninai la sevaneuroprotectorpaper, amb èmfasi en la melatonina mitocondrial. A causa de la gran quantitat d'evidències que impliquen els mitocondris en el procés d'envelliment, així com els trastorns psiquiàtrics16, oferirem una discussió sucinta sobremelatoninapaper potencial com a factor i marcador de l'envelliment i els trastorns psiquiàtrics per tancar aquesta revisió.

cistanche phelypaes

Història i visió general de la melatonina

Melatoninaés una molècula antiga que es troba en bacteris, plantes i floridures17. En diverses espècies, abans de qualsevol indici de paper hormonal tenia una funció reguladora local18. En rèptils i ocells, estava present en diversos llocs, inclosos els ulls. El tercer ull parietal que servia de sensor per a la presència de llum era un d'aquells ulls que contenien melatonina19.

Hi ha proves que el primitiu tercer ull va evolucionar cap a la glàndula pineal dels mamífers20. Va romandre vinculat al sistema de detecció de llum mitjançant un enllaç neuronal, però després passa aquesta informació pel senyal neuroendocrí,melatonina. Als teixits corporals, es troba en altes concentracions en nombrosos teixits, com ara la glàndula de línia dura, la retina, l'hipotàlem, el fetge, el còlon, el tracte gastrointestinal sencer i el sistema immunitari9,19,21–25. Aquests dos sistemes, hormonal i tissular, són grups separats. Se sap des de 1980 que els nivells del teixit gastrointestinal són independents dels nivells sanguinis; La pinealectomia no redueix els nivells de teixit sinó que suprimeix pràcticament tots els nivells sanguinis23,26. Una piscina es sintetitza a la pineal, l'altra està present en pràcticament tots els teixits9,27–29. El conjunt de melatonina dels teixits és molt més gran (10–400×) que el derivat de la glàndula pineal26,30,31.

Pinealmelatoninaels nivells en plasma i sèrum mostren un ritme circadià (unes 24 h) en què els nivells desapareixen durant el dia i augmenten durant el període fosc, assolint un màxim al voltant de les 2-4 de la matinada abans de tornar a baixar32-34. La síntesi i secreció demelatoninaestan controlats pel nucli supraquiasmàtic (SCN), el rellotge mestre del cos. El SCN conté un conjunt de gens que interactuen en un bucle de retroalimentació negativa de transcripció i traducció autònoma amb un cicle de 24-h35,36. La lesió del SCN elimina la ritmicitat de la melatonina endògena i produeix una incapacitat per a la melatonina exògena de resincronitzar el sistema37,38. Aquest ritme es sincronitza amb el cicle llum-fosc (LD) mitjançant l'entrada de la retina a través del tracte retinohipotalàmic, que sorgeix d'un petit conjunt de cèl·lules ganglionars innates fotosensibles (IPGC). Aquests IPGC contenen el fotopigment melanopsina, que és particularment sensible a la llum de l'espectre blau. Aquestes neurones transmeten informació sobre el cicle LD al SCN, a les regions que regulen les respostes pupil·lars, així com als sistemes de son i vigília39. La projecció a la pineal és multisinàptica inicialment a la secció autònoma del nucli paraventricular hipotalàmic, i després condueix a una projecció a la columna cel·lular intermediolateral toràcica superior. A partir d'aquí, les fibres noradrenèrgiques simpàtiques preganglionars viatgen al gangli cervical superior que envia les fibres postganglionars a la glàndula pineal, iniciant aixímelatoninasíntesi. Hi ha una resposta extremadament ràpida en AANAT per produir N-acetilserotonina, augmentant 10–{2}} vegades durant la nit40. A continuació, aquesta substància es converteix en melatonina per l'enzim ASMT [abans anomenat hidroxiindol O-metil transferasa (HIOMT)]41.Melatoninano s'emmagatzema, essent secretada directament al torrent sanguini on està en gran part lligada a l'albúmina.

MelatoninaLa mesura en el LCR mostra que el contingut al tercer ventricle no només és més gran que al ventricle lateral, sinó que també és més alt que al plasma, cosa que indica que és probable que hi hagi una entrada directa des de la pineal al LCR i no només des de la sang del plexe coroide42, 43.

Dues proteïnes G1-enllaçadesmelatoninaes coneixen els receptors MT1 i MT244,45. Com altres receptors lligats a proteïnes G1-(GPCR), sovint s'associen com a dímers; l'heterodímer MT1/MT2 és tan freqüent com l'homodímer de MT1, mentre que l'homodímer de MT2 és gairebé 4- vegades menys comú. Un tercer receptor, GPR-50, té una seqüència que està relacionada en un 45% però que no s'uneixmelatonina. No obstant això, formarà heterodímers amb MT1 que abolir

vinculant i, per tant, pot ser funcionalment significatiu. No obstant això, un quart mamífer relacionatmelatoninaS'ha trobat un lloc d'enllaç. Té afinitat nanomolar més que picomolar per la melatonina i ara s'ha caracteritzat com l'anàleg de la quinona reductasa tipus 2 al ronyó de hàmster46. Tant els receptors MT1 com MT2 estan presents al SCN. MT1 inhibeix el tret, mentre que tots dos poden provocar un canvi de fase i regular de manera diferent la funció GABAA47,48. Tant els receptors MT1 com MT2 estan àmpliament distribuïts al cervell i semblen tenir funcions diferencials en el moviment ocular ràpid (REM) versus el son no REM, l'ansietat i la vigilància49–53. Tots dos receptors també es troben a moltes altres parts del cos i s'ha demostrat que medien/activen part de la melatonina.neuroprotectorefectes54,55.

experiència de cistanche

Melatonina i neuroprotecció

Hi ha nombroses proves per donar suportmelatoninapaper en la neuroprotecció. El concepte va ser establert per primera vegada per Tan et al. (1993)56 que va descobrir la seva capacitat per buscar radicals lliures, més específicament, radicals hidroxil in vitro56. El concepte que la melatonina sigui capaç d'eliminar els radicals lliures es va demostrar encara més tant in vitro com mitjançant models animals57,58. De fet, estudis en animals han trobat que la melatonina és eficaç per eliminar els radicals lliures tant durant la reperfusió postiquèmica com després d'un traumatisme cranial59,60. Cal tenir en compte que el temps demelatoninaL'administració és fonamental quan es tracta un traumatisme cranial. La melatonina només redueix el malondialdehid, un marcador de l'estrès oxidatiu, quan la melatonina es va administrar durant les dues primeres hores després del trauma. Si es dóna 8 h o fins i tot 48 h després que s'hagi produït la lesió, aleshoresmelatoninanomés augmenta els nivells de malondialdehid, encara que el motiu no està clar60,61. Curiosament, Zang et al. (1998)62 no van poder replicar els resultats amb radicals hidroxil. Postulen que aquesta troballa negativa es va deure a que tots els experiments realitzats van ser en presència de peròxid d'hidrogen, per al qual la melatonina és un eliminador depenent de la dosi 62. No obstant això, l'augment dels nivells de melatonina provoca una major capacitat de depuració62.

SèrummelatoninaTambé s'ha demostrat que presenta una capacitat antioxidant i, per tant, el pic de la capacitat antioxidant depèn de l'augment de la melatonina63. La capacitat antioxidant també pot tenir implicacions importants per a la neurocognició en persones amb trastorn depressiu64–66.

Melatoninatambé es pot trobar a tot el sistema immunitari i ara se sap que també és un modulador immunitari, un de doble acció67. D'una banda, augmenta la immunitat contra la invasió estrangera i, de l'altra, modula les respostes dels teixits, regulant a la baixa les citocines proinflamatòries i augmentant les citocines antiinflamatòries.Melatoninas'ha demostrat que millora la morbiditat i la mortalitat tant en la sèpsia en animals com en nens68. També s'ha demostrat que té un marge de seguretat molt gran i en animals, l'administració mai ha estat mortal per via oral o subcutània, per això s'ha declarat que la DL50 és infinita68,69.

En una revisió exhaustiva recent, es va assenyalarmelatoninaactua tant per vies dependents del receptor com per vies independents per protegir contra la neurodegeneració55. Per exemple, l'agomelatina, un agonista del receptor MT1/2 no específic, s'utilitza per tractar el trastorn depressiu major (TDM), i també millora els patrons de son i normalitza els ritmes circadians54,70,71. A més,

administració demelatoninaals ratolins knock-out MT1/2 després d'una perfusió cerebral (per induir una isquèmia cerebral focal) va provocar certa neuroprotecció, mesurada per la reducció del volum de l'infart72. Els receptors de melatonina també poden tenir un paper vital en la protecció contra la neurodegeneració. A la línia cel·lular humana SH-SY5Y (que té una expressió de proteïnes similar a la de la malaltia d'Alzheimer), es va demostrar que l'administració de melatonina inhibeix l'enzim 1 de l'APP-secretasa.

(BACE1) i Presenilin 1 (PS1) expressió mentre augmenta una desintegrina i metaloproteinasa 10

(ADAM10), cadascun dels quals està implicat en la formació de pèptids amiloides relacionats amb l'Alzheimer. Totes les alteracions trobades a BACE1, PS1 i ADAM10 van ser mediades pel receptor; administració d'un inhibidor de proteïna G abans demelatoninael tractament va abolir els efectes de la melatonina. Això posa de manifest la importància delmelatoninareceptors en inhibir la neurodegeneració mitjançant l'activació de la melatonina73. No obstant això, hi ha una gran quantitat de receptors mediatsneuroprotectorefectes que s'han revisat àmpliament recentment en altres llocs (vegeu les refs. 74, 75), de manera que la resta de la revisió se centrarà en accions mediades per mitocondris.

beneficis de cistanche del desert

Melatonina i mitocondris

És important,melatoninapantallesneuroprotectorefectes sobre els mitocondris mitjançant les seves capacitats d'eliminació de radicals lliures. Per exemple, s'ha demostrat que l'administració de melatonina protegeix contra el dany de l'ADN mitocondrial (ADNmt) que pot ser induït per ROS76. L'administració de melatonina a una rata mare embarassada també augmenta l'activitat de la glutatió (GSH) peroxidasa, un marcador antioxidant, al cervell fetal77. Els mitocondris que es troben al cervell i al fetge contenen grans quantitats de melatonina23,78. Martin et al. (2000)79 van trobar que una dosi de 100 nanomolars de melatonina donada a les membranes mitocondrials del cervell i el fetge de rata produeix nivells intramitocondrials que són 100 vegades més grans que els nivells en plasma. Tenint en compte el paper dels mitocondris en la producció de ROS, té sentit que la concentració més alta de melatonina es trobi als mitocondris, el

lloc del metabolisme oxidatiu mitocondrial. Això significa que la major quantitat de ROS i estrès oxidatiu es produeix en un lloc on la melatonina és més alta i, per tant, es troba en una posició ideal per actuar com a eliminador d'aquests radicals lliures23.

S'ha plantejat la hipòtesi que els alts nivells de melatonina en els mitocondris es poden atribuir a (1) transportadors d'oligopèptids (PEPT1/2) i/o (2) mitocondris que sintetitzen els seus propismelatonina 78. De fet, un estudi recent va trobar que hi intervenen dos enzimsmelatoninasíntesi, AANAT i ASMT estaven presents als mitocondris cerebrals10,12,13,80. Tanmateix, també és important assenyalar que els nivells de melatonina als mitocondris semblen arribar a un punt de saturació23. Si la melatonina pot arribar a la saturació, vol dir això que la seva activitat d'eliminació de radicals lliures també pot arribar al màxim? Segons el que sabem, això encara s'ha d'investigar.

A més de la seva activitat antioxidant,melatoninapromou l'activitat dels enzims antioxidants i redueix els enzims antioxidants78. Un exemple d'enzim antioxidant és el GSH, la síntesi del qual està estimulada per la melatonina81. L'activitat de l'enzim antioxidant, la superòxid dismutasa 2 (SOD2) està regulada permelatoninamitjançant la promoció de l'activitat de la sirtuïna 3 (SIRT3) que desacetila SOD2, activant-la així82,83. Cal tenir en compte que la vida mitjana de les ROS altament reactives és molt, molt curta (per exemple, per a –OH, 10 -9 s), de manera que recorren distàncies extremadament curtes abans d'oxidar les molècules adjacents81. Així, la juxtaposició d'antioxidants i carronyaires amb el lloc de producció de ROS als mitocondris, com és el cas de la melatonina i els seus efectes secundaris, és essencial perquè siguin altament efectius.

La melatoninaEls efectes sobre els mitocondris poden estar mediats directament a través dels receptors MT1/2. Per exemple, el tractament de rates amb agomelatina després d'una isquèmia cerebral va provocar una reducció de la producció de ROS al cervell, majors propietats antioxidants i menys apoptosi neuronal a causa d'un augment del factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide 2-(NRF2)84.Melatoninaactiva NRF2, que es considera un mecanisme de defensa contra ROS ja que controla l'expressió d'una col·lecció de gens implicats en les defenses antioxidants i les respostes inflamatòries85–88. El tractament amb melatonina prevé l'apoptosi i el dany mitocondrial causat pel peròxid d'hidrogen a les cèl·lules epitelials pigmentades de la retina mitjançant l'activació demelatoninaa través del receptor MT189. Notablement, també s'ha demostrat que el receptor de melatonina MT1 està present a les membranes externes mitocondrials i que la melatonina actua sobre aquest receptor per inhibir l'alliberament de citocrom C mediat per l'estrès, destacant així un altreneuroprotectorpropietat de la melatonina 10.

Els nivells de melatonina com a biomarcador potencial?

Malauradament,melatoninaels nivells no es mantenen constants al llarg de la vida o poden alterar-se. Això es veu durant l'envelliment i en individus amb trastorns psiquiàtrics90–92. Aquests es parlaran a continuació.

extracte de cistanche: radicals lliures clars

Envelliment i deteriorament cognitiu relacionat amb l'edat

Una literatura substancial ho ha demostratmelatoninase sap que els nivells disminueixen amb els 92-96 anys. Per tant, els efectes putatius atribuïts a aquests canvis poden estar relacionats amb canvis en qualsevol conjunt de melatonina97,98. Les anàlisis urinàries van trobar, de mitjana, que els individus d'entre 20 i 39 anys excreten uns 12 micrograms de 6- sulfa-a melatonina (6SMT), el metabòlit primari de la melatonina, i que aquest va disminuir constantment fins a uns 6 ug en alguns individus. més de 8094. De fet, s'ha trobat aquell diamelatoninaels nivells de LCR es redueixen aproximadament a la meitat entre els 15 i els 5.092 anys. En tota la vida útil, els nivells de melatonina sèrica nocturna semblen baixos durant els primers 6 mesos de vida, i després assoleixen el màxim entre 1 i 3 anys d'edat. Entre els 15 i els 20 anys, les persones ja experimenten, de mitjana, una disminució del 80% dels nivells de melatonina i aquesta disminució continua fins a la vellesa (70-90 anys)95. Les persones més joves també experimenten la seva secreció màxima de melatonina més tard durant el son que les persones grans99.100. Potser això es deu al fet que la secreció de melatonina està correlacionada amb les hores habituals d'anar a dormir dels participants, que és més tard per als adults més joves99. Un altre estudi va trobar que els nivells de melatonina sèrica nocturna són significativament diferents entre individus<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

També hi ha casos en què la correlació entremelatoninanivells i envelliment no es va veure gens. Zeitzer et al. (1999)101 postulen que les seves troballes negatives al plasma van ser perquè tant els seus participants més joves com els més grans es van sotmetre a un examen mèdic extens i estaven lliures de diagnòstics, medicaments, nicotina, alcohol i cafeïna, passos que no estaven documentats per altres estudis. L'estudi de Zeitzer et al. (1999)101 també només van incloure individus d'entre 18 i 81 anys, mentre que la majoria dels altres estudis van incloure persones fora d'aquest rang d'edat93,94,96. Una cosa a tenir en compte de tota aquesta investigació és que els nivells de melatonina varien de persona a persona i tots aquests estudis utilitzen un disseny transversal102–105. Aquesta variació de persona a persona es pot explicar parcialment per la genètica106.

Els estudis en animals també han descobert que els canvis relacionats amb l'edat no només estan presentsmelatoninaderivats de la melatonina pineal però també dels teixits. Es va trobar una disminució de l'activitat de l'ARNm d'AANAT i ASMT in situ107. AANAT disminuït

Els nivells d'ARNm eren evidents a la melsa i el fetge de rates de 12- mesos (en comparació amb les rates de 3-mes), mentre que la disminució dels nivells d'ASMT només estaven presents a la melsa. Es va trobar un augment dels nivells d'expressió d'ARNm d'ambdós enzims al cor. A més, es va trobar un augment de l'activitat de l'enzim AANAT al fetge i al ronyó, cosa que els autors suggereixen que pot ser un mecanisme compensatori107.

Segons la Teoria de l'envelliment dels radicals lliures proposada per Harman, les reaccions dels radicals lliures produeixen radicals lliures, com ara ROS, que contribueixen al procés d'envelliment mitjançant canvis oxidatius que inclouen danys a l'ADN nuclear i l'ADNmt108. L'ADNmt és tres vegades més susceptible a l'estrès oxidatiu que pot provocar disfunció mitocondrial i apoptosi109. Això es deu al fet que l'ADNmt no té histones i per la seva proximitat a la cadena de transport d'electrons110. Antioxidants commelatoninai d'altres que es troben als mitocondris (per exemple, la GSH peroxidasa) són defenses que s'han desenvolupat al llarg del temps per eliminar directament els radicals lliures o metabolitzar-los indirectament o els seus intermedis per neutralitzar-los, evitant així els efectes nocius que poden causar110–113. Encara que altres factors, com el factor de transcripció mitocondrial A també poden ser importants15. Malauradament, l'envelliment també comporta una disminució de la capacitat antioxidant total paral·lelament a la disminució de la melatonina63.

Una altra conseqüència freqüent de l'envelliment és el declivi cognitiu. Aquesta disminució de la cognició s'ha relacionat tant amb un augment de l'estrès oxidatiu com amb una disminució de la pinealmelatoninanivells. Per exemple, un estudi recent va trobar una disminució dels nivells de GSH a la línia de base, cosa que és indicatiu d'un estrès oxidatiu més gran i una disminució del funcionament executiu durant 4 anys114. En un altre estudi, les persones amb demència van experimentar un aplanament de la corba circadiana del plasma.melatoninanivells comparats amb individus mentalment sans de la mateixa edat115. A més, el plasma nocturnmelatoninaEl pic es va associar significativament amb el deteriorament cognitiu, tal com va determinar el Mini-Mental State Examination116. També s'han informat diferències en salivalmelatoninanivells. Waller et al. (2016) 117 individus separats en funció de les puntuacions d'intel·ligència del tauler d'esborrany; els individus que van obtenir una puntuació notablement alta es van classificar com el grup d'alt funcionament cognitiu, i els que van obtenir una puntuació baixa van ser classificats com el grup amb deteriorament cognitiu. Utilitzant mostres de saliva que es van recollir durant un període de 24- h, es van adonar que la resposta nocturna mitjana de la melatonina a les 4 del matí era significativament més baixa en el grup amb deteriorament cognitiu. Tanmateix, no hi va haver diferències significatives en cap altre moment117. Aleshores, la pregunta esdevé: seria de benefici la melatonina exògena? Tot i que la pregunta no es pot respondre directament, sí que tenim una visió de models animals. Per exemple, els ratolins exposats al formaldehid pateixen deficiències cognitives i experimenten un augment de l'estrès oxidatiu, com s'observen els nivells més alts de ROS, una reducció del 50 per cent de GSH i una disminució de la melatonina endògena.

Malgrat això,melatoninaEl tractament va poder millorar la reducció de GSH, restaurar els nivells de melatonina i millorar el funcionament cognitiu118. En conjunt, aquesta evidència admet una disminució de la melatonina i un augment de l'estrès oxidatiu durant el declivi cognitiu, independentment de l'edat. També suggereix que la melatonina exògena pot ser beneficiosa per combatre aquests canvis, però cal més investigacions sobre aquest tema. En un estudi més recent, la melatonina i el mononucleòtid de nicotinamida (NMN) per separat o junts van revertir els deterioraments cognitius relacionats amb l'edat i van reduir el ROS mitocondrial produït a l'escorça prefrontal i l'hipocamp de les rates envellides119. NMN és el precursor del dinucleòtid de nicotinamida adenina, que té un paper fonamental en OXPHOS. En general, la literatura suggereix que la relació entre la reducció de la melatonina i l'augment de l'estrès oxidatiu és complexa que requereix més estudis.

Beneficis de cistanche tubolosa

Trastorns psiquiàtrics

Aquesta secció repassa la literatura sobre pinealmelatonina. Segons el que sabem, encara no hi ha hagut estudis sobre els nivells de melatonina dels teixits en cap trastorn psiquiàtric.

Trastorn depressiu major

Durant dècades, la nocturnitat va disminuirmelatoninas'han informat nivells tant en sèrum com en plasma, la qual cosa implica una menor secreció nocturna en individus amb MDD120–123. No obstant això, hi ha una inconsistència en els nivells matinals, ja que un estudi va trobar que també es van reduir, mentre que un segon estudi va trobar que realment es van augmentar en individus amb MDD121,124. En individus sans, la reducció dels nivells nocturns de melatonina s'ha relacionat amb una qualitat del son més pobre, incloses les alteracions del son REM125. Curiosament, aquests patrons de son alterats també estan presents en pacients amb MDD126.

No hi ha alteracionsmelatoninas'han identificat nivells en el LCR en pacients amb MDD2124

Esquizofrènia

Diversos estudis, inclosa una metaanàlisi recent, han informat que les persones amb esquizofrènia han disminuït la melatonina nocturna tant en sèrum com en plasma, independentment de si estaven en tractament psicotròpic127–131. La disminució dels nivells sèrics mitjans és evident durant totes les 24 h128. Quan es van comparar els nivells de tractament antipsicòtic pre-efectiu i post-efectiu, els antipsicòtics no van alterar la vida nocturna.melatoninasecreció129. Cal destacar que tres de quatre estudis positius només van incloure persones amb esquizofrènia crònica. L'únic estudi que va incloure tant individus amb esquizofrènia crònica com aquells que acabaven de començar a experimentar símptomes psicòtics va trobar que el grup els símptomes del qual acabaven de començar havia augmentat la secreció nocturna en comparació amb els individus que tenien malalties cròniques127. El quart estudi, d'Afonso et al. (2011)132, que va tenir resultats negatius, no va indicar si el grup d'individus amb esquizofrènia estava patint

(1982)127 va assenyalar que el pes corporal també hi juga un papermelatoninasecreció. De fet, quan es va utilitzar el pes corporal com a covariable, la diferència en els nivells de melatonina entre els casos i els controls es va tornar insignificant127. Curiosament, en comparar els nivells plasmàtics nocturns entre individus amb esquizofrènia i MDD, es va trobar que els nivells de MDD són inferiors als observats en l'esquizofrènia130. No hi va haver diferències en els nivells de melatonina en el CSF133. Tenint en compte el paper de la melatonina en el son i els patrons de son alterats que experimenten fins a un 78 per cent de les persones amb esquizofrènia, la investigació de la melatonina en el context de l'esquizofrènia pot ser fonamental125,134.

Trastorn bipolar (TB)

Els primers estudis sobre les concentracions plasmàtiques de melatonina en pacients amb BD van suggerir que no hi havia alteracions135. Tanmateix, l'evidència preliminar suggereix ara una disminució dels nivells de melatonina sèrica entre els pacients amb BD en tots els moments en un període de 24- h. Quan es va estudiar en diferents estats d'ànim, es va informar d'una disminució significativa dels nivells de melatonina dels individus amb BD en el seu estat deprimit en comparació amb els controls sans a la 1 del matí (inici màxim de melatonina) i a primera hora del matí. Els nivells de melatonina només es van reduir en pacients eutímics en comparació amb els controls sans a la 1 del matí, però no es van trobar canvis en comparar pacients maníacs i controls sans. Tampoc es van observar alteracions en els nivells de melatonina urinària en funció dels nivells de 6SMT136. Estudis més recents confirmen la disminució dels nivells de melatonina al vespre a la saliva i el LCR, però els estudis no van poder replicar els resultats a la sang124,137.

De fet, la secreció de melatonina a la saliva va ser gairebé dues vegades menor durant l'inici habitual del son en adolescents i adults joves amb BD en comparació amb MDD137. La disminució dels nivells de melatonina es pot explicar, en part

augment dels nivells d'interleucina-6, una citocina proinflamatòria, que indueix la monoaminooxidasa A, la qual cosa condueix a un augment de la degradació de la serotonina, un precursor de la melatonina138,139.

Tot i que no es pot dir amb certesa, una explicació potencial per a les disminucions de la melatonina entre els tres trastorns psiquiàtrics comentats podrien ser les diferències genètiques. Més concretament, la genètica demelatoninasíntesi. Dos gens importants són AANAT i ASMT, que codifiquen enzims responsables de convertir la serotonina en melatonina. Soria et al. (2010)140 van identificar dos marcadors d'AANAT, rs3760138 i rs4238969, tots dos amb diferències de distribució de freqüència d'al·lel i genotip (model dominant) entre pacients deprimits (inclosos individus unipolars i bipolars) i controls sans. També es van identificar tres haplotips, dos dels quals protectors contra la depressió i un que era un haplotip de susceptibilitat140. En altres estudis, els marcadors d'ASMT també s'han relacionat amb la depressió, com ara el genotip "AA" de rs4446909 i el genotip "GG" de rs5989681 sent genotips protectors en dues mostres d'individus d'origen polonès141,142. L'estudi també va informar nivells diferencials d'expressió d'ARNm a la sang per a ASMT, de manera que els casos de depressió que tenien un al·lel "G" per a rs4446909 o un al·lel "G" per a rs5989681 havien disminuït els nivells d'expressió d'ARNm141. A BD, es van identificar diferències al·lèliques entre casos i controls per als marcadors d'ASMT ('G' de rs4446909, 'G' de rs5989681 i 'A' de rs56690322), tot i que només la troballa de rs4446909 va romandre significativa en una mostra de replicació independent. També es va identificar un haplotip protector que utilitzava els tres marcadors ja esmentats i rs6644635. Els individus amb el genotip "GG" de rs4446909 van mostrar una activitat enzimàtica i nivells d'ARNm més baixos143.

En aquest punt, no està clar quins estudis de teixitmelatoninapodria revelar-se en aquests grups de pacients i només podem especular sobre la seva significació clínica potencial. No obstant això, s'esperaria que les alteracions dels gens sintètics de la melatonina afectessin els dos conjunts coneguts demelatoninad'una manera semblant.

Conclusió

No hi ha dubte quemelatoninaés una indoleamina extremadament versàtil, amb les diferents funcions i funcions que té en l'organisme. A més del seu conegut paper com a hormona, s'ha presentat una gran quantitat d'evidències en suport del seu paper com a neuroprotector, modulador immune i fins i tot antioxidant per al cervell i el cos. Hem fet una breu visió general d'alguns d'aquests estudis. Per simplificar, hem creat un diagrama (Fig. 1) per resumir elneuroprotectorpropietats demelatoninarevisat en aquest document. ElneuroprotectorEls efectes que mostren la melatonina són similars entre les vies dependents i independents del receptor. Ambdues vies poden promoure les defenses antioxidants, tenen capacitats d'eliminació de radicals lliures i són capaços de protegir els mitocondris.Melatoninal'administració també pot provocar els seus efectes de manera independent o dependent del receptor. A més, a causa d'aquest nou paper descobert per a la melatonina, és important investigar les implicacions que pot tenir com a biomarcador en diferents circumstàncies.

Sobre la base de la gran quantitat de literatura, disminució pineal i teixitmelatoninasembla ser un biomarcador de l'envelliment. Una reducció de la melatonina pineal també sembla ser un biomarcador de trastorns psiquiàtrics, almenys els tres tractats en aquesta revisió (MDD, esquizofrènia i BD), i pot indicar la presència de processos neurodegeneratius anàlegs a l'envelliment144.

De preocupació per a la psiquiatria, els criteris diagnòstics actualment agrupan pacients en categories amb diferents característiques patològiques. La subtipificació d'aquests trastorns s'ha de fer per prendre sistemes fisiopatològics inclososmelatoninatenir en compte per perfeccionar i adaptar el tractament. Hi ha almenys tres causes de disminuciómelatonina: alteracions en els gens sintètics clau de la melatonina tal com s'ha indicat anteriorment; Disminució de la disponibilitat de serotonina a causa de l'augment de l'estrès i les citocines proinflammatòries que dirigeixen el triptòfan per la via de la quinurenina i augmenta l'exposició a la llum durant els temps normals de son65. Aquests podrien reduir la neuroprotecció observada en alguns pacients. Per evitar la degeneració perjudicial, la melatonina es podria donar com a tractament per restaurar la neuroprotecció.

Com a tal, recomanem que els estudis futurs examinin les variacions dels gens implicatsmelatoninasíntesi (per exemple ASMT), particularment en relació amb l'aparició de dèficits cognitius en aquestes poblacions psiquiàtriques140–143. A més, una mesura dels nivells de 6SMT durant la nit també podria ser rellevant per estimar el cos total nocturnmelatoninamitjançant la seva producció i eliminació. Això es pot aconseguir obtenint la mostra d'orina del primer matí i determinant el nivell de 6SMT i normalitzant-lo a la concentració de creatinina. A més, es podrien fer assajos de tractament fàcilment en aquells amb melatonina reduïda amb l'objectiu d'intentar prevenir el deteriorament de la neuroprotecció.

Finalment, els nivells de melatonina als mitocondris són aproximadament 100 vegades més alts que els que es troben a la sang. Quanmelatonina, i, posteriorment, falten les seves accions protectores, el dany oxidatiu és notablement elevat79. Per tant, el camp hauria d'invertir més esforç en aquest poderós paper demelatoninaen el control del metabolisme oxidatiu examinant, per exemple, la correlació entre els nivells de metabòlits de la melatonina i els marcadors de la disfunció mitocondrial o l'estrès oxidatiu145.

Cistanche té efecte neuroprotector

Agraïments

Frederick Banting i Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry i Judy Tanenbaum Family Foundation.

Detalls de l'autor

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canadà. 2Institut de Ciències Mèdiques, Universitat de Toronto, Toronto, ON, Canadà. 3Departament de Psiquiatria, Universitat de Toronto, Toronto, ON, Canadà

Conflicte d'interessos

Els autors declaren cap interès competitiu