Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

1 Secció de Neurocirurgia, Departament de Neurociència, Universitat d'Uppsala, 75124Uppsala, Suècia;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Departament de Neurociència Clínica, Medicina de Rehabilitació, Universitat d'Uppsala, 75124 Uppsala, Suècia;

andrea.klang@akademiska.se

3 Departament de Neurociència Clínica, Institut Karolinska, 17177 Estocolm, Suècia; sebastian.thams@ki.se 4 Departament de Neurociència, Karolinska Institute, 17177 Estocolm, Suècia *Correspondència: elham.rostami@neuro.u.se

Resum: La lesió cerebral traumàtica és una de les principals causes de mortalitat i morbiditat al món sense cap tractament farmacològic actual. El paper del BDNF en la reparació i regeneració neuronal està ben establert i també ha estat el focus de la investigació de la TBI. Aquí, revisem models animals experimentals que avaluen l'expressió de BDNF després d'una lesió, així com estudis clínics en humans, inclòs el paper del polimorfisme de BDNF en la TBI. Hi ha una gran heterogeneïtat en les configuracions experimentals i, per tant, els resultats amb diferents canvis regionals i temporals en l'expressió de BDNF. Diversos estudis també han avaluat diferents intervencions per afectar l'expressió de BDNF després d'una lesió. Els estudis clínics destaquen la importància del polimorfisme BDNF en el resultat i indiquen un paper protector del polimorfisme BDNF després de la lesió. Tenint en compte la possibilitat d'afectar la via del BDNF amb les substàncies disponibles, discutim estudis futurs amb ratolins transgènics i iPSC per tal d'entendre el mecanisme subjacent del polimorfisme del BDNF en la TCE i desenvolupar un possible tractament farmacològic.

Paraules clau: BDNF; neurotrofines; factors neurotròfics; lesió cerebral traumàtica; neuroregeneració; neuroprotecció; cervell; neurones

Cistanche té un molt bon efecte neuroprotector

1. Introducció

Traumàticcervellla lesió (TCE) és la principal causa de mort a tot el món, i en adults joves menors de 35 anys, la taxa de mortalitat és 3,5 vegades superior a la del càncer i les malalties cardíaques combinades [1]. La TCE és una condició dinàmica amb una lesió primària inicial que desencadena esdeveniments secundaris que poden progressar al llarg d'hores, mesos i fins i tot anys. Aquests esdeveniments poden ser perjudicials, com ara la isquèmia, la fallada energètica i la inflamació, o beneficiosos com l'augment de l'expressió deneurotrofinesi factors de creixement que afavoreixen la supervivència i la plasticitat neuronal.

Neurotrofines, en particularderivada del cervellS'ha identificat que el factor neurotròfic (BDNF) té un paper destacat en els esdeveniments cel·lulars que es produeixen en els processos de restauració després d'un TCE, com ara la supervivència neuronal, la germinació axonal i la sinaptogènesi [2]. A causa del paper important del BDNF, el seu impacte s'ha investigat àmpliament en models experimentals de TBI i estudis humans [3]. També s'ha demostrat que el polimorfisme BDNF influeix en el resultat després de la TCE, però el mecanisme subjacent no s'ha entès del tot. Tal com explorarem en aquest article, també hi ha una discrepància en els resultats dels models experimentals que estudien l'expressió de BDNF pel que fa al temps posterior a la lesió, la localització anatòmica i el resultat. En aquesta revisió, pretenem cobrir les troballes de la TBI experimental que investiguen BDNF i estudis humans que exploren l'efecte del polimorfisme de BDNF per tal d'identificar les llacunes de coneixement clau per dirigir estudis futurs.

1.1. Factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF)

El BDNF és el més abundantneurotrofinaen elcervell[4,5], jugant un paper important en la supervivència, la diferenciació, la plasticitat sinàptica i el creixement axonal de les neurones perifèriques i centrals durant l'edat adulta [2,4,6]. El BDNF media el seu efecte a través del receptor de tirosina cinasa d'alta afinitat (TrkB) [7]. S'ha detectat una expressió augmentada de l'ARNm de TrkB al lloc de la lesió després de lesions medul·lars i TBI [8,9]. El BDNF també s'uneix a un receptor de pan-neurotrofina p75NTR, un membre de la família del receptor del factor de necrosi tumoral (TNFR) [10]. S'ha suggerit que el receptor p75NTR té un doble paper tant com a facilitador de la supervivència neuronal mediada per Trk com com a regulador de la mort de les cèl·lules neuronals mitjançant l'inici de l'apoptosi. En conseqüència, un dels inconvenients dels tractaments que utilitzen anàlegs de BDNF ha estat que també afecten els receptors p75NTR que medien l'apoptosi. Així, un fàrmac selectiu de TrkB o un inhibidor de p75NTR seria més beneficiós.

1.2 Polimorfisme BDNF Val66met

El polimorfisme d'un nucleòtid únic (SNP) de BDNF a rs6265 produeix una mutació missense, Val66Met (196G/A), que provoca dèficits en la secreció de BDNF depenent de l'activitat [11]. La mutació Val66Met es produeix al voltant del 30% de la població dels EUA (met portadors/met plus). Quan es tradueix, la molècula de BDNF conté tres dominis importants: el pèptid senyal, el prodomini i la molècula funcional de BDNF, tots actuant sobre diferents receptors. El BDNF madur s'uneix als receptors TrkB i promou la potenciació a llarg termini (LTP), la supervivència cel·lular i la formació de dendrites; mentre que el proBDNF s'uneix a p75NTR i activa la depressió a llarg termini (LTD), l'apoptosi i redueix la complexitat dendrítica. Aquest mecanisme dual funciona de manera antagònica i regula la neuroplasticitat. La mutació Val66Met dóna lloc a l'acumulació de metBDNF al soma mentre que valBDNF s'acumula a les vesícules puntuals de les dendrites. Les neurones no poden secretar metBDNF en resposta a l'activitat que resulta en una plasticitat deteriorada en els portadors met.

herba cistanche

2. Polimorfisme BDNF en estudis humans

El polimorfisme més estudiat del BDNF en humans és rs6265 (Val66Met), en relació amb la funció cognitiva normal, els efectes sobre les malalties psiquiàtriques, neurodegeneratives i neuroinflamatòries i traumàtiques.cervelllesió [11–15]. Aquest també ha estat el cas de la TBI [16,17], tot i que s'han identificat SNP addicionals com rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] i rs1153659 [21] per influir en el resultat traumàtic.cervelllesió. El SNP rs6265 de BDNF provoca la substitució de valina per metionina i la prevalença de portadors heterozigots o homozigots de metionina és al voltant del 30 per cent de la població dels Estats Units [22], però varia globalment [23]. La majoria dels estudis comparen els portadors de valina homozigots (Met-) amb els portadors de metionina heterozigots i homozigots (Met plus). Una minoria d'estudis tenen tres grups [17,24,25], separant l'heterozigot met plus de l'homozigot met plus.

Entre els individus sans (edat mitjana 36 anys), els portadors de l'al·lel met tenien una pitjor memòria episòdica mesurada amb una prova de memòria de treball n-back, així com una activitat anormal de l'hipocamp avaluada per ressonància magnètica funcional (fMRI), en comparació amb Met- [11]. ]. S'han mostrat resultats similars en un altre estudi amb individus sans (edat mitjana 30 anys), també mesurant la memòria episòdica i l'activitat de l'hipocamp amb fMRI durant la prova [26]. Els portadors de meta van tenir un 25 per cent menys d'activació de les regions de l'hipocamp i un rendiment més baix a l'hora de reconèixer informació "nova" i "vella". Curiosament, hi ha indicis que ser portador de meta pot tenir beneficis cognitius quan envelleix. L'Enquesta mental escocesa de 1947 va incloure anàlisis genètiques i un seguiment a llarg termini i va demostrar que els portadors de met tenien millor conservades les habilitats de raonament no verbal a una edat més gran (edat mitjana 79) [15], cosa que indica que els portadors de met poden conservar les habilitats cognitives. funcionen millor que met-, durant l'envelliment. Els beneficis també s'han demostrat en el risc de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer entre persones sense TCE, on el risc era més gran per als homozigots Val més tard en la vida, però al revés entre els subjectes més joves [14]. Això és coherent amb la teoria de met plus que té un impacte positiu en la preservació de la funció cognitiva a una edat més gran.

2.1. Polimorfisme i resultat del BDNF després de TCE lleu i moderada

L'efecte del polimorfisme BDNFval66met sobre el resultat cognitiu primerenc després d'un TBI lleu (mTBI) s'ha avaluat en dos estudis diferents i s'ha mostrat un pitjor resultat per als portadors de met. En un seguiment subagut (un mes) després de mTBI, tant els controls Met plus com el grup Met plus TBI van tenir un temps de reacció més lent tant en temps de reacció simple (SRTRT: temps de reacció simple) com en velocitat de processament de la informació (mesurada amb Gordon Continuous). Prova de processament (CPT) en comparació amb pacients i controls Met [17]. Això es correlaciona amb un altre estudi on els participants van ser provats en cinc dominis cognitius: atenció, memòria, llenguatge, funcions visuoespacials i executives, immediatament després de la recuperació i en un seguiment de sis mesos [27]. En general, Met- va tenir un millor rendiment neurocognitiu, sense cap diferència significativa entre els dos punts de temps. Tanmateix, els portadors de meta van tenir un rendiment significativament pitjor a la prova de memòria als sis mesos, cosa que indica un deteriorament d'algun domini de la funció cognitiva.

No obstant això, en el seguiment de veterans militars després d'un TCE en la fase crònica (mitjana 4,5 anys), avaluant la memòria i la funció executiva, el grup Met plus amb TCE va tenir millors resultats que el seu grup control corresponent, mentre que el Met- va tenir el contrari. resultat [28]. Això podria indicar que la presència del Met més SNP dóna lloc a una línia de base més baixa de la funció cognitiva, però ofereix una qualitat protectora de la cognició després de la TCE.

El risc perneurodegeneraciódesprés de la TCE s'ha discutit i avaluat en diferents estudis [29]. S'ha associat un TCE greu amb un risc més elevat deneurodegeneracióperò durant l'última dècada, aquest enllaç també s'ha proposat per a TCE lleu [30,31]. Per trobar signes primerencs de demència, es va avaluar el volum de l'hipocamp amb ressonància magnètica en individus amb antecedents de mTBI en comparació amb els controls, en relació amb diversos SNP BDNF. L'al·lel menor Rs1153659 es va correlacionar amb un major risc de reducció del volum de l'hipocamp després de mTBI en comparació amb els controls, però no hi va haver cap diferència per a rs6265 [21].

En un estudi que va investigar l'efecte dels encapçalaments en jugadors de futbol durant sis mesos sobre la remielinització avaluada per imatges del tensor de difusió (DTI), es va demostrar que els portadors de met tenien una remielinització significativament menor en comparació amb els jugadors homozigots de Val [32]. Això pot explicar part de la fisiopatologia subjacent en el mal resultat funcional després d'un mTBI repetitiu en jugadors de futbol. Pot haver-hi una diferència de gènere, tal com indica Larson-Depuis et al. on les atletes femenines amb antecedents de commoció cerebral tenien una millor funció olfactiva si eren portadores de meta en comparació amb els homozigots Val [25]. La funció olfactiva es va proposar com a indicador potencial de lesió estructural i funcional després d'una commoció cerebral, així com una estructura de lacervellse sap que es pot regenerar i és susceptible al BDNF.

El resultat cognitiu després del TCE és multifactorial. L'edat i el gènere afecten el resultat [18,19,33] i la gravetat i el tipus decervellla lesió afectarà la cognició. A més, els factors psiquiàtrics poden tenir conseqüències per a la funció cognitiva. El trastorn per estrès postraumàtic (TEPT) s'ha discutit cada cop més com una possible conseqüència de la TCE [34], que a canvi pot tenir un impacte en la funció cognitiva. Un estudi informa d'una major prevalença de TEPT entre pacients amb Met i pacients amb mTBI [24]. Un altre factor psiquiàtric que pot interactuar amb la cognició és la depressió, que a canvi pot ser una conseqüència de la TCE [35]. Els estudiants de Met plus van informar d'una incidència més gran de símptomes depressius després de l'autoinformació d'un mTBI en comparació amb els estudiants de Met amb antecedents de mTBI [36,37]. La diferència era més acusada entre les estudiants.

La diferència de gènere relacionada amb els símptomes depressius i relacionats amb l'ansietat es va abordar més en un estudi que va seguir aquests símptomes en un grup de pacients una i sis setmanes després d'un TBI [36]. Aquest estudi avalua un polimorfisme BDNF diferent i va trobar que els homes amb al·lel t, un polimorfisme diferent de val66met, tenien un risc més gran de depressió després de sis setmanes, mentre que aquest no era el cas de les dones. Els pacients amb antecedents de TCE lleu a moderat i una depressió diagnosticada van respondre de manera diferent a Citalopram, depenent del BDNF rs6265, on els millors responents eren val-homozigots [38].

avantatges de cistanche

2.2. Polimorfisme BDNF i resultat en TCE greu

Només es va poder identificar un estudi que va investigar els efectes del polimorfisme BDNFval66met en la recuperació primerenca després d'un TBI greu [39]. Bagnato et al. va avaluar la funció cognitiva de 53 pacients en estat vegetatiu després d'un TCE greu mitjançant l'escala de nivells de funció cognitiva Rancho. La prova es va realitzar als 1-, 3-, 6- i 12-mesos després de la lesió, i no es va poder detectar cap diferència entre els portadors de met en comparació amb Met-.

Hi ha uns quants estudis sobre resultats a llarg termini després de sever, penetrantcervelllesió en veterans nord-americans del Vietnam on s'ha estudiat la correlació del polimorfisme BDNF i el resultat cognitiu [16,20,40]. El seguiment d'aquests estudis és 40 anys després de la TB I. Dos d'ells van estudiar l'impacte del polimorfisme BDNF sobre el coeficient intel·lectual i la funció executiva en veterans amb TCE penetrant a l'escorça prefrontal (PFC). Tots dos van trobar una funció cognitiva preservada en portadors de met amb TCE en comparació amb els no portadors [16,40]. En el tercer estudi, es van incloure les lesions de penetració total sense preferència de PFC [20]. En aquest estudi, no es va trobar cap diferència significativa entre els grups per a SNP rs6265, però altres dos SNP BDNF van tenir un efecte significatiu sobre el coeficient intel·lectual, rs1519480 i rs7124442. Això pot indicar que hi ha un efecte protector del polimorfisme BDNF després de la lesió i que hi pot haver un efecte sinèrgic amb diferents regions anatòmiques.

Tres estudis han utilitzat una puntuació de risc genètic basada en els SNP BDNF de "risc" (rs6265 i rs 7124442) [18,19,33], ajustat per edat, per avaluar el resultat global i la mortalitat després d'un TCE greu. Dos estudis van mostrar una mortalitat més baixa durant el primer any (8-365 d) després d'un TCE entre la població més jove (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. Nivells de BDNF en LCR i plasma després de TCE

Es van poder identificar tres estudis on es van mesurar els nivells de BDNF en plasma i/o LCR. Simon et al. van analitzar els nivells de BDNF en plasma a l'ingrés a l'UCI, a una mitjana de 6,4 h després de l'arribada a l'hospital després d'un TCE greu en 120 homes (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). No hi va haver correlació entre els nivells plasmàtics de BDNF i els resultats mortals a curt termini (mortalitat de la UCI vs. descàrrega de la UCI) ni entre aïllats.cervelllesió versus multitrauma [41]. En 12 nens amb nivells greus de TBI de BDNF en LCR i plasma a les 2 i 24 hores després del trauma, no hi va haver correlació amb l'escala de resultats de Glasgow (GOS) a l'alta [42], tot i que hi va haver un pic agut de BDNF després del cap. lesió en totes les matèries. Un altre estudi que va incloure 315 pacients amb TCE greu va mostrar una relació entre els nivells de BDNF en el LCR en relació amb els nivells de cortisol en el LCR durant la primera setmana després de la lesió i la mortalitat 6-mesa [19]. De la mateixa manera, els nivells elevats de BDNF en el LCR diàriament mostren la primera setmana després de la lesió, es van associar amb un augment de la mortalitat (8-365 d després de la lesió), mentre que la mortalitat aguda (0-7 d) es va associar amb una baixa sèrum. nivells de BDNF [33].

Els estudis sobre l'efecte del polimorfisme BDNF val66met varien en la mesura del resultat, el temps i el tipus decervelllesió. En general, els estudis són petits i la majoria de les poblacions d'estudi són inferiors a 200 individus. Com a conseqüència, els estudis prospectius són escassos i els resultats són heterogenis. La prevalença de met/met a la població caucàsica és baixa i, per tant, la majoria dels estudis agrupen met-heterozigot i met-homozigot per a l'anàlisi.

beneficis de cistanche del desert: prevenircervelllesió

3. TCE experimental

En aquesta secció, resumim el coneixement actual de l'expressió de BDNF després d'un traumàticcervelllesions (TBI) en diferents models animals, així com la correlació entre les noves opcions de tractament de la TBI i l'expressió de BDNF, i els seus efectes sobre els resultats del comportament. A la secció que avaluava l'expressió de BDNF després de la TBI en comparació amb la simulació, vam optar per excloure els estudis que no indicaven clarament la ubicació o l'hora de l'anàlisi de BDNF, així com els que no informaven les dades dels animals simulats.

3.1. Models d'animals experimentals

S'han utilitzat més de deu models de trauma diferents per estudiar l'expressió de BDNF després d'un TBI (figura 1) i el mètode més escollit va ser l'impacte cortical controlat (CCI), seguit dels models de lesió per percussió líquida (FPI) i de caiguda de pes. Cap estudi no va analitzar específicament si diferents models de trauma afecten de manera diferent l'expressió de BDNF. El model escollit es va determinar pel tipus de trauma que es buscava imitar, per exemple, força contundent o lesió penetrant. Vam intentar extreure conclusions sobre l'impacte dels diferents tipus de trauma en l'expressió de BDNF, però hi va haver resultats contradictoris en el material revisat. Com a exemple, Colak et al. van utilitzar un model d'impacte cortical controlat mentre que Wang et al. van utilitzar un model de percussió fluida i tots dos van trobar que el trauma augmentava l'expressió d'ARNm de BDNF el primer dia després de la lesió (DPI) al teixit cortical ipsilateral a la lesió [43,44]. D'altra banda, Boone et al. també va utilitzar un model de percussió fluida i va trobar una disminució de l'expressió d'ARNm de BDNF a l'hipocamp ipsilateral després de 20 h, però no va afectar significativament l'expressió a les 4, 8, 16 i 24 h després de la lesió [45]. En resum, per extreure conclusions definitives és necessari un estudi que analitzi específicament l'impacte dels diferents models en l'expressió de BDNF.

Figura 1. Models de trauma en els estudis revisats.

3.2. Anàlisi de les regions anatòmiques de BDNF

En el material revisat, les regions anatòmiques analitzades van variar molt. Per comparar i examinar les tendències de les dades publicades, es van agrupar les regions anatòmiques (figura 2). Els estudis que analitzen diferents regions, per exemple, tant l'hipocamp ipsilateral com el contralateral (HC), es van comptar per separat per a cada regió analitzada. L'expressió de BDNF es va analitzar més a l'hipocamp ipsilateral i l'escorça ipsilateral, en 36

i 31 estudis, respectivament. En 7 estudis, els hipocamps ipsilaterals i contralaterals es van combinar per a l'examen bioquímic i es van etiquetar com a "HC bilateral".

Figura 2. Les regions anatòmiques s'analitzen en el material revisat.

3.3. Avaluació de l'expressió BDNF

Es va avaluar tant l'ARNm com l'expressió de proteïnes de BDNF. El mètode més comú per a l'anàlisi de l'ARNm va ser la hibridació in situ i la reacció quantitativa en cadena de la polimerasa en temps real (qPCR). Per a la quantificació de la proteïna BDNF es van utilitzar habitualment el Western blot i l'assaig immunosorbent lligat a enzims (ELISA) (taula A2). A la majoria del material revisat, l'expressió de la proteïna BDNF no es va especificar explícitament en madurs, pro o preBDNF. Quan no s'especificava el contrari, vam suposar que l'estudi es refereix a l'expressió total de proteïnes BDNF. A més, tret que s'especifiqui el contrari, els estudis van examinar teixits de rata o ratolí.

3.3.1. Hipocamp

L'expressió d'ARNm de BDNF a l'hipocamp ipsilateral es va examinar en 16 moments diferents i l'expressió de proteïna BDNF a l'hipocamp ipsilateral es va examinar en 23-punts de temps (2 h- 56 d) (figura 3a). Tres dels estudis van reportar un augment de l'expressió d'ARNm de BNDF en les primeres 1 a 6 hores després de la lesió [44, 46, 47], mentre que un va informar una disminució de l'expressió d'ARNm a les 20 hores després del trauma tant en grups TBI com en grups simulats [45]. En tots els altres punts de temps posteriors, es va informar que l'expressió d'ARNm de BDNF a l'hipocamp ipsilateral es va reduir o no es va veure afectada en comparació amb la farsa (figura 3a) [9,47–52]. Curiosament, l'expressió de la proteïna BDNF no va mostrar cap expressió augmentada significativament el primer dia després del trauma i va mostrar una expressió disminuïda o no alterada en les setmanes següents (figura 3b). Un estudi va informar d'una expressió no afectada significativament en les hores posteriors al trauma, però va trobar un augment de l'expressió de proteïnes a les 26 hores després de la lesió [46]. L'expressió de la proteïna BDNF a l'hipocamp ipsilateral es va informar repetidament com a afectada no significativament pel trauma a les 5 h després de la lesió, així com a 1, 7, 11, 15, 21, 26 i 37 DPI. Tanmateix, diversos estudis van reportar una disminució de l'expressió de proteïnes a 4, 7, 8, 10, 13, 14 i 28 DPI [53–69]. Les dades d'expressió de cada data eren generalment d'un únic estudi per data, així com gairebé exclusivament del trauma CCI o FPI. No hi va haver una diferència clara entre els grups de trauma a partir de les dades disponibles.

Figura 3. Visió general del nombre de moments en quèderivada del cervell neurotròficEs va examinar l'expressió del factor (BDNF) al material revisat i si la TBI va augmentar, va disminuir o no es va alterar significativament l'expressió de BDNF en comparació amb els animals ferits per simulació. ( a ) Expressió d'ARNm de BDNF a l'hipocamp ipsilateral. ( b ) Expressió de la proteïna BDNF a l'hipocamp ipsilateral. ( c ) Expressió d'ARNm de BDNF a l'hipocamp contralateral. ( d ) Expressió de la proteïna BDNF a l'hipocamp contralateral. ( e ) Expressió de l'ARNm de BDNF a l'escorça ipsilateral (f) Expressió de la proteïna BDNF a l'escorça ipsilateral.

L'hipocamp contralateral a la lesió es va analitzar en sis punts per a l'expressió d'ARNm de BDNF i tres per a l'expressió de proteïna BDNF, que van des d'1 h fins a 56 dies. Rostami et al. informen que l'expressió d'ARNm de BDNF va augmentar als 1, 3 i 14 dies després del trauma a l'hipocamp contralateral, però no a la fase crònica mesurada als 56 dies després de la lesió [9]. El primer dia després del trauma, Yang et al. va informar d'un augment de l'expressió d'ARNm de BDNF a les 1, 3 i 5 h després de la lesió. Dos estudis van trobar que l'expressió de la proteïna BDNF no es va veure afectada significativament pel trauma en els moments 7, 21 [58] i 26 DPI [68].

3.3.2. Còrtex

L'escorça ipsilateral mostra un patró d'expressió similar al de l'hipocamp ipsilateral. Durant el primer dia després de la lesió, es va informar exclusivament que l'expressió d'ARNm de BDNF augmentava [47, 70]. Kobori et al. va informar d'un augment de l'expressió d'ARNm de BDNF mitjançant rt-PCR a les 2, 6 i 24 hores després de la lesió, però cap canvi significatiu els dies 3 i 14 [71]. Com es veu a la figura 3e-f, l'augment inicial de l'ARNm de BDNF ipsilateral no va anar acompanyat d'un augment decisiu de l'expressió de proteïna BDNF. Contràriament, quatre estudis van informar que l'expressió de la proteïna BDNF va disminuir el primer dia i, en cas contrari, va disminuir o no es va alterar significativament pel trauma en els punts de temps 4, 7, 8, 25, 28, 30 i 35 DPI [57,69,72–. 87]. Les excepcions van ser Cekic et al. que va trobar que la CCI va induir un augment de la proteïna BDNF madura després de 24 hores i 7 dies [88], així com Nagatomo-Combs et al. que va analitzar el nombre de cèl·lules que expressen proteïnes BDNF en micos rhesus en moments més llargs després del trauma i van trobar un nombre més gran de cèl·lules que expressen BDNF als 1, 6 i 12 mesos després de la lesió [89].

Una vegada més, el costat contralateral no està tan ben examinat. Corne et al. va examinar l'expressió de l'ARNm cortical al lòbul parietal contralateral als 21 dies després de la lesió i va informar d'una disminució de tots els exons BDNF del grup TBI en comparació amb la simulació [90], mentre que Yang et al. no va trobar cap canvi significatiu en l'ARNm de BDNF específicament al neocòrtex contralateral a 1, 3 i 5 h després de la lesió per impacte cortical lateral en comparació amb els animals ferits per simulació [47].

En resum, diversos estudis van trobar que l'expressió d'ARNm de BDNF augmenta a l'hipocamp i l'escorça ipsilaterals en els primers 1-2 dies després de la lesió i que l'ARNm de BDNF augmenta a l'hipocamp contralateral els dies 1-14 després de la lesió. Aquest augment de l'ARNm de BDNF no va acompanyat d'un augment clar de la proteïna BDNF ni a l'escorça ni a l'hipocamp, però, les dades segueixen sent insuficients per treure conclusions definitives.

tiges de cistanche

3.4. Proves de conducta

Diversos estudis que examinaven la correlació entre l'expressió de BDNF i TBI van realitzar proves de comportament per avaluar els resultats funcionals, tal com es veu a la figura 4. En el material revisat, els mètodes més comuns d'avaluació funcional van serNeurològicSeverity Score (NSS), que inclou un conjunt de proves motores, sensorials, de reflex i d'equilibri, així com Morris Water Maze (MWM), que avaluen la memòria espacial. El reconeixement d'objectes nous, examinant el reconeixement d'objectes no espacials, rotarod, avaluant l'equilibri i la coordinació, prova de camp obert, avaluant el comportament locomotor i l'ansietat, Elevated Plus Maze, avaluant els nivells d'ansietat i, finalment, el Beam walk test, que examina l'equilibri, es va utilitzar en més de 5 dels estudis revisats. El grup anomenat "Altres" inclou proves que només es van utilitzar en un estudi, com ara la prova de consum de sacarosa, la prova de swing i la puntuació de la convulsió tònic-clònica. A la següent secció, així com a la taula A1, es farà una descripció més detallada de les proves de comportament.

Figura 4. Les proves de comportament es van analitzar en el material revisat.

3.5. Tractament de la TCE

Un total de 73 estudis van utilitzar diverses intervencions per examinar el seu efecte sobre el BDNF-

expressió i resultat funcional després d'un TCE, tal com es veu a la figura 5. El més investigat va ser l'efecte de l'exercici i la dieta, seguit del tractament amb cèl·lules mare i corticoides gonados. Revisar tots els tractaments disponibles en traumàticcervellla lesió està fora de l'abast d'aquesta revisió i ens hem centrat a revisar l'exercici, la dieta i el tractament amb cèl·lules mare, així com les intervencions que afecten les vies intracel·lulars després de l'activació del receptor BDNF.

3.5.1. Exercici

L'exercici com a mètode terapèutic en traumàticscervellla lesió es va examinar en 14 estudis. El que constituïa exactament l'exercici diferia entre els estudis, però el mètode més utilitzat era la roda de carrera. Alguns dels estudis difereixen entre exercici voluntari i involuntari, i alguns articles no definien correctament quin tipus d'exercici es realitzava. D'aquests 14, 11 estudis van trobar que l'exercici pre o posttraumàtic augmentava l'expressió de proteïna BDNF cerebral a l'hipocamp ipsilateral i contralateral, així com a l'escorça ipsilateral, en comparació amb els animals no exercits [58,59,62–. 64,66–69,71,78,91–93]. Dos estudis van trobar que l'expressió de BDNF no va canviar significativament en rates exposades a l'exercici després d'una lesió per percussió líquida als 7 o 11 dies després de la lesió, respectivament [63,78]. Finalment, Wu et al. va trobar que l'exercici combinat amb una dieta enriquida amb àcid docosahexaenoic, un fosfolípid de la membrana plasmàtica, va augmentar l'expressió de proteïna BDNF en comparació amb animals sense dieta enriquida i animals inactius. La majoria dels estudis van trobar que l'exercici també millorava els resultats funcionals després d'una lesió. Un estudi va utilitzar un sistema de rodes de detecció d'infrarojos i va entrenar els ratolins durant tres dies abans de la cirurgia i tres setmanes després. Van trobar que l'exercici va millorar la memòria agreujada per la por a curt termini i la memòria espacial provada per la prova d'evitació passiva i la prova Y-Maze [69]. El mateix estudi també va examinar el gen HSP20, un gen que expressa la proteïna de xoc tèrmic 20 que és una chaperona que abans es coneixia que s'expressava després de l'estrès dels teixits i que era protectora, per exemple, en la malaltia d'Alzheimer. Van trobar que el silenciament del gen HSP20 va cancel·lar la millora induïda per l'exercici. Tres estudis que van examinar l'exercici van trobar una correlació entre la millora de l'expressió de proteïna BDNF (i un estudi va trobar que l'exercici augmentava l'expressió d'ARNm de BDNF) i la funció cognitiva millorada a la prova Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach et al. va demostrar que les rates exercides van tenir un millor rendiment a la prova del laberint d'aigua de Morris després de lesions en comparació amb les rates no exercides i que les rates ferides que van rebre un anticòs TrkB-IgG inactivant no es van beneficiar de l'exercici, cosa que suggereix a més que l'exercici exerceix el seu efecte millorador a través de la via BDNF. [67].

Da Silva Fiorin et al. i Zhao et al. van ser els únics que van examinar els efectes de l'exercici pretraumàtic. da Silva Fiorin et al. va trobar que, tot i que FPI per si sol no tenia cap efecte significatiu sobre l'expressió de proteïnes BDNF, l'exercici físic anterior va induir un augment de l'expressió de proteïnes BDNF a l'hipocamp a 1 i 14 DPI. Zhao et al. va trobar que l'exercici de la roda durant 4 setmanes abans del trauma va augmentar l'expressió d'ARNm de BDNF a l'escorça ipsilateral tant dels animals simulats com dels ferits en comparació amb els animals no exercits. També van trobar que l'exercici pretraumàtic millora la funció motora en la prova de caminada i la funció cognitiva en el laberint d'aigua de Morris i les proves de reconeixement d'objectes noves.

Griesbach et al, van utilitzar un exercici voluntari de rodes i van examinar el resultat funcional després de la percussió de fluids laterals i no van trobar cap efecte significatiu sobre el deteriorament motor gruixut. Shen et al. va examinar diferents models d'entrenament d'intensitat i va examinar el resultat funcional després d'un impacte cortical controlat sever i va trobar que, tot i que no hi havia cap diferència significativa entre els grups de trauma en elNeurològicLes puntuacions de dèficit, els animals d'exercici de baixa intensitat van tenir un millor rendiment en el MWM en comparació amb els animals de control i d'alta intensitat. Griesbach et al. va utilitzar un model de lesió de percussió de fluids laterals amb exercici voluntari de rodes i no va trobar cap efecte significatiu de l'exercici sobre l'expressió de BDNF ni el resultat de la prova de marxa del feix [59,68,78]. Hicks et al. va trobar que la lesió de percussió líquida va disminuir significativament la funció en NSS i MWM, i que l'exercici posttraumàtic va augmentar l'expressió de proteïna BDNF, però no va tenir cap efecte significatiu en NSS o MWM [92].

Si us plau, feu clic aquí per a la part 2