L'ibuprofèn redueix el nivell de testosterona en dones amb síndrome d'ovari poliquístic

Resum

Context: l'hiperandrogenisme és una característica central de la síndrome d'ovari poliquístic (SOP). In vitro, els estudis han demostrat que els estímuls inflamatoris promouen mentre que l'ibuprofè inhibeix la producció d'andrògens per part de les cèl·lules teca-intersticials ovàriques.

Objectiu: aquest treball tenia com a objectiu determinar els efectes dels inhibidors no selectius de les ciclooxigenases COX-1 i COX-2 sobre els nivells de testosterona.

Mètodes: es va dur a terme un estudi pilot prospectiu en un hospital acadèmic de dones amb SOP definit segons els criteris de Rotterdam (N=20). Les avaluacions es van fer al principi i després de 3 setmanes d'administració d'ibuprofè (400 mg dues vegades al dia o 400 mg 3 vegades al dia, respectivament, en dones amb pes < i superior o igual a 70 kg). La mesura de resultat principal va ser la testosterona sèrica total.

Resultats: l'administració d'ibuprofè es va associar amb una disminució de la testosterona total de {{0}},75 ± 0.06 ng/mL a 0,59 ± 0,05 ng/mL (P {{ {8}} .008). No hi va haver cap canvi estadísticament significatiu en els nivells d'altres hormones rellevants com el sulfat de dehidroepiandrosterona, les gonadotropines i la insulina. L'anàlisi de regressió múltiple va identificar que la disminució més gran de la testosterona es va predir de manera independent pel nivell de testosterona inicial (P=.004) i per l'índex de sensibilitat a la insulina inicial (P=.03).

Conclusió: la inhibició no selectiva de COX-1 i COX-2 condueix a una reducció selectiva de la testosterona consistent amb un efecte inhibidor directe sobre l'esteroidogènesi ovàrica.

Feu clic a cistanche herba per a la testosterona

La síndrome d'ovari poliquístic (SOP), el trastorn endocrí més comú entre les dones en edat reproductiva, s'associa amb hiperandrogenisme, disfunció ovulatòria i morfologia de l'ovari poliquístic [1-4]. Tot i que la fisiopatologia d'aquesta síndrome encara s'entén poc, la característica central del SOP és la producció excessiva d'andrògens per part de les cèl·lules de la teca ovàrica [5]. Durant les últimes dues dècades, l'evidència acumulada ha demostrat que el SOP s'associa a una inflamació sistèmica de baix grau caracteritzada per una concentració augmentada de leucòcits, proteïna C reactiva i diverses citocines proinflamatòries [6-10].

Els nostres estudis recents han revelat que les dones amb SOP tenen marcadors sèrics elevats d'endotoxèmia: lipopolisacàrids (LPS) i proteïnes d'unió a LPS [11], possiblement a causa de l'augment de la permeabilitat de la paret intestinal i / o alteració del microbioma intestinal [12]. Els experiments in vitro indiquen que els estímuls proinflamatoris poden contribuir a augmentar la síntesi d'andrògens; de fet, en estudis de cèl·lules intersticials teca de rata aïllades, vam trobar que el LPS i la interleucina 1 estimulen directament la producció d'andrògens augmentant l'expressió del gen clau que regula la síntesi d'andrògens: Cyp17a1 [13].

A més, les molècules amb propietats antiinflamatòries pronunciades, com les estatines i el resveratrol, inhibeixen l'expressió de Cyp17a1 i redueixen la producció d'andrògens a les cèl·lules intersticials teca [14, 15]. En assaigs clínics, les estatines i el resveratrol van reduir els nivells de testosterona en dones amb SOP [16-20].

Més recentment, vam trobar que un fàrmac antiinflamatori no esteroide, l'ibuprofè, va inhibir la producció d'andrògens per part de les cèl·lules intersticials de la rata teca abrogant les accions estimuladores de LPS i interleucina 1 [21]. Aquests efectes es van observar a una concentració farmacològica d'ibuprofè (0,1 mM; estudis humans d'individus que prenien 600 mg d'ibuprofè dues vegades al dia durant 6 setmanes [22, 23]). Tenint en compte les observacions esmentades anteriorment, vam dur a terme un assaig pilot en dones amb SOP avaluant els efectes de l'ibuprofè sobre la testosterona sèrica i altres hormones rellevants.

Materials i mètodes

Participants L'estudi es va dur a terme als Serveis Clínics d'Endocrinologia i Infertilitat Reproductiva de la Universitat de Ciències Mèdiques de Poznan a Polònia. Tots els participants van complir els criteris de PCOS tal com es defineix el consens de Rotterdam [24] i tenien almenys 2 dels següents: 1) evidència clínica o de laboratori d'hiperandrogenisme; 2) oligomenorrea o amenorrea; i/o 3) ovaris poliquístics determinats per ecografia transvaginal [25].

Es van excloure els individus amb hiperplàsia suprarenal congènita, hiperprolactinèmia, malaltia de la tiroide, malaltia de Cushing i diabetis mellitus. Durant els 2 mesos anteriors a l'estudi, cap dels participants de l'estudi va utilitzar cap forma de teràpia hormonal com les píndoles anticonceptives. Es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els participants. L'aprovació de l'estudi es va obtenir del comitè de revisió institucional de la Universitat de Ciències Mèdiques de Poznan.

Procediments

El diagrama de flux d'aquest estudi es mostra a la figura 1. Tots els participants van ser avaluats al principi i després de 3 setmanes d'administració d'ibuprofèn (400 mg dues vegades al dia en dones amb pes < 70 kg i 400 mg 3 vegades al dia en dones amb pes superior). superior o igual a 70 kg). Aquest ajust de les dosis diàries segons el pes es va basar en l'evidència que els individus pesats presenten una major eliminació d'ibuprofèn i requereixen dosis més altes per aconseguir una concentració plasmàtica adequada [26].

Les avaluacions clíniques van incloure determinacions de l'índex de massa corporal (IMC), la relació cintura-maluc (WHR) i l'hirsutisme (utilitzant la puntuació de Ferriman-Gallwey). Les avaluacions d'ecografia transvaginal es van realitzar amb un Voluson S8 Touch (General Electric Co). El volum ovàric es va calcular mitjançant la fórmula el·lipsoide prolat. Es va recollir sang venosa després d'un dejuni nocturn. Les mostres de sèrum es van emmagatzemar a -70 graus fins que es va realitzar l'anàlisi.

Es va realitzar una prova de tolerància oral a la glucosa (OGTT) de 2-hores amb determinacions de glucosa i insulina en estat de dejú, així com després d'una càrrega de glucosa de 75-g als 60 i 120 minuts. La glucosa es va determinar pel mètode de l'hexoquinasa mitjançant un analitzador immune Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). La insulina, la testosterona total, l'hormona luteïnitzant (LH), l'hormona fol·liculoestimulant (FSH), la globulina que uneix hormones sexuals, la 17-hidroxiprogesterona i el sulfat de dehidroepiandrosterona, es van determinar mitjançant assajos específics d'electroquimioluminescència (analitzador immune Roche Cobas e6001; Roche; Polska sp z oo).

L'índex de sensibilitat a la insulina (ISI) es va calcular utilitzant els nivells de glucosa i insulina obtinguts durant un OGTT tal com descriuen Matsuda i DeFronzo [27]: ISI=(10 000/arrel quadrada de [(glucosa en dejú × en dejuni). insulina) × (glucosa mitjana × insulina mitjana durant l'OGTT)].

Anàlisi estadística

L'anàlisi es va realitzar mitjançant el programari estadístic JMP Pro 15 (SAS Institute). Els valors de p inferiors a 0,05 es van considerar estadísticament significatius. Les comparacions dels valors inicials i de seguiment es van realitzar mitjançant la prova t aparellada. En absència d'una distribució normal (provada per la prova d'AndersonDarling), es va dur a terme una prova de rang signat de Wilcoxon.

Les correlacions entre variables ordinals es van realitzar mitjançant la prova de rang de Spearman. El modelatge de regressió múltiple es va realitzar mitjançant un enfocament pas a pas cap enrere. L'anàlisi de potència va revelar que l'avaluació de 20 participants tindrà una potència superior al 90 per cent per detectar una reducció del 20 per cent de la testosterona total amb un coeficient de variació del 100 per cent i un error de 0,05.

Resultats

El diagrama de flux CONSORT de l'estudi (vegeu la figura 1) demostra que 20 persones van completar l'assaig de 3-setmanes, tal com estava previst en el moment del registre de l'estudi als assaigs clínics. gov. L'edat mitjana i l'IMC dels participants van ser, respectivament, de 26,7 ± 0,8 anys i de 27,3 ± 1,1 (mitjana ± SEM).

Abans de començar el tractament amb ibuprofè, el 95% (19/20) dels participants que van completar posteriorment l'assaig tenien evidència d'hiperandrogenisme clínic o bioquímic: un total del 90% (18/20) tenia una testosterona total superior a 0,5 ng/ml i el 80 per cent (16/20) tenien hirsutisme (puntuació de FerrimanGallwey superior o igual a 8).

Efectes del tractament

La taula 1 presenta els nivells de variables provades al principi i al final de la 3-setmana de tractament amb ibuprofè. El resultat primari, el nivell de testosterona, va disminuir un 21 ± 7 per cent (P=.008) en paral·lel amb una disminució del 28 ± 11 per cent de la testosterona lliure (P=.01). En canvi, no hi va haver cap canvi estadísticament significatiu en els nivells d'altres hormones provades, inclòs el sulfat de dehidroepiandrosterona, les gonadotropines i les mesures de sensibilitat a la insulina.

L'anàlisi dels subgrups de dones que reben dosis més baixes d'ibuprofèn (400 mg dos cops al dia) en comparació amb dosis més altes (400 mg 3 vegades al dia) va revelar una tendència no significativa cap a una major reducció del nivell de testosterona en aquells que reben la dosi més baixa del medicament (–0,25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 per cent) enfront de la dosi més alta (-0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 per cent ) (P=,17). Les dones que van rebre dosis més baixes d'ibuprofèn tenien un IMC estadísticament significativament més baix (P=,008).

La taula 2 demostra que la disminució de la testosterona es va correlacionar significativament amb la WHR, els nivells inicials de testosterona total i la testosterona lliure. En particular, atès que la variable dependent es defineix com a "disminució", el valor més negatiu, és a dir, el major descens de testosterona, correlacionat amb una WHR més baixa, una testosterona total més alta i una testosterona lliure més alta. L'anàlisi de regressió múltiple va revelar la major disminució de la testosterona correlacionada de manera independent amb el nivell de testosterona inicial i l'ISI inicial; aquestes 2 variables explicaven el 50 per cent de la variància (R2 ajustada) en aquest model (taula 3).

Discussió

El present estudi demostra que un curs breu de 3-setmanes d'un agent antiinflamatori no esteroide, l'ibuprofè, va provocar una reducció estadísticament significativa dels nivells circulants de testosterona en dones amb SOP. Aquesta observació aporta una nova llum sobre la comprensió del mecanisme que regula la producció d'andrògens i pot proporcionar la base per a la recerca de nous enfocaments terapèutics dirigits al control de l'hiperandrogenisme. No tenim coneixement de publicacions anteriors que descriguin els efectes dels antiinflamatoris no esteroides sobre els aspectes reproductius de la fisiologia femenina; tanmateix, un estudi anterior en homes va revelar que l'administració d'ibuprofè va provocar "hipogonadisme compensat" [22].

En aquest estudi, els nivells plasmàtics de LH i ibuprofè es van correlacionar positivament i es va reduir la proporció de testosterona a LH. Els conceptes actuals que descriuen la regulació de la producció d'andrògens ovàrics se centren en les accions directes de la LH sobre les cèl·lules de la teca ovàrica que donen lloc a una expressió augmentada d'enzims clau, inclosos Cyp11a1 i Cyp17a1 [28-30]. Un altre estimulador endocrí ben reconegut de la síntesi d'andrògens és la insulina que actua sola o en sinergia amb LH [31, 32].

En el present estudi, una disminució dels nivells de testosterona després del tractament amb ibuprofè no es va associar amb canvis estadísticament significatius en els nivells de LH o insulina, cosa que suggereix que les accions de l'ibuprofè no estan mediades per aquestes hormones i poden ser degudes a accions directes a nivell de l'ovari. De fet, en els nostres experiments anteriors sobre cèl·lules intersticials de teca de rata, vam trobar que l'ibuprofè redueix profundament la producció d'andrògens i inhibeix l'expressió d'ARN de Cyp11a1 i Cyp17a1 [21].

L'ibuprofè és un inhibidor no selectiu de les ciclooxigenases COX1 i COX 2, els enzims responsables de la conversió de l'àcid araquidònic en prostaglandines actives, inclosa la prostaglandina proinflamatòria E2 (PGE2), un important mediador paracrí a l'ovari. De fet, les cèl·lules de la granulosa de dones amb SOP produeixen i alliberen quantitats més grans de PGE2 que les cèl·lules de dones sense SOP [33]. En estudis amb animals, es va demostrar que PGE2 estimula la producció de testosterona [28].

Tenint en compte les consideracions esmentades anteriorment i les troballes actuals, es planteja la hipòtesi que l'ibuprofè inhibeix directament la producció de PGE2 ovàrica i, per tant, redueix la síntesi d'andrògens. Donats els efectes secundaris de l'ibuprofèn, no es pot recomanar el seu ús a llarg termini en pacients hiperandrogènics. A més, com que el procés d'ovulació implica l'activació de vies inflamatòries [34], s'ha d'evitar l'administració de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides a les dones que desitgin l'ovulació. Tanmateix, els presents descobriments apunten al potencial de nous tractaments de la producció excessiva d'andrògens mitjançant el desenvolupament de nous tractaments dirigits a la inflamació o, possiblement, a la inhibició selectiva de la producció i/o acció de PGE2.

Una altra observació potencialment clínicament rellevant és la relació de l'ISI amb la resposta al tractament amb ibuprofè (vegeu la Taula 3), per la qual cosa les dones amb la major sensibilitat a la insulina van experimentar un major descens de la testosterona. En altres paraules, aquells amb resistència a la insulina i, per tant, hiperinsulinèmia compensatòria, eren menys propensos a respondre a l'ibuprofè, cosa que suggereix que la síntesi d'andrògens mediada per insulina és menys sensible a la inhibició de les vies proinflamatòries.

El present estudi, tot i que presenta troballes interessants, té limitacions notables, com ara un nombre reduït de participants relativament joves amb, de mitjana, un IMC només modestament elevat. En conseqüència, es garanteixen més assaigs clínics més grans en poblacions més diverses de dones amb SOP. En resum, aquest estudi pilot dóna suport al concepte que l'hiperandrogenisme es pot reduir mitjançant la supressió de les vies proinflamatòries.

El mecanisme de Cistanche augmenta l'efecte de la testosterona

S'ha trobat que Cistanche augmenta els nivells de testosterona de diverses maneres. En primer lloc, conté compostos coneguts com a equinacòsid i acteòsid, que s'ha demostrat que milloren la producció d'hormona luteïnitzant (LH) a la glàndula pituïtària. La LH estimula les cèl·lules de Leydig dels testicles per produir testosterona. Cistanche també conté polisacàrids i glicòsids feniletanoides, que s'ha demostrat que tenen propietats antioxidants i antiinflamatòries. Això pot ajudar a reduir l'estrès oxidatiu i la inflamació als testicles, que poden afectar la producció de testosterona. A més, s'ha trobat que Cistanche augmenta l'expressió dels gens implicats en la síntesi de testosterona i redueix l'activitat dels enzims que descomponen la testosterona, com ara {{1} }alfa-reductasa. En general, es creu que la combinació d'aquests mecanismes contribueix als efectes d'augment de la testosterona de Cistanche.

Referències

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Una enquesta de la síndrome de l'ovari poliquístic a l'illa grega de Lesbos: perfil hormonal i metabòlic. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Un estudi prospectiu de la prevalença de la síndrome d'ovari poliquístic en dones caucàsiques no seleccionades d'Espanya. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. La prevalença i les característiques de la síndrome d'ovari poliquístic en una població no seleccionada. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. La prevalença de la síndrome d'ovari poliquístic en una mostra comunitària es va avaluar sota criteris diagnòstics contrastats. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Evidència d'una anormalitat primària de l'esteroidogènesi de les cèl·lules tecals en la síndrome de l'ovari poliquístic. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metaanàlisi dels marcadors de risc de malaltia cardiovascular en dones amb síndrome d'ovari poliquístic. Actualització de Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Esteril fèrtil. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Nivells d'interleucina-6 en dones amb síndrome d'ovari poliquístic: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Nivells sèrics elevats de factor-alfa de necrosi tumoral en dones de pes normal amb síndrome d'ovari poliquístic. Metabolisme. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Evidència d'inflamació proaterogènica en la síndrome d'ovari poliquístic. Metabolisme. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabòlica.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Elevació dels marcadors d'endotoxèmia en dones amb síndrome d'ovari poliquístic. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. La diversitat microbiana intestinal en dones amb síndrome d'ovari poliquístic es correlaciona amb hiperandrogenisme. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Els estímuls inflamatoris desencadenen una major producció d'andrògens i canvis en l'expressió gènica a les cèl·lules intersticials teca. Endocrinologia. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. La simvastatina redueix l'esteroidogènesi mitjançant la inhibició de l'expressió del gen Cyp17a1 a les cèl·lules teca-intersticials d'ovari de rata. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. El resveratrol redueix l'esteroidogènesi a les cèl·lules teca-intersticials d'ovari de rata: el paper de la inhibició de la via de senyalització Akt/PKB. Endocrinologia. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Comparació de simvastatina i metformina en el tractament de la síndrome d'ovari poliquístic: un assaig prospectiu aleatoritzat. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Efectes de simvastatina i metformina sobre la síndrome d'ovari poliquístic després de sis mesos de tractament. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Efectes del resveratrol sobre la síndrome d'ovari poliquístic: un assaig doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. L'efecte de l'atorvastatina en pacients amb síndrome d'ovari poliquístic: un estudi aleatoritzat doble cec controlat amb placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. L'estatina és una opció de tractament raonable per a pacients amb síndrome d'ovari poliquístic: una metaanàlisi d'assajos controlats aleatoris. Exp Clin Endocrinol Diabetis. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. L'ibuprofè inhibeix els gens clau implicats en la producció d'andrògens a les cèl·lules intersticials teca. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. L'ibuprofè altera la fisiologia testicular humana per produir un estat d'hipogonadisme compensat. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofè: concentracions plasmàtiques en l'home. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Grup de tallers de consens sobre PCOS patrocinat per ESHRE/ASRM de Rotterdam. Consens revisat de 2003 sobre criteris de diagnòstic i riscos per a la salut a llarg termini relacionats amb la síndrome d'ovari poliquístic. Esteril fèrtil. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Grup de tallers de consens sobre PCOS patrocinat per ESHRE/ASRM de Rotterdam. Consens revisat de 2003 sobre criteris de diagnòstic i riscos per a la salut a llarg termini relacionats amb la síndrome d'ovari poliquístic (SOP). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, DJ de Greenblatt. Disposició de l'ibuprofè en individus obesos. Artritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Índexs de sensibilitat a la insulina obtinguts a partir de proves de tolerància oral a la glucosa: comparació amb la pinça euglucèmica d'insulina. Atenció a la diabetis. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Estimulació de la producció de testosterona en teixit tecal de conill aïllat per LH/FSH, AMP cíclic dibutiril, PGE2alpha i PGE2. Endocrinologia. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Producció d'andrògens per teca i granulosa aïllada dels fol·licles de rata proestro. Endocrinologia. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulació de la divisió de la cadena lateral del colesterol i activitats de 17 alfa-hidroxilasa/liasa en la proliferació de cèl·lules internes de teca humana en cultiu monocapa a llarg termini. Endocrinologia. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. La insulina estimula l'acumulació d'andrògens en les incubacions de l'estroma ovàric humà i la teca. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mecanismes subjacents a la sinergia esteroidogènica de la insulina i l'hormona luteïnitzant a les cèl·lules de la granulosa porcina: amplificació conjunta de gens reguladors d'esterols pivots que codifiquen el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), la proteïna reguladora aguda esteroidogènica (StAR) i el citocrom P450acleacle lateral. (P450scc) enzim. Endocrinol de cèl·lules Mol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Augment de la producció i alliberament de prostaglandina-E2 per part de cèl·lules de la granulosa humanes dels ovaris poliquístics. Prostaglandines. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulació: paral·lelisme amb processos inflamatoris. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 i Antoni J. Duleba2,

1 Divisió d'Infertilitat i Endocrinologia Reproductiva, Departament de Ginecologia, Obstetrícia i Oncologia Ginecològica, Universitat de Ciències Mèdiques de Poznan, 60-535 Poznan, Polònia; i

2a Divisió d'Endocrinologia Reproductiva i Infertilitat, Departament d'Obstetrícia, Ginecologia i Ciències de la Reproducció, Universitat de Califòrnia San Diego, La Jolla, Califòrnia 92093-0633, EUA