Hipercalcèmia maligna a causa de la producció ectòpica de calcitriol per un liposarcoma abdominal
Jun 15, 2023
Resum
La hipercalcèmia de malignitat (HM) és una forma comuna de síndrome paraneoplàsica associada a un mal pronòstic de la malaltia. En els tumors sòlids, l'HM es produeix principalment a causa de la producció de pèptids relacionats amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP). Presentem un cas d'un home de 60-anys amb un liposarcoma retroperitoneal de 25 cm diagnosticat d'hipercalcèmia severa (16,8 mg/dL) mitjançant una presa de sang preoperatòria. L'estudi de la hipercalcèmia va mostrar una hormona paratiroïdal suprimida (PTH), PTHrP normal i nivells sèrics elevats d'1,25-dihidroxi vitamina D (1,25(OH)2D).
Feu clic a cistanche deserticola vs tubulosa per a la testosterona
Després de la cirurgia, la hipercalcèmia i els nivells de calcitriol es van normalitzar. L'anàlisi immunohistoquímica del tumor va mostrar l'expressió de 1 -hidroxilasa per part de les cèl·lules tumorals. Segons el nostre coneixement, aquest és el primer cas d'hipercalcèmia associada a liposarcoma causada exclusivament per la producció ectòpica de calcitriol. Tot i ser una causa rara d'hipercalcèmia, s'ha de tenir en compte mesurar 1,25(OH)2D en l'estudi d'un pacient amb nivells elevats de calci sèric, PTH suprimida i PTHrP normal.
Introducció
La hipercalcèmia es produeix fins a un 30 per cent dels pacients amb malignitat, associada a una malaltia avançada i un pronòstic deficient [1]. És una de les formes més comunes de síndromes paraneoplàsiques, amb una incidència de 15 casos per 100,000 persones per any [2]. La hipercalcèmia de malignitat (HM) es produeix en molts tipus de càncer, amb més freqüència en càncer de mama, càncer de pulmó i mieloma múltiple [3].
Hi ha diversos mecanismes responsables de l'HM, que inclouen l'augment de la secreció de pèptids relacionats amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP), hipercalcèmia osteolítica local, excés de producció extrarenal d'1,25-dihidroxi vitamina D (1,25 (OH)2D), i la secreció primària o ectòpica de l'hormona paratiroïdal (PTH) [1]. La hipercalcèmia mediada per PTHrP representa el 80 per cent dels casos de HM i s'associa principalment amb carcinomes de cèl·lules escamoses de pulmó, cap, coll i esòfag o amb càncers de mama, ronyó, pròstata i bufeta, però pràcticament qualsevol tumor pot causar aquesta síndrome. [4].
La secreció d'1,25(OH)2D representa aproximadament l'1 per cent dels casos d'HM [1]. S'associa principalment amb tumors hematològics com el limfoma Hodgkin i no Hodgkin, però també s'ha informat en alguns tumors sòlids com el disgerminoma ovàric, el tumor estromal gastrointestinal (GIST) i els seminomes [1,5]. Aquí, presentem un pacient amb liposarcoma abdominal i HM causats per la producció d'1,25(OH)2D.
Presentació del cas
Un home de 60-anys, sense antecedents mèdics rellevants, va ser diagnosticat el juny de 2019 amb una massa retroperitoneal de 25 cm després d'un augment progressiu del volum escrotal i abdominal durant sis mesos (figura 1). Una biòpsia guiada per tomografia computaritzada (TC) va suggerir un liposarcom i es va proposar la cirurgia.
Les anàlisis de sang preoperatòries van mostrar un calci sèric de 16,8 mg/dL (rang normal (NR): 8,4-10,2 mg/dL), cosa que va provocar una derivació urgent al nostre departament. Va començar una substitució intensiva de líquids, diürètics de bucle i glucocorticoides. L'electrocardiograma era normal. La teràpia amb bisfosfonat no es va realitzar ja que la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) era de 21,7 ml/minut/1,73 m2. Va informar de símptomes inespecífics com fatiga, miàlgia, anorèxia i canvis d'humor en les últimes setmanes.
Es va excloure la hipercalcèmia induïda per fàrmacs, ja que va negar la ingesta de cap medicament abans de l'ingrés. La investigació inicial va mostrar un nivell de calci corregit per albúmina de 16,8 mg/dL, fòsfor de 6,3 mg/dL (NR: 2,3-4,7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis.
En aquest moment, es van demanar nivells sèrics de PTHrP i 1,25(OH)2D, però els resultats no estaven disponibles fins unes setmanes més tard. Al cap de cinc dies, va ser donat d'alta de l'hospital amb un calci sèric de 12,3 mg/dL, clínicament asimptomàtic, i amb la recomanació d'augmentar la ingesta de líquids orals.
Dues setmanes després, va ser readmès a causa d'un nivell de calci corregit de 19,2 mg/dL. En aquest moment, es queixava de fatiga, dolor musculoesquelètic, anorèxia i restrenyiment. La valoració electrocardiogràfica va ser normal. Com que va mantenir un FGe < 30 ml/minut/1,73 m2, es va administrar denosumab 120 mg per via subcutània els dies 1, 8, 15 i 29 i després cada quatre setmanes.
Després de quatre dies de la primera administració, el calci sèric va disminuir a 11,6 mg/dL i el pacient va ser donat d'alta de l'hospital. Va mantenir un seguiment proper a la nostra clínica, amb nivells de calci sèric entre 11,6 mg/dL i 15,8 mg/dL (Figura 2). Aquest últim valor es va produir entre la segona i la tercera administració de denosumab, i en aquest moment, el pacient va rebre prednisolona 40 mg per via oral durant tres dies, fins a la següent administració de denosumab, i els nivells de calci van baixar a 12,1 mg. /dL. Els resultats del treball inicial van estar disponibles, mostrant PTHrP de 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) i un augment substancial dels nivells sèrics de 1,25 (OH)2D a 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).
La resecció quirúrgica del tumor es va realitzar el setembre de 2019 i la patologia va revelar un liposarcoma desdiferenciat de 45 × 40 × 29 cm (figura 3A). Immediatament després de la intervenció quirúrgica, els nivells de calci sèric i 1,25(OH)2D van baixar a la normalitat (8,66 mg/dL i 54 pg/mL, respectivament). L'estadificació després de la cirurgia va mostrar una resecció completa, i en el seguiment, no hi va haver evidència de malaltia fins 33 mesos després (gairebé tres anys), quan va tornar la hipercalcèmia (11,9 mg/dL) i una TAC va mostrar recurrència local del tumor. .
Una investigació posterior va mostrar fòsfor de 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D de 34 ng/mL, 1,25(OH)2D de 169 pg/mL i PTHrP <0. 5 pmol/L. Es va administrar per via intravenosa àcid zoledrònic 3,3 mg (dosi ajustada a eGFR de 49 ml/min), amb una millora dels nivells de calci sèric (9,9 mg/dL) set dies després del tractament. La doxorubicina intravenosa 75 mg/m2 es va iniciar en monoteràpia, cada 21 dies, però es va suspendre després de cinc cicles, a finals de juliol, a causa de la progressió de la malaltia. Els nivells de calci sèric s'han mantingut dins del rang normal, però es va necessitar la segona administració d'àcid zoledrònic a l'agost, a causa d'un calci sèric de 12,5 mg/dL. Ara s'està considerant una teràpia de segona línia amb trabectedina 1,5 mg/m2.
Immunohistoquímica de la 1 -hidroxilasa
Les seccions de teixit tumoral es van tacar amb antisèrum generat contra la 1 -hidroxilasa renal de conill mitjançant el sistema Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basilea, Suïssa). Els anticossos primaris antiCYP27B1 (referència policlonal PA5-26065, 1:15/28 minuts) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) i anti-MDM2 (referència MAD-000682QD-7 , PD/16 minuts) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) es van utilitzar amb el mètode de peroxidasa-polímer indirecte Ventana Optiview DAB refª 760-700. Es van tallar seccions de 3 μm de gruix a Superfrost més diapositives a partir de blocs de teixits rutinaris incrustats en parafina.
La recuperació d'antigen mediada per calor va ser Ventana CC1 durant 64 minuts per a anti-CYP27B1 i 48 minuts per a antiMDM2 (figura 3B). Per als controls positius i negatius, es van utilitzar un ronyó i una amígdala, respectivament. L'anàlisi immunohistoquímica amb l'antisèrum per a la 1 -hidroxilasa va mostrar l'expressió de l'enzim a les cèl·lules de liposarcoma (figura 3C) i a les cèl·lules epitelials del túbul proximal renal (figura 3D). Per contra, no es va observar cap tinció per 1 -hidroxilasa al teixit de les amígdales (dades no mostrades).
Discussió
A continuació, es descriu un cas d'un pacient amb un liposarcoma desdiferenciat i HM associat a la producció exclusiva d'1,25(OH)2D. La majoria dels casos d'HM són causats per la secreció de PTHrP o per metàstasi òssia osteolítica [3]. La producció ectòpica d'1,25(OH)2D és una causa poc freqüent d'HM i pot ocórrer en sarcoïdosi i altres malalties de granulomatosi no malignes, així com en malignitats, com ara limfomes Hodgkin i no Hodgkin [3,4]. Hi ha pocs casos reportats a la literatura d'HM associats a sarcomes [6-9].
La producció d'1,25 (OH) 2D com a causa de HM es va informar en un cas de liposarcoma abdominal desdiferenciat, en què hi va haver una coproducció tant d'1,25 (OH) 2D com de PTHrP pel tumor [10]. En el nostre cas d'estudi, el tractament definitiu de la hipercalcèmia va ser la resecció quirúrgica del tumor. Fins a la intervenció quirúrgica, la hipercalcèmia severa es tractava amb denosumab, ja que els bifosfonats estan contraindicats en pacients amb insuficiència renal severa. Hu et al. va demostrar que el denosumab es podria utilitzar per reduir el calci sèric en pacients amb HM refractari als bisfosfonats [11].
A partir d'aquest estudi, apliquem el mateix esquema terapèutic, amb la millora dels nivells de calci després de quatre dies d'iniciació de denosumab. Tanmateix, entre administracions, els nivells de calci sèric van tendir a augmentar, sent notoris per una millora amb l'addició de prednisolona, que afavoreix retrospectivament la producció ectòpica de calcitriol. El mecanisme exacte de la producció d'1,25(OH)2D en HM es desconeix i s'ha estudiat. En el nostre pacient, la resolució definitiva de la hipercalcèmia després de la resecció quirúrgica afavoreix la hipòtesi que el tumor albergava les cèl·lules responsables de la hipercalcèmia mediada pel calcitriol, i l'expressió immunohistoquímica de la 1 -hidroxilasa a les cèl·lules tumorals ho confirma (figura 3C).
Hewison et al. va informar d'un cas d'un home de 75-anys amb hipercalcèmia i limfoma de Hodgkin que va ser sotmès a esplenectomia amb la resolució de la hipercalcèmia [12]. L'anàlisi immunohistoquímica de les seccions de teixit esplènic va mostrar una expressió negativa de la 1 -hidroxilasa en el limfoma i les cèl·lules normals de la melsa, però la positivitat als macròfags circumdants.
Evans et al. també va estudiar l'expressió de 1 -hidroxilasa en una col·lecció de 12 disgerminomes mitjançant anàlisis RT-PCR, assaigs enzimàtics i estudis d'immunolocalització, tots ells mostrant una expressió augmentada d'aquest enzim tant a les cèl·lules tumorals com als macròfags infiltrats [13]. Tot i que es desconeix l'impacte de l'expressió de la 1 -hidroxilasa en el tumor, es postula que pot formar part d'un mecanisme endògen de defensa tumoral, ja que el calcitriol té efectes immunosupressors sobre les cèl·lules del sistema immunitari [9,13] .
Conclusions
Vam presentar un cas únic de HM associat a la producció de calcitriol per un liposarcoma desdiferenciat que es va resoldre temporalment mitjançant la resecció del tumor. En el nostre pacient, la hipercalcèmia va representar un biomarcador precís de la recurrència del tumor gairebé tres anys després de la cirurgia primària. Tot i ser una causa rara d'hipercalcèmia, la producció ectòpica d'1,25(OH)2D sempre s'ha de tenir en compte en el treball de HM quan la producció de PTHrP ja s'ha exclòs.
El mecanisme de Cistanche augmenta l'efecte de la testosterona
S'ha trobat que Cistanche augmenta els nivells de testosterona de diverses maneres. En primer lloc, conté compostos coneguts com a equinacòsid i acteòsid, que s'ha demostrat que milloren la producció d'hormona luteïnitzant (LH) a la glàndula pituïtària. La LH estimula les cèl·lules de Leydig dels testicles per produir testosterona. Cistanche també conté polisacàrids i glicòsids feniletanoides, que s'ha demostrat que tenen propietats antioxidants i antiinflamatòries. Això pot ajudar a reduir l'estrès oxidatiu i la inflamació als testicles, que poden afectar la producció de testosterona. A més, s'ha trobat que Cistanche augmenta l'expressió dels gens implicats en la síntesi de testosterona i redueix l'activitat dels enzims que descomponen la testosterona, com ara {{1} }alfa-reductasa. En general, es creu que la combinació d'aquests mecanismes contribueix als efectes d'augment de la testosterona de Cistanche.
Referències
1. Goldner W: Hipercalcèmia relacionada amb el càncer. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155
2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Hipercalcèmia induïda pel càncer. Res. anticancerígena 29 de 2009:1551-5.
3. Clines GA: Mecanismes i tractament de la hipercalcèmia de malignitat. Curr Opin Endocrinol Diabetis Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401
4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hipercalcèmia i càncer: diagnòstic i tractament diferencial. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489
5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Calcitriol-mediated hypercalcemia, somatostatin receptors expression and 25-hydroxyvitamina D(3)-1 - hydroxylase in GIST tumors. Front Endocrinol (Lausana). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385
6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-González FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxyvitamin D and PTHrP mediated maligne hipercalcèmia en un seminoma. Trastorn de l'endocr BMC. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32
7. Jensen TJ, Low Wang CC: Doble problema: un cas d'hiperparatiroïdisme primari i hipercalcèmia humoral de malignitat secundària a un angiosarcoma epitelioide que es produeix en un sol pacient. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR
8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hipercalcèmia secundària a l'expressió de l'hormona paratiroïdal ectòpica en un adolescent amb rabdomiosarcoma alveolar metastàtic. Pediatra Càncer de Sang. 2018, 65:10.1002/pbc.26778
9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Els mastòcits expressen CYP27A1 i CYP27B1 en càncers epitelials de pell i psoriasi. Eur J Dermatol. 25 de 2015:548-55. 10.1684/ed.2015.2645
10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hipercalcèmia de malignitat: elevació simultània del pèptid relacionat amb l'hormona paratiroïdal i 1,25 dihidroxi vitamina D en el sarcoma. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037
11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab per al tractament de la hipercalcèmia de malignitat. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001
12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: hipercalcèmia mediada per vitamina D en el limfoma: evidència de la producció d'hormones per macròfags adjacents al tumor. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579
13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Augment de l'expressió de 25-hidroxivitamina D{-1alfa-hidroxilasa en disgerminomes: una nova forma d'hipercalcèmia humoral de malignitat. Sóc J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3
