Memòria immune en l'envelliment: una àmplia perspectiva que cobreix la microbiota, el cervell, el metabolisme i l'epigenètica
Jun 30, 2022
Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació
Resum
Les memòries immunològiques adaptatives innates i específiques d'antigen són adaptacions evolutives vitals que confereixen una protecció duradora contra una àmplia gamma de patògens. La memòria adaptativa s'estableix mitjançant la memòria dels limfòcits T i B després del reconeixement d'un antigen. D'altra banda, la memòria immune innata, també anomenada immunitat entrenada, s'imprimeix en cèl·lules innates com els macròfags i les cèl·lules assassines naturals mitjançant la reprogramació epigenètica i metabòlica. Tanmateix, aquests mecanismes de generació i manteniment de la memòria es veuen compromesos a mesura que els organismes envelleixen. Gairebé tots els tipus de cèl·lules immunitàries, tant les cèl·lules madures com els seus progenitors, pateixen canvis relacionats amb l'edat quant a nombres i funcions. L'envelliment del sistema immunitari fa que les persones grans siguin molt susceptibles a les infeccions i siguin incapaços de desenvolupar una resposta immune adequada després de les vacunacions. A més de l'augment de la càrrega infecciosa, les persones grans també tenen un major risc de patir malalties metabòliques i neurodegeneratives, que tenen un component immunològic. Aquesta revisió analitza com la funció immune, especialment l'establiment i el manteniment de la memòria immunològica innata i adaptativa, regula i està regulada per l'epigenètica, els processos metabòlics, la microbiota intestinal i el sistema nerviós central al llarg de la vida, amb un focus en la vellesa. Expliquem en profunditat com l'epigenètica i el metabolisme cel·lular afecten la funció de les cèl·lules immunitàries i contribueixen o resisteixen al procés d'envelliment.cistanche benefíciosLa microbiota està íntimament relacionada amb el sistema immunitari de l'hoste humà i, per tant, té un paper important en la memòria immunològica tant durant l'homeòstasi com durant l'envelliment. El cervell, que no és un òrgan immune aïllat malgrat l'opinió anterior, interactua amb les cèl·lules immunitàries perifèriques i l'envelliment d'ambdós sistemes influeix en la salut de l'altre. Tenint en compte tot això, hem volgut presentar una visió integral de l'envelliment del sistema immunitari i les seves conseqüències, especialment pel que fa a la memòria immunològica. La revisió també detalla els mecanismes de prometedores intervencions anti-envelliment i en destaca algunes, a saber, la restricció calòrica, l'exercici físic, la metformina i el resveratrol, que afecten múltiples facetes del procés d'envelliment, inclosa la regulació de la memòria immune innata i adaptativa. Proposem que entendre l'envelliment com un fenomen complex, amb el sistema immunitari com a paper central interaccionant amb tots els altres teixits i sistemes, permetria estratègies anti-envelliment més efectives.
Paraules clauMemòria immune. Immunosenescència. Envelliment. Immunitat entrenada. Metabolisme. Microbiota
Feu clic aquí per saber-ne més
introducció
Els éssers humans, com tots els organismes, inevitablement envelleixen i moren. Fins i tot si la ciència finalment descobreix el codi de la immortalitat, això no acabaria amb la necessitat d'entendre els mecanismes de l'envelliment i els esforços per frenar-lo o revertir-lo. En tot cas, serà encara més important mantenir la salut de totes les cèl·lules i òrgans durant una llarga vida. Abordar l'envelliment sempre és un esforç que val la pena per millorar la qualitat de vida de les poblacions de mitjana edat i gent gran, sobretot perquè s'espera que la població humana de més de 60 anys arribi als dos mil milions el 2050 [1]. Les malalties infeccioses de la gent gran, especialment als països de baixos ingressos, representen una càrrega social i econòmica important. El sistema immunitari pateix nombrosos canvis a mesura que els humans envelleixen, deixant les persones grans més propenses a patir malalties [2].Extracte de Cistanche Anti RadiacióLes desregulacions relacionades amb l'edat en el sistema immunitari s'anomenen col·lectivament "immunosenescència" i inclouen l'acumulació de danys tissulars, una inflamació sistèmica crònica de baix grau anomenada "inflamació", "funció de les cèl·lules immunitàries deteriorada, resposta inadequada a la vacunació i augment de la vulnerabilitat". a les infeccions [3].
La importància de la memòria immune potser mai no ha estat més evident que durant la pandèmia actual de la malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19), que va afectar de manera desproporcionada la població gran a causa de la funció alterada del seu sistema immunitari [4]. Gràcies a l'excel·lent esforç de col·laboració de governs i científics, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) ha autoritzat 7 vacunes que generen una resposta immune eficaç i protecció contra la síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS-CoV-2) per a l'ús d'emergència. -autoritats reconegudes a partir de juny de 2021, i moltes més estan en ús amb autoritzacions de les agències reguladores nacionals[5]. A causa de l'augment de la vulnerabilitat de les persones grans, són el grup prioritari en el desplegament de la vacuna contra la COVID{11}}.
A més de les morbiditats causades per la infecció, les persones grans també presenten una major incidència de malalties metabòliques com la diabetis tipus 2 i l'obesitat [6], i trastorns neurodegeneratius com l'Alzheimer i les malalties de Parkinson [7]. Tanmateix, el desenvolupament d'aquestes condicions relacionades amb l'edat no està separat de la seva immunitat de l'envelliment. Tots els sistemes i òrgans intercanvien senyals amb el sistema immunitari i estan influenciats per aquest. La combinació de tots els coneixements acumulats de diferents línies d'investigació és fonamental per elaborar una visió integral de l'envelliment.
En aquesta revisió centrada en la memòria immune, primer expliquem com es desenvolupa i es manté la memòria. A continuació, aprofundim en els mecanismes metabòlics i epigenètics, el seu paper en la memòria immune, com canvien amb l'edat i les implicacions per a les patologies relacionades amb l'edat. Com a dos exemples dels impactes de gran abast d'un sistema immunitari envellit, destaquem la interacció de la memòria immune amb la microbiota intestinal i el cervell. Acabem la revisió presentant les estratègies preventives i terapèutiques actuals contra l'envelliment, abordant des dels punts de vista alternatius de la modulació epigenètica, la intervenció metabòlica, la reconstitució de la microbiota i la neuroprotecció.
Memòria immune adaptativa
Les infeccions han estat una de les forces selectives primàries al llarg de l'evolució, de manera que la memòria immunològica ha evolucionat per garantir la supervivència quan un organisme està exposat a un patogen que es va trobar abans [8]. Fins al descobriment de la memòria immune innata inespecífica en l'última dècada, la memòria específica de l'antigen establerta pels limfòcits T i B ha anat obtenint tot el crèdit per a la protecció a llarg termini contra els patògens.
Cèl·lules T: tropes d'immunitat derivades del timus
La memòria immunològica contra infeccions i tumors requereix la intervenció de cèl·lules T. Les cèl·lules T poden reconèixer tant antígens propis com no propis a través dels seus receptors de cèl·lules T (TCR) i muntar autotolerància o memòria immunològica. Els diferents subconjunts de cèl·lules T inclouen cèl·lules T ingènues que reconeixen nous antígens i cèl·lules T de memòria que es formen després d'una exposició anterior a l'antigen i garanteixen una immunitat duradora.
Desenvolupament de cèl·lules T
Les cèl·lules T es deriven de les cèl·lules mare hematopoètiques (HSC) a la medul·la òssia, però maduren al tim. La majoria de cèl·lules T madures resideixen als teixits limfoides, però estan presents de manera omnipresent a tot el cos. Després que els progenitors limfoides migren de la medul·la òssia al tim, es produeix la reordenació del gen TCR i es generen CD4 més CD8 més cèl·lules dobles positives que expressen ambdós co-receptors. Aleshores, aquestes cèl·lules se sotmeten a una selecció positiva basada en les interaccions TCR-antigen i es diferencien en cèl·lules T citotòxiques CD4t ingènues positives o CD8t, que s'alliberen a la perifèria [9].
La major part del nostre coneixement del desenvolupament de cèl·lules T prové d'estudis amb ratolins. Tanmateix, hi ha diferències substancials entre els ratolins i els humans. Per exemple, tot i que el grup de cèl·lules T ingènues perifèriques és proporcionat gairebé exclusivament pel timus dels ratolins, els humans el mantenen principalment per divisió cel·lular perifèrica [10].
Quan una cèl·lula ingènua reconeix un antigen presentat per cèl·lules presentadores d'antigen (APC), com ara les cèl·lules dendrítiques (DC) i els macròfags, proliferen i es converteixen en cèl·lules efectores que poden netejar la font de l'antigen, probablement un patogen. Una petita part d'aquestes cèl·lules efectores es converteixen més tard en cèl·lules de memòria per establir una immunitat a llarg termini que pot durar diverses dècades, mentre que la resta moren per apoptosi [11]. Al principi de la vida, abans de l'exposició a molts antígens, les cèl·lules T ingènues constitueixen la major part del conjunt de cèl·lules T[12]. Mentrestant, les cèl·lules T reguladores (Treg) són crítiques per al desenvolupament de la tolerància als antígens innòcus del medi ambient [13].
Al voltant del 5 per cent de totes les cèl·lules CD4 més T adultes són Tregs que són capaços de suprimir la resposta immune [12]. Els tregs es produeixen al tim, però també poden derivar de cèl·lules T ingènues perifèriques adquirint l'expressió Forkhead Box P3 (FOXP3) en resposta a senyals ambientals [13]. Recentment, es va demostrar que els Tregs adquireixen característiques de memòria, principalment contra els autoantígens, per prevenir la inflamació no desitjada [14].
Les cèl·lules T de memòria es divideixen en tres subtipus que són la memòria central (TCM), la memòria efectora (TEM) i la memòria de cèl·lules mare (TSCM). En comparació amb els TEM, els TCM tenen més capacitat de proliferació i estan més a prop de les cèl·lules T ingènues en els perfils d'expressió gènica [15]. Els TEM poden realitzar funcions efectores com la producció de citocines. Els TSCM són un tipus de cèl·lula semblant a cèl·lules mare, menys diferenciades, amb una alta capacitat d'autorenovació i la capacitat de diferenciar-se en cèl·lules T efectores, TEM o TCM[16]. Després de l'estimulació del TCR, són capaços de segregar interferó gamma (IFN-y) i interleucina 2 (IL-2). Els TSCM multipotents i de llarga durada poden ajudar a protegir l'organisme contra infeccions més tard a la vida quan la producció de tímica és baixa.
Tot i que el 90-95 per cent de les cèl·lules T efectores moren després que una infecció es resol, una població de cèl·lules efectores diferenciades terminalment que recuperen el marcador de cèl·lules T ingènues CD45RA, anomenades cèl·lules TEMRA, romanen en circulació. Aquestes cèl·lules semblants a senescents tenen defectes en l'expressió i proliferació de la telomerasa; tanmateix, són capaços de produir citocines i citotoxicitat, a diferència de les cèl·lules esgotades [17].
En molts teixits com els pulmons, els intestins i la melsa, els TEM són el tipus de cèl·lules T predominant[18,19]. A més, s'identifiquen poblacions discretes de cèl·lules T de memòria resident en teixits (TRM) amb una expressió millorada de marcadors d'adhesió i receptors d'homing, menor capacitat proliferativa i una major capacitat de producció de citocines proinflamatòries i antiinflamatòries [20]. Poden reaccionar ràpidament davant lesions o infeccions dels teixits, alhora que restringeixen el dany inflamatori. L'establiment de TRM és un enfocament prometedor que cal tenir en compte en el disseny de vacunes, l'augment i la prolongació de la protecció mediada per la vacuna [21-24].
Efectes de l'envelliment sobre les cèl·lules TC
La dinàmica de diferenciació de llinatge dels HSC a la medul·la òssia es veu alterada amb l'edat. Es desvien cap a la diferenciació mieloide, donant lloc a un nombre més baix de cèl·lules limfoides a la gent gran [25]. Els HSC també acumulen danys a l'ADN al llarg de la vida i es diferencien en leucòcits amb resposta crònica de danys a l'ADN [26].cistanche herbaAixò provoca la senescència cel·lular, que contribueix a la inflamació crònica induint un fenotip secretor associat a la senescència (SASP), afectant els tipus de cèl·lules immunes i no immunes veïnes. Una altra manera en què el dany a l'ADN pot contribuir a la inflamació és l'activació de subunitats catalitzadores de proteïna cinasa dependents de l'ADN (ADN-PKcs) que poden promoure l'activitat de NFkB i inflamasoma [27,28].
La involució del tim és un dels canvis crítics que depenen de l'edat en el sistema immunitari [29]. És un fenomen conservat evolutivament en tots els vertebrats, començant abans de la pubertat, on la massa total, el volum i el contingut cel·lular del timus es redueixen [30]. L'activitat tímica no s'atura del tot, almenys fins a la sisena dècada de la vida, però la timopoiesi disminueix de manera sorprenent amb l'edat [31,32]. Les cèl·lules epitelials tímiques perden gradualment la capacitat de produir IL-7, que és crucial per donar suport a la timopoiesi[33,34]. La baixa producció tímica en la gent gran s'associa amb una major vulnerabilitat a les infeccions [35]. En un adult jove, el tim proporciona al voltant del 16 per cent de la reserva de cèl·lules T ingènues, la resta de les quals deriva de la proliferació perifèrica[36]. En la gent gran, aquest nombre cau per sota de l'1 per cent, el que fa que confiïn completament en la proliferació de cèl·lules T ingènues existents.
Cistanche pot anti-envelliment
La disminució del nombre de cèl·lules T ingènues i l'acumulació de cèl·lules diferenciades terminalment són dues de les característiques de l'envelliment de les cèl·lules T [36]. Les agrupacions de cèl·lules ingènues CD4 plus i CD8 plus, encara que de manera més marcada per a les cèl·lules T CD8 més, es contrauen a la gent gran. El manteniment de cèl·lules T ingènues mitjançant la proliferació perifèrica té més èxit per a les cèl·lules T CD4 més, però les cèl·lules T CD8 més es perden en gran mesura. Curiosament, tot i que aquest és el cas principalment en el citomegalovirus (CMV) i en individus en dones, s'observa en homes independentment de l'estat del CMV[37]. A més, el CMV més els individus d'ambdós sexes tenen una proporció més alta de cèl·lules T senescents de diferenciació tardana que els individus de CMV.
La infecció crònica per CMV afecta la majoria dels adults, amb una taxa de seroprevalència global del 83 per cent [38]. Tot i que normalment no causa símptomes actius i no es reconeix principalment, la presència de CMV configura significativament els compartiments de les cèl·lules T i accelera la immunosenescència. L'acumulació de tipus de cèl·lules T terminalment diferenciades, com ara TEM i TEMRA, es produeix més ràpidament en CMV més individus al llarg de la seva vida [39]. L'expansió de les cèl·lules CD8 més TEMRA està relacionada amb la producció d'anticossos deteriorada després de la vacunació contra la grip a la gent gran [40].creixement del penis de cistancheLa infecció latent per CMV també s'associa amb una resposta inadequada de cèl·lules CD4 més T contra antígens de la grip [41]. A més, la positivitat del CMV s'associa amb un major risc de mortalitat per totes les causes [42]. Cal destacar que el CMV més els adults joves van mostrar respostes d'anticossos més altes a la vacunació contra la grip, en comparació amb els individus joves amb CMV [43]. En les primeres etapes de la infecció, el CMV podria estar potenciant les respostes immunitàries abans que l'acumulació de cèl·lules senescents induïdes per CMV passin un determinat llindar i provoca alteracions funcionals.
No només els nombres, sinó també la diversitat de receptors de cèl·lules T ingènues es veuen compromeses en organismes envellits. Les cèl·lules T ingènues d'un adult jove porten al voltant de 100 milions de seqüències TCR diferents; tanmateix, aquesta diversitat de repertori es redueix fins a deu vegades en la gent gran [44]. A més, les cèl·lules T de memòria experimenten un reduïment dels repertoris de TCR [45] i la capacitat proliferativa de les cèl·lules T senescents després de la implicació del TCR és defectuosa [46]. Les cèl·lules CD8 plus activades de persones grans també produeixen nivells més baixos de citotoxines com el granzim B i la perforina [47]. D'altra banda, les cèl·lules T CD4 més ingènues de la gent gran semblen mantenir la seva diferenciació i les capacitats posteriors de producció de citocines [48].
Finalment, la diferenciació de cèl·lules no Treg en Treg i la proliferació de Treg existents poden mantenir les piscines Treg durant tota la vida, malgrat la reducció de la producció tímica amb l'envelliment. Tanmateix, l'equilibri entre els subconjunts de cèl·lules T està alterat: com en altres tipus de cèl·lules T, el subconjunt ingenu disminueix amb l'edat mentre que els Tregs de memòria augmenten [49].
Cèl·lules B: Battlers nascuts en medul·la òssia
Les cèl·lules B són una part vital de la memòria immune adaptativa. Tenen diverses funcions immunològiques, com ara la producció d'anticossos i citocines, la presentació d'antigens i la regulació de les respostes de les cèl·lules T [50]. La majoria de les vacunes es dirigeixen principalment i es basen en l'activació de cèl·lules B induint la proliferació de cèl·lules B de memòria i plasma de llarga vida[51]. No obstant això, l'envelliment afecta dràsticament la capacitat funcional dels subconjunts de cèl·lules B existents, cosa que és evident per la susceptibilitat a les malalties i les pobres respostes a les vacunes [52].
Desenvolupament de cèl·lules B
Les cèl·lules B sorgeixen contínuament de les cèl·lules mare hematopoietiques (HSC) i es desenvolupen a la medul·la òssia (BM) [53]. Els HSC generen progenitors multipotents que eventualment divergeixen en progenitors limfoides comuns (CLP). Certes senyals ambientals, factors de transcripció (TF), citocines i quimiocines fan que els CLP es diferenciïn en el llinatge de cèl·lules B. Després de la diferenciació, les cèl·lules experimenten un reordenament a les regions variables dels gens de la immunoglobulina (Ig) i comencen a expressar receptors de cèl·lules B (BCR) i receptors IL-7 (IL-7R)[54]. Cada cèl·lula B té un BCR únic amb una especificitat diferent als antígens.
Les cèl·lules B que acaben el seu procés de desenvolupament a la medul·la òssia s'anomenen cèl·lules B de transició (TR). Produeixen el 4% de tots els limfòcits B en individus sans [55] i es troben en diversos llocs, inclosa la medul·la òssia, la sang perifèrica i els teixits limfoides secundaris. Les cèl·lules B de transició es converteixen en cèl·lules de zona marginal (MZ) o cèl·lules fol·liculars madures (FO) en part en funció de la força de la seva senyalització BCR. Les cèl·lules amb una senyalització més robusta tendeixen a convertir-se en tipus fol·liculars, mentre que una senyalització més feble les fa ser cèl·lules MZ [56]. Les cèl·lules FO B tenen un ampli repertori d'immunoglobulines i es troben als fol·licles propers a les zones de cèl·lules T [57]. Per tant, són adequats per obtenir ajuda de cèl·lules T i convertir-se en cèl·lules plasmàtiques de curta vida. D'altra banda, les cèl·lules MZB es poden activar més fàcilment que les cèl·lules FO B, cosa que els permet produir ràpidament immunoglobulina M (IgM) o induir el canvi de classe sense ajuda de cèl·lules T [58].
El tercer subconjunt de cèl·lules B ingènues són les cèl·lules B-1, que es consideren part del sistema immunitari innat [59,60].Beneficis de salsa cistancheA part dels altres subconjunts de cèl·lules B desenvolupades a la medul·la òssia, les cèl·lules B-1 B s'originen a partir d'un progenitor diferent a la medul·la òssia fetal [61]. Es troben principalment a les cavitats peritoneals i pleurals; tanmateix, també es poden localitzar nombres baixos en òrgans limfoides secundaris. Durant una infecció, actuen produint anticossos inespecífics que són crucials per a la defensa primerenca [62, 63].
L'edat avançada altera tot el curs del desenvolupament de cèl·lules B, l'abundància de diferents subconjunts de cèl·lules B i la seva funció. A més, un subconjunt de cèl·lules B que sorgeix amb l'augment de l'edat influeix en les respostes immunitàries de la gent gran.
Efectes de l'envelliment en el desenvolupament de cèl·lules B
El desenvolupament de cèl·lules B i la influència de la vellesa en aquest procés s'estudien àmpliament en ratolins. En primer lloc, la capacitat de diferenciació dels HSC a llarg termini (LT-HSC) es redueix amb l'edat avançada [64]. Els gens que impulsen la diferenciació i la funció de les cèl·lules limfoides estan regulats a la baixa en els LT-HSC, mentre que els gens que medien el desenvolupament de les cèl·lules mieloides estan regulats. El nombre i els percentatges de progenitors primerencs del llinatge de cèl·lules B disminueixen a mesura que els ratolins C57BL/6 envelleixen [65]. A més, aquestes poblacions presenten una disminució de la resposta I-7, cosa que indica una limfopoiesi B deteriorada.
Després de la diferenciació dels progenitors, el desenvolupament de cèl·lules B a la medul·la òssia també està influenciat per l'envelliment. En diferents grups de ratolins vells, es va observar una disminució severa amb una pèrdua de més del 80% de cèl·lules pre-B i un 50% de pèrdua de cèl·lules pro-B, o una disminució moderada amb una pèrdua del 20-80% de cèl·lules pre-B. [66]. Els TF que regulen el desenvolupament de cèl·lules B es veuen alterats per l'edat, la qual cosa influeix en l'abundància de cèl·lules B en desenvolupament [66-68]. Entre elles, el gen E2A codifica per a dues proteïnes, E47 i E12. Es va demostrar que la transcripció i la capacitat d'unió a l'ADN d'E47 disminueixen en ratolins envellits[66]. Com que E47 és un TF vital en el desenvolupament de cèl·lules B durant l'etapa de cèl·lules pro-a pre-B[69], un nombre més baix de cèl·lules pre-i pro-B en ratolins vells es podria explicar en part per la disminució de la funció i l'expressió d'E47. PAX5 és un altre TF que regula el desenvolupament precoç de cèl·lules B que és inferior a la gent gran [70]. Finalment, l'expressió i la diversitat de BCR es veuen alterades amb l'envelliment [71, 72], tot i que un estudi va suggerir que els canvis no eren evidents fins als 70 anys [73].
L'aparició de cèl·lules B associades a l'edat
El 2011, es va descriure un nou subconjunt de cèl·lules B en ratolins envellits [74,75]. Aquesta població de cèl·lules B madures rep el nom de cèl·lules B associades a l'edat (ABC) ja que s'acumula progressivament amb l'edat. Els orígens dels ABC no es coneixen exactament; tanmateix, es creu que les cèl·lules FO, MZ i B-1 diferenciades contribueixen al conjunt heterogeni ABC[76]. Tot i que els estudis defineixen els ABC utilitzant diferents marcadors, estan d'acord que els ABC són cèl·lules B madures amb característiques de memòria. A diferència dels altres subtipus de cèl·lules B, els ABC expressen el factor de transcripció T-bet i una combinació única de marcadors de superfície [77]. Per tant, els seus requisits d'activació, funcions i condicions de supervivència són notablement diferents. El compromís de BCR indueix la proliferació de cèl·lules B FO i MZ, mentre que la senyalització del receptor 9 (TLR9) o TLR7 semblant a Toll amb o sense lligament de BCR impulsa la proliferació en ABC[76]. Els estudis in vitro van demostrar que l'estimulació de TLR condueix a la producció d'IL-10i IFNy a partir d'ABC, i un estudi in vivo va informar que també produeixen factor de necrosi tumoral alfa (TNF)[78].
Els ABC participen tant en respostes immunes protectores com autoreactives, tot i que el seu paper protector sembla escàs. A més, estan relacionats amb malalties autoinflamatòries i autoimmunes, com el lupus eritematós sistèmic i l'artritis reumatoide [75, 79, 80], fent que l'ABC sigui una possible raó subjacent per a l'augment de la incidència de malalties autoimmunes en la gent gran.
Els ABC contribueixen a les disfuncions immunitàries observades durant el procés d'envelliment. Per exemple, el TNF produït per ABC té efectes directes i indirectes sobre el nombre de cèl·lules pro-B: els ABC indueixen directament l'apoptosi de cèl·lules pro-B i provoquen la seva pèrdua alterant el microambient de la medul·la òssia [78]. A més, l'augment de l'abundància d'ABC es va correlacionar significativament amb la pèrdua de precursors de cèl·lules B a la medul·la òssia de ratolins envellits.
Els ABC expressen un complex major d'histocompatibilitat II (MHC-II), CD80 i CD86 considerablement elevats en comparació amb les cèl·lules B FO; per tant, són millors inductors de l'activació de cèl·lules T i la presentació d'antigen [81]. No obstant això, el mateix estudi va associar aquestes propietats de l'ABC amb malalties autoimmunes en una soca de ratolins propensos a l'autoimmunitat. A més, tenint en compte que fan que l'entorn de la medul·la òssia sigui més inflamatori a través de la producció de TNF i produeixen de manera robusta IL-6 i IFNy després de la implicació de TLR7 i TLR9 [74, 78], és plausible proposar que els ABC contribueixin a la inflamació. Finalment, un estudi va informar que la resposta humoral depèn més de la senyalització TLR i menys de l'ajuda de les cèl·lules CD4 més T a causa de la disminució de les cèl·lules B FO i l'augment de l'ABC en ratolins envellits [82]. Això finalment va donar lloc a una producció deteriorada d'IgG i cèl·lules plasmàtiques de llarga vida.
Abundància i funcions de les cèl·lules B en la gent gran
Diversos estudis van reportar una disminució dels subconjunts de cèl·lules B madures en humans amb l'envelliment, tot i que l'abast d'aquests canvis varia segons els subconjunts, els enfocaments experimentals i les cohorts de persones [53,83,84]. Per exemple, Muggen et al. van informar que el nombre i l'abundància relativa de diversos subconjunts de cèl·lules B, incloses les cèl·lules B de transició, les cèl·lules de memòria i els plasmablasts, es reduïen amb l'envelliment, especialment en individus majors de 70 anys [73]. Els percentatges de cèl·lules B plasmàtiques i de memòria a la circulació i la medul·la òssia disminueixen, mentre que les cèl·lules B ingènues i immadures es mantenen relativament estables en persones grans [85]. L'abundància de cèl·lules B-1, juntament amb la seva capacitat de produir IgM, disminueix amb l'edat [63]. Un estudi va trobar cèl·lules B de memòria commutada significativament baixes, però cèl·lules B de memòria ingènues i doblement negatives en persones de més de 65 anys en comparació amb els adults més joves [86]. Els autors van concloure que les cèl·lules B de memòria doble negatives o les anomenades esgotades tardanament expressen marcadors de senescència i s'associen a respostes immunitàries pobres contra la vacuna contra la grip. Cal destacar que les cèl·lules B de memòria commutada tenen un paper en la producció d'anticossos després de la reinfecció, generant una resposta ràpida en comparació amb les cèl·lules B ingènues[84]; per tant, una menor abundància de cèl·lules B de memòria commutada és una altra evidència de la resposta immune humoral deteriorada en la gent gran.
No només el nombre, sinó també les funcions de les cèl·lules B es redueixen amb l'envelliment. Les males respostes d'anticossos a la gent gran després de la vacunació contra la grip es deuen a la baixa capacitat d'unió i neutralització dels anticossos, a la disminució de la recombinació de canvi de classe, a les hipermutacions de les regions variables d'anticossos i a una major abundància de cèl·lules B inflamatòries [87,88]. A més, la producció d'anticossos específics de l'antigen disminueix amb l'edat, mentre que els anticossos autorreactius es tornen més abundants, fent que les persones grans siguin més susceptibles a desenvolupar malalties autoimmunes [89]. Tots aquests defectes en la resposta immune humoral condueixen a una major susceptibilitat a les malalties i una reducció de l'eficiència de les vacunes [90].
Immunitat entrenada: una memòria immunitària innata de facto
Tot i que la memòria immune només s'havia atribuït al sistema immunitari adaptatiu durant molt de temps, l'evidència creixent mostra constantment l'existència de característiques semblants a la memòria a les cèl·lules immunitàries innates [91-94]. Algunes infeccions, vacunes o molècules poden reprogramar els tipus de cèl·lules immunitàries innates per mostrar una major capacitat de resposta davant un insult secundari. Aquest fenomen s'anomena immunitat entrenada i està mediat per amplis canvis epigenètics i metabòlics.
Durant els últims dos anys, les cèl·lules immunitàries innates, inclosos els monòcits [95], les cèl·lules assassines naturals (NK) [96], les cèl·lules limfoides innates (ILC)[97], les DC [98] i els neutròfils [99] informat que mostra una resposta immunitària entrenada. Com que les cèl·lules immunitàries innates només poden reconèixer patrons microbians mitjançant els seus receptors de reconeixement de patrons (PRR), la seva resposta semblant a la memòria no és específica dels patògens, però pot funcionar contra una àmplia gamma d'antígens. Fins ara, les vacunes, com la vacuna contra la tuberculosi Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], el xarampió [101] i la vacuna oral contra la poliomielitis [102]; microbis/patrons microbians, per exemple, -glucan [91], Candida albicans; lipoproteïna de baixa densitat oxidada (oxLDL)[103]; S'ha informat que metabòlits com el fumarat [104] indueixen protecció heteròloga mitjançant una immunitat entrenada.
Estudis epidemiològics que van informar de la disminució de la mortalitat per totes les causes després que certes vacunes suggerís l'existència d'una memòria immune innata [105]. L'existència d'una immunitat entrenada es va representar per primera vegada en monòcits amb un model in vitro i in vivo en ratolins, on C.albicans i -glucan van induir produccions de citocines millorades després de la segona estimulació microbiana [91]. Paral·lelament, es va informar que la vacunació amb BCG induïa una major producció de TNF i IL-1 contra patògens no relacionats, fins i tot 3 mesos després de la vacunació [100]. Investigacions posteriors van demostrar que la immunitat entrenada podria persistir fins a un any i possiblement encara més [106]. Tenint en compte que els monòcits tenen una semivida d'uns 1-2 dies a la circulació [107], la programació de cèl·lules progenitores podria estar implicada en el manteniment del fenotip semblant a la memòria. De fet, l'administració de -glucan condueix a l'expansió dels progenitors del llinatge mieloide a la medul·la òssia dels ratolins [108]. L'augment de la mielopoiesi s'associa amb la IL-1 regulada a l'alça i la senyalització del factor estimulant de colònies de granulòcits i macròfags (GM-CSF), a més d'alteracions en el metabolisme de la glucosa i el colesterol. Un altre estudi amb ratolins va demostrar un augment de la mielopoiesi després de la vacunació amb BCG, que s'associa amb una protecció millorada contra la infecció per M.tuberculosis [109]. Aquestes troballes s'alineen amb un estudi recent sobre humans, que mostra que la vacunació amb BCG condueix a la regulació positiva dels gens de llinatge mieloide i granulòcits als HSC [110].
Immunitat entrenada en la gent gran
La inflamació crònica de baix grau que es produeix a la gent gran s'associa amb respostes immunitàries innates i adaptatives pobres [111]. Koken et al. van informar recentment que la vacunació amb BCG redueix la inflamació sistèmica i una menor abundància de proteïnes inflamatòries circulants a la línia de base es correlaciona amb la resposta immunitària entrenada 3 mesos després de la vacunació en homes [12]. Per tant, la vacunació amb BCG podria alleujar la inflamació alhora que proporciona una protecció inespecífica mitjançant la inducció de la immunitat entrenada a la gent gran. D'altra banda, com que la capacitat de diferenciació cel·lular dels HSC a la medul·la òssia canvia i s'orienta cap a la mielopoiesi amb l'envelliment, induir una immunitat entrenada podria donar lloc a resultats desfavorables ampliant encara més la producció de cèl·lules mieloides en persones grans.
No obstant això, un assaig clínic controlat amb placebo a doble cec va demostrar que la immunitat entrenada es podria induir de manera segura a la gent gran mitjançant la vacunació BCG, evident per l'augment de la producció de citocines en comparació amb els participants que van rebre un placebo [113]. Notablement, l'assaig va demostrar que el BCG allarga el temps fins a la infecció i redueix el risc de totes les noves infeccions i infeccions respiratòries en un 45% i un 79% en comparació amb el grup placebo, respectivament. D'acord amb això, altres assaigs van reportar una disminució de les infeccions agudes del tracte respiratori superior i la pneumònia en persones grans vacunades amb BCG [114,115]. Tanmateix, calen més investigacions per explorar la força i la longevitat de les respostes immunes entrenades en persones grans en comparació amb els adults. La capacitat del BCG per conferir protecció contra infeccions heteròlogues ha cridat molta atenció durant la pandèmia de COVID-19, que afecta de manera desproporcionada a la gent gran. El BCG s'està provant en més de 20 assaigs de control aleatoritzat per investigar si té un efecte protector contra la infecció per SARS-CoV-2[116]. De manera prometedora, un estudi publicat recentment de Grècia va informar d'una reducció del risc del 68 per cent de COVID-196mesos després de la vacunació BCG[117]. Un altre estudi va revelar que fins i tot una història primerenca de vacunació amb BCG s'associa amb una disminució de la incidència i els símptomes de COVID-19 entre els treballadors sanitaris [118]. Per tant, la inducció d'immunitat entrenada mitjançant la vacunació BCG es pot utilitzar com a mesura preventiva contra la COVID-19, especialment en el grup de gent gran vulnerable.
L'envelliment com a malaltia multisistèmica
L'envelliment no deixa indemne cap part del cos. A més dels danys específics dels teixits que es produeixen amb l'edat avançada, l'envelliment del sistema immunitari afecta molts altres sistemes i processos. Fins i tot els òrgans que abans es pensava que estaven desproveïts de cèl·lules immunitàries, com el cervell, ara se sap que alberguen cèl·lules immunitàries residents en teixits i interaccionen àmpliament amb el sistema immunitari perifèric. Les últimes dècades també han estat testimonis d'un auge en la investigació sobre la microbiota, la col·lecció de fins a 100 bilions de microorganismes que resideixen en els cossos humans, principalment a l'intestí [119]. La microbiota té interaccions estretes amb el sistema immunitari de l'hoste i també és propensa a alteracions relacionades amb l'edat.
En els capítols següents, parlem de la interacció de la microbiota i el cervell amb el sistema immunitari envellit, centrant-nos principalment en la memòria immune. Ens apropem especialment a aquest conjunt d'investigacions des d'una perspectiva metabòlica, descrivint diversos programes metabòlics cel·lulars i el seu impacte en la memòria immune en l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat. A més, assenyalem el paper de la regulació epigenètica subjacent a tots els temes tractats. En proporcionar una visió tan exhaustiva, visualitzada a la figura 1, pretenem reforçar la noció de l'envelliment com un problema multisistèmic i, en conseqüència, informar els esforços contraactius.
Aquest article és Revisions clíniques en al·lèrgia i immunologia https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x
