Millora de la vacunació terapèutica contra l'hepatitis B: coneixements de models preclínics d'immunoteràpia contra la infecció persistent per virus de l'hepatitis B Part 2

Una combinació de factors influeix en la resposta immune a la infecció pel VHB, la generació de cèl·lules T efectores específiques del virus i l'eliminació d'hepatòcits infectats pel VHB. Val la pena assenyalar que l'eliminació del VHB en un hoste natural, és a dir, els ximpanzés, requereix diversos mesos [61, 62], cosa que és diferent de la resposta immune a altres virus com la grip dirigida al teixit pulmonar on s'observen respostes immunes ràpides [63] .

Aquest requisit d'un període prolongat per eliminar els hepatòcits infectats del fetge no només després del VHB, sinó també després de la infecció per VHA o VHC apunta cap a obstacles particulars que s'han de superar amb la resposta immune de l'hoste, per muntar la immunitat específica del virus i eliminar el virus. -hepatòcits infectats.

3. Estratègies per a la vacunació terapèutica contra l'hepatitis B crònica

S'han utilitzat diferents enfocaments per establir una vacunació terapèutica contra l'hepatitis B crònica. Sovint, es basaven en nous coneixements sobre la immunopatogènesi de la infecció per VHB i noves tecnologies per millorar les fortaleses de la immunitat específica del virus. Tanmateix, un dels principals problemes en el desenvolupament de teràpies immunitàries contra l'hepatitis B crònica és la manca d'un model animal adequat que reflecteixi fidelment totes les característiques de la infecció per VHB en humans [64]. El VHB humà mostra restriccions estrictes d'espècie. Només els ximpanzés són susceptibles a la infecció pel VHB, i es van fer descobriments importants sobre la infecciositat del VHB i les respostes immunes antivirals en aquest model [4,62,65] abans que la investigació s'aturi per raons ètiques.

La infecció pel virus de l'hepatitis B pot provocar una estimulació crònica a llarg termini del sistema immunitari del cos, que pot provocar trastorns immunològics i immunosupressió. El virus es replica al fetge i allibera un gran nombre de partícules virals, que activen cèl·lules immunitàries com les cèl·lules T, els macròfags i les cèl·lules dendrítiques, provocant una resposta inflamatòria. Al mateix temps, el virus també pot inhibir l'activitat de les cèl·lules immunitàries, fent que les cèl·lules immunitàries no puguin netejar el virus amb eficàcia.

A mesura que s'allarga el temps d'infecció, el sistema immunitari del cos perd gradualment la seva capacitat de controlar el virus de l'hepatitis B, donant lloc a un gran nombre de patògens que es multipliquen al cos. En aquest moment, apareixen algunes anomalies immunitàries al cos, com ara una disminució dels nivells d'anticossos i una disminució del nombre de limfòcits T CD4 més. Tot això comportarà la disminució de la immunitat de l'organisme, i és fàcil infectar-se amb altres patògens com bacteris i virus, cosa que complicarà la malaltia.

Per tant, mantenir una immunitat suficient i bona és un dels mitjans importants per prevenir i controlar la infecció pel virus de l'hepatitis B. Enfortir l'exercici físic, mantenir un bon estat mental, desenvolupar bons hàbits de vida i garantir un son adequat poden millorar la immunitat del cos. Al mateix temps, la vacunació oportuna de la vacuna contra l'hepatitis B, la millora de la higiene personal i l'evitació de contactes sexuals innecessaris també poden prevenir eficaçment la infecció pel virus de l'hepatitis B. Per tant, hem de millorar la immunitat. Cistanche té l'efecte de millorar significativament la immunitat. Els polisacàrids de la carn poden regular la resposta immune del sistema immunitari humà, millorar la capacitat d'estrès de les cèl·lules immunitàries i millorar l'efecte bactericida de les cèl·lules immunitàries.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Tot i que existeixen models d'infecció per a espècies animals individuals amb els seus virus particulars de l'hepatitis B, com, per exemple, el virus de l'hepatitis B de l'ànec i l'ànec (DHBV) i el virus de l'hepatitis B de la marmota i la marmota (WHBV), aquests models estan restringits per diferències importants. entre els virus i el VHB humà, amb l'antigen no compatible, així com diferències marcades en les respostes immunitàries i la manca d'eines per estudiar la immunitat específica del virus. Els ratolins, com a models animals preclínics preferits per estudiar la patogènesi immune, també s'utilitzen per a l'estudi de la patogènesi del VHB.

Tanmateix, per lliurar el VHB als hepatòcits d'una espècie on la infecció no és possible, s'han desenvolupat diferents estratègies: en primer lloc, la manipulació genètica (ratolins transgènics que expressen el genoma del VHB); en segon lloc, injecció hidrodinàmica de genomes del VHB o tercer, portadors virals per al lliurament de genomes del VHB als hepatòcits [66, 67]. Així, la major part del nostre coneixement sobre la immunopatogènesi en la infecció persistent per VHB i els enfocaments experimentals dirigits a mecanismes immunitaris particulars per controlar la infecció persistent s'han generat en models no òptims d'infecció per VHB.

S'han realitzat nombrosos assaigs clínics en pacients amb hepatitis B crònica per explorar la importància de conceptes particulars sobre com reinstal·lar la immunitat protectora un cop establerta la infecció persistent per VHB [68–70]. En les vacunes profilàctiques, es posa èmfasi en la inducció de la immunitat contra els antígens de superfície del VHB per obtenir anticossos neutralitzants anti-HB i prevenir la infecció. La inducció de cèl·lules T CD8 específiques d'HBs que s'orienten i eliminen els hepatòcits infectats que expressen HBsAg és menys important.

En canvi, en la vacunació terapèutica també altres antígens virals, en particular, l'antigen del nucli HB i la polimerasa viral estan dirigits a augmentar l'amplitud de la resposta de cèl·lules T efectores específiques del virus i es centra en la inducció de cèl·lules T CD4 i CD8 potents. respostes. En general, totes les estratègies per desenvolupar una vacunació terapèutica contra l'hepatitis B crònica van incloure una reducció de la replicació viral.

A continuació, repassarem les diferents estratègies utilitzades per al desenvolupament de la vacunació terapèutica de l'hepatitis B crònica i el seu resultat.

4. Enfortiment de la immunogenicitat de la vacunació contra l'hepatitis B crònica

La idea conceptual darrere de l'estratègia per a la vacunació terapèutica rau en el supòsit que una inducció defectuosa de la immunitat de cèl·lules B i T específiques del VHB és responsable de la manca d'eliminació del virus [69,71–73].

S'han adoptat nombrosos enfocaments per augmentar la immunogenicitat de les vacunes contra l'hepatitis B crònica i, per tant, muntar una forta immunitat específica del virus contra la superfície, la nucleocàpsida o els antígens de la polimerasa del VHB que després haurien de controlar la infecció pel VHB mitjançant la inducció d'anticossos neutralitzants específics del virus i eliminació d'hepatòcits infectats per virus mitjançant cèl·lules T efectores. Els primers intents d'establir una vacunació terapèutica contra l'hepatitis B crònica en pacients es van dur a terme augmentant el nombre d'administracions de vacunes, que originalment es van desenvolupar per utilitzar-les com a vacunes profilàctiques i, per tant, HBsAg dirigides.

La majoria de les vacunes contenen alum com a adjuvant, que s'ha demostrat que implica la inducció d'immunitat innata a través de vies encara poc definides [74] i indueix un fort biaix Th2. En un intent d'augmentar la immunogenicitat, es van injectar vacunes profilàctiques en diferents llocs i, en particular, per via intradèrmica, perquè es considera que l'activació intradèrmica local de les respostes immunes és superior [75]. A més, es van investigar vacunes dirigides a cèl·lules T o combinacions de HBsAg i HBcAg com a immunògens per la seva eficàcia en la vacunació terapèutica [76–78]. Tanmateix, tots aquests enfocaments no van aconseguir una curació en pacients amb hepatitis B crònica [59,70,71].

La clau de l'èxit de les vacunes recombinants profilàctiques és l'ús d'adjuvants [74] que són la base per proporcionar el senyal 3 a les cèl·lules presentadores d'antigen i la inducció d'inflamació local i, per tant, la immunitat correcta de les cèl·lules T. D'aquesta manera, l'alum, en induir un fort biaix Th2, impedeix la inducció de respostes de cèl·lules T efectores. L'ús d'altres adjuvants, en combinació amb antígens de VHB en partícules, ha mostrat resultats prometedors almenys en models preclínics [79]. El descobriment de lligands per a molècules sensorials immunitàries, com ara lligands per a TLR7, TLR8, TLR9 i cyclic-di-AMP com a lligands per a la via cGAS/STING, així com lligands per al receptor de reconeixement d'ARN citosòlic RIG-I o MDA-5, va provocar un interès substancial pel seu ús terapèutic per a l'hepatitis B crònica.

Els adjuvants serveixen per desencadenar la inflamació i, més concretament, la maduració funcional de les cèl·lules dendrítiques, augmentant així la força de la resposta immune contra els antígens recombinants. Per exemple, TLR9 s'expressa en cèl·lules B i dendrítiques que presenten antígens professionals i, per tant, els lligands de TLR9 utilitzats com a adjuvant poden tenir un efecte positiu sobre la immunogenicitat contra els antígens inclosos en una vacuna [74,80]. Recentment, es va introduir al mercat una nova vacuna profilàctica contra l'hepatitis B que inclou un lligand TLR9-com a adjuvant que mostra superioritat a les vacunes a base d'alum [81]. Serà interessant veure si mostrarà eficàcia en un entorn terapèutic contra l'hepatitis B crònica.

Atesa l'exposició constant de l'hoste persistentment infectat als antígens del VHB, en particular els nivells elevats d'HBsAg circulant, es va raonar que l'aplicació d'adjuvants podria ser suficient per activar la immunitat específica del VHB [74]. En aquesta línia, es va avaluar el lliurament oral de lligands TLR, considerat com a opció de tractament per a l'hepatitis B crònica [82,83]. A més, es va demostrar que els lligands dels receptors sensorials immunitaris citosòlics, com l'helicasa RIG-I, eren efectius per controlar la infecció experimental per VHB [84–86]. En els assaigs clínics, fins ara no s'ha aconseguit ni el control del VHB ni la cura de l'hepatitis B crònica utilitzant agonistes de TLR, cosa que indica que l'aplicació d'un agonista de TLR pot no donar lloc a la inducció de la immunitat específica del VHB, i que només la immunitat innata i la inflamació poden desencadenar. no serà suficient per superar la tolerància immune i aconseguir el control de l'hepatitis B crònica. No obstant això, actualment s'avaluen els agonistes del receptor de reconeixement de patrons alternatius que desencadenen TLR8, Rig-I o STING en assaigs clínics; serà interessant veure'n el resultat.

L'elecció de l'immunogen en una vacuna també és d'importància clau. Mentre que les vacunes profilàctiques només necessiten obtenir anticossos neutralitzants dirigits contra les proteïnes de l'embolcall del VHB, probablement les vacunes terapèutiques necessiten induir una resposta àmplia de cèl·lules T i, per tant, haurien d'incloure altres antígens del VHB, com el nucli del VHB i la polimerasa [70]. Un enfocament interessant va identificar la proteïna X del VHB com un objectiu valuós per a les vacunacions mitjançant un model preclínic d'infecció persistent per VHB [87]. La proteïna X del VHB s'expressa a nivells molt més baixos que altres proteïnes virals i la seva baixa abundància al fetge infectat pot proporcionar un millor objectiu per a la vacunació, ja que els nivells alts d'expressió d'antigen dels virus models sovint s'associen amb el desenvolupament de l'esgotament de cèl·lules T [88]. ]. Tanmateix, els hepatòcits amb la seva expressió de MHC-I de baix nivell també poden no presentar cap pèptid d'aquesta petita proteïna X.

Un altre enfocament per augmentar la immunogenicitat de les vacunes en el context de l'hepatitis B crònica és el desenvolupament d'estratègies de vacunació heteròlogues de reforç [70]. Les combinacions de vacunes basades en proteïnes adjuvantades, vacunacions amb ADN i immunitzacions basades en vectors s'han provat en diversos models preclínics d'infeccions persistents per VHB i han donat resultats prometedors [89–91]. Conceptualment, el desenvolupament de vacunes que utilitzen vectors virals per lliurar antígens del VHB i per obtenir una forta immunitat antiviral proporciona un enfocament interessant per al desenvolupament d'una vacuna terapèutica. Els vectors vírics utilitzats per a aquest propòsit inclouen vectors adenovirals (principalment vectors adenovirals no humans, per exemple, dels ximpanzés), vectors del virus de la febre groga i vectors basats en el virus de la vacunia modificat Ankara (MVA) [89,91,92].

La combinació d'una proteïna prima seguida d'un impuls de MVA denominat TherVacB ha demostrat tenir molt d'èxit en diferents models preclínics d'infecció persistent per VHB [59,91,93], la qual cosa la converteix en un excel·lent candidat per a una estratègia de vacunació terapèutica per curar el VHB. . Un avantatge clau de la vacunació de reforç heteròloga és la inducció de respostes de cèl·lules T CD8 i CD4. Com que les cèl·lules T CD4 són fonamentals per superar la infecció crònica experimental i s'associen amb l'eliminació de l'hepatitis B crònica en pacients [18,94], la inducció concomitant de la immunitat antiviral de les cèl·lules T CD8 i CD4 pot ser fonamental per a l'eficàcia de la vacuna. Actualment s'estan provant diferents combinacions de vacunes primer i reforç en assaigs clínics per a l'eficàcia per superar la tolerància immune específica del VHB i el control de l'hepatitis B crònica (taula 1).

La necessitat d'inducció d'una potent immunitat específica del VHB per superar la tolerància específica del VHB en el context de l'hepatitis B crònica [2,95] es pot abordar millor amb estratègies de vacunació heteròloga. Aquestes estratègies de vacunació de primer impuls heteròlogues han demostrat ser beneficioses per augmentar la immunitat en altres infeccions víriques, com el SARS-CoV -2 [96,97]. Els assaigs clínics en curs ens proporcionaran informació important sobre la potència de la vacunació terapèutica de primer impuls heteròloga en pacients amb hepatitis B crònica.

5. Suport local a la immunitat de les cèl·lules T al fetge per augmentar l'eficàcia de la vacunació terapèutica

El fetge té funcions úniques com a òrgan tolerogènic [2,29,71,98] i pot reduir la funció efectora de les cèl·lules T generades per una vacunació terapèutica, un cop reconeguin el seu antigen al fetge. Aquesta amenaça de reduir l'eficiència de la vacunació terapèutica podria no ser possible abordar augmentant la immunogenicitat de la vacunació terapèutica, però pot requerir mesures addicionals per permetre que les cèl·lules T efectores localment al fetge controlin la replicació viral i eliminen les cèl·lules infectades pel virus. Durant els últims anys han aparegut tres enfocaments diferents que tenen el potencial d'augmentar l'eficàcia de la vacunació terapèutica.

Una combinació de vacunació terapèutica amb inhibició de la senyalització del receptor co-inhibidor a les cèl·lules T pot ser una opció per augmentar l'eficàcia de la vacunació. Es va demostrar que l'expressió de PD1 augmentava a les cèl·lules T específiques del virus durant la infecció persistent amb diferents virus i es va demostrar que el bloqueig de PD-1 augmentava la funció efectora de les cèl·lules T específiques del VHB de pacients amb hepatitis B crònica o en models preclínics [99–103]. Tanmateix, el tractament anti-PD-1 de pacients amb hepatitis B crònica i carcinoma hepatocel·lular no va revelar un efecte de la inhibició del punt de control sobre la restauració de la immunitat específica del VHB i la consegüent reducció de la replicació viral [104]. Malgrat aquesta manca d'efecte de restauració de la immunitat de la teràpia anti-PD-1, la combinació de vacunació terapèutica amb inhibició del punt de control pot ser beneficiosa per superar el microambient tolerogènic local del fetge, on hi ha nivells elevats d'expressió de PD-L1. observat [33.105]. Actualment, un assaig clínic explora el potencial d'un anticòs anti-PD-1 en el context de la vacunació terapèutica en pacients amb hepatitis B crònica (taula 1).

L'expressió d'antigen d'alt nivell s'ha identificat com un factor clau per reduir l'eficàcia de les respostes de les cèl·lules T efectores [88,106] i s'ha sospitat que té un paper en l'atenuació de la immunitat específica del VHB durant la infecció crònica [95,106,107]. Recentment, hem demostrat que la reducció de la replicació del VHB i l'expressió gènica mitjançant un enfocament de siRNA o shRNA abans de la vacunació terapèutica en dos models diferents d'infecció persistent per VHB en ratolins va augmentar l'eficàcia de la vacunació terapèutica, per eliminar els hepatòcits que expressen el VHB i aconseguir el control dels infecció persistent [59]. Cal destacar que ni la inducció d'anticossos neutralitzants que reduïssin els nivells circulants d'HBsAg ni la derrocació de l'expressió gènica del VHB mediada per siRNA/shRNA només van poder restaurar la immunitat específica del VHB [59]. Això reforça la idea que la inhibició local de la funció efectora de les cèl·lules T al fetge afegeix un obstacle separat a les cèl·lules T generades per la vacunació terapèutica per aconseguir el control de la infecció persistent.

Tot i que el fetge és conegut per la seva funció tolerogènica i pot reduir les funcions efectores de les cèl·lules T, es pot construir una forta immunitat al fetge contra els patògens, que sembla estar fortament lligada a la composició de les cèl·lules mieloides del fetge [108]. En particular, la substitució de macròfags hepàtics tolerogènics (cèl·lules de Kupffer), mitjançant monòcits proinflamatoris, es correlaciona amb la inducció de la immunitat al fetge [109]. Recentment, es va identificar una població diferent de cèl·lules de Kupffer que és capaç de presentar antígens derivats d'hepatòcits a les cèl·lules T CD8 després de l'estimulació per IL-2 i, per tant, augmentar la immunitat específica del VHB contra hepatòcits infectats [110].

És important destacar que l'acumulació de monòcits inflamatoris al fetge com a conseqüència de la inflamació induïda per TLR condueix a una expansió massiva de cèl·lules T al fetge dins de nínxols anatòmics dedicats anomenats iMATEs (agregats de cèl·lules mieloides intrahepàtiques associats a l'expansió de cèl·lules T) [111]. Les cèl·lules T que s'expandeixen dins dels iMATE tenen un potent potencial efector i són capaços d'eliminar ràpidament els hepatòcits infectats per virus [111]. Aquest augment induït per TLR i mediat per cèl·lules mieloides del nombre de cèl·lules T efectores al fetge també desencadena l'eliminació dels hepatòcits que expressen transgens i estableix respostes de memòria [112]. Recentment, hem combinat la vacunació terapèutica i la inducció iMATE en un model d'infecció persistent per VHB en ratolins.

La combinació de la vacunació de reforç heteròloga (vacunació principal de l'antigen del VHB seguida de la vacunació de reforç MVA-HBV) amb la inducció iMATE condueix a un augment del nombre de cèl·lules T efectores específiques del VHB al fetge [113]. A més, també millora l'eficàcia de la vacunació terapèutica per eliminar els hepatòcits que expressen el VHB del fetge i clarificar la infecció persistent [113]. Això demostra una activitat sinèrgica de la vacunació terapèutica seguida d'una amplificació local de la immunitat de les cèl·lules T al fetge (vegeu la figura 2).

Un nombre elevat d'hepatòcits que expressen el VHB limiten l'eficàcia de la vacunació terapèutica de reforç heteròloga [91]. La capacitat de la combinació de la vacunació terapèutica amb l'expansió de cèl·lules T induïda per iMATE al fetge per controlar la infecció, nivells més alts d'infecció per VHB que els controlats per la vacunació terapèutica sola, reforça encara més la idea que la vacunació terapèutica genera un gran nombre d'efectors T específics del virus. les cèl·lules, presumiblement en teixits limfoides secundaris i l'expansió local de les cèl·lules T al fetge, són dos mecanismes separats que es fan sinergies per augmentar l'eficàcia de la vacunació terapèutica contra els hepatòcits infectats per virus al fetge.

En resum, les estratègies de vacunació heteròlogues de primer impuls utilitzen principis sinèrgics per augmentar l'eficàcia de les vacunacions contra les infeccions víriques cròniques. Les oportunitats per a un augment addicional de l'eficàcia de la vacuna poden radicar en la combinació de l'amplificació local de les respostes immunitàries induïdes per la vacuna, com l'augment esmentat anteriorment de la immunitat de les cèl·lules T induïda per la vacuna augmentant la força de la immunitat de les cèl·lules T localment al fetge. A més, la millora de l'orientació hepàtica i les estratègies de lliurament de molècules que augmenten la immunitat de les cèl·lules T al fetge pot proporcionar més beneficis per superar la tolerància immune durant la inflamació crònica.

Contribucions de l'autor:

Conceptualització, PAK i UP; redacció: preparació de l'esborrany original, PAK; redacció: revisió i edició, L.-RH, AK, DW i UP Tots els autors han llegit i han acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:

Aquesta investigació va ser finançada per la German Research Foundation (DFG), número de subvenció 272983813-TRR179.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional:

No aplicable.

Declaració de consentiment informat:

No aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades:

No aplicable.

Conflictes d'interès:

Els autors declaren cap conflicte d'interessos.

Referències

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Epidemiologia del virus de l'hepatitis B. Cold Spring Harb. Perspectiva. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Viure al fetge: infeccions hepàtiques. Nat. Reverent Immunol. 2012, 12, 201–213. [Ref creuat]

3. Knolle, PA; Thimme, R. La regulació immune hepàtica i la seva implicació en la infecció per hepatitis viral. Gastroenterologia 2014, 146, 1193–1207. [Ref creuat]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Les cèl·lules T de Chisari, FV CD8(plus) medien l'eliminació viral i la patogènesi de la malaltia durant la infecció aguda pel virus de l'hepatitis B. J. Virol. 2003, 77, 68–76. [Ref creuat]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Tu, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Grup, R.-HS Incidència i determinants de l'eliminació de l'antigen de superfície de l'hepatitis B espontània: un estudi de seguiment basat en la comunitat. Gastroenterologia 2010, 139, 474–482. [Ref creuat]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: reservori de persistència viral i obstacle clau per a una cura de l'hepatitis B crònica Gut 2015, 64, 1972–1984. [Ref creuat]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mecanisme de formació de cccDNA del virus de l'hepatitis B. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negre, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Recomanacions de l'EASL sobre el tractament de l'hepatitis C: actualització final de la sèrie. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Desenvolupant la replicació del virus de l'hepatitis C del genoma a la funció. Natura 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Degradació específica i no hepatotòxica del cccDNA del virus de l'hepatitis B nuclear. Ciència 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. El paper del cccDNA en el manteniment del VHB. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Atacant el virus de l'hepatitis B cccDNA: el sant grial per a la cura de l'hepatitis B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [Ref creuat]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Cap a una nova era de la terapèutica del virus de l'hepatitis B: la recerca d'una cura funcional. Món J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [Ref creuat]

14. Martínez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Podem curar el virus de l'hepatitis B amb nous antivirals d'acció directa? fetge Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27–34. [Ref creuat]

15. Naggie, S.; Lok, AS Noves terapèutiques per a l'hepatitis B: el camí cap a la cura. Ann. Rev. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urbà, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Virus de l'hepatitis D el 2021: Virologia, immunologia i nous enfocaments de tractament per a una malaltia difícil de tractar. Gut 2021, 70, 1782–1794. [Ref creuat]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Immunologia de la infecció pel virus de l'hepatitis B i l'hepatitis C. Nat. Reverent Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Llaurar.; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. El perfil TNF-alfa/IFN-gamma de les cèl·lules T CD4 específiques del VHB s'associa amb danys hepàtics i eliminació viral en la infecció crònica del VHB. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, EUA; McCarthy, NE Cèl·lules T CD4 al virus de l'hepatitis B: "No cal que siguis citotòxic per treballar aquí i ajudar". J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [Ref creuat]

20. Rehermann, B. Patogènesi de l'hepatitis viral crònica: rols diferencials de les cèl·lules T i les cèl·lules NK. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com