Inflamació, limfàtics i malalties cardiovasculars: amplificació per malaltia renal crònica

Resum

Finalitat de la revisió:Malaltia de ronyóés un fort modulador de la composició i el metabolisme del microbioma intestinal que produeix toxines i factors inflamatoris. Les vies principals d'aquests factors nocius són els vasos sanguinis i els nervis. Tot i que els vasos limfàtics són els responsables de l'eliminació de líquids intersticials, macromolècules i cèl·lules, se sap poc sobre si i comlesió renalafecta la xarxa limfàtica intestinal.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

Descobriments recents—Lesió renalestimula la limfangiogènesi intestinal, activa les cèl·lules endotelials limfàtiques i augmenta el flux limfàtic mesentèric. La limfa mesentèrica dels animals lesionats renals conté nivells més elevats de citocines, cèl·lules immunitàries, isolevuglandina (IsoLG), un dicarbonil altament reactiu i apolipoproteïna AI (apoAI). IsoLG augmenta a l'ileon deanimals amb lesions renals, i les cèl·lules epitelials intestinals exposades a la mieloperoxidasa produeixen més IsoLG. L'apoAI modificat amb IsoLG augmenta directament les contraccions dels vasos limfàtics i activa les cèl·lules endotelials limfàtiques. La inhibició d'IsoLG mitjançant el tractament amb depurador de carbonil redueix la limfangiogènesi intestinal en animals amb lesió renal. La investigació del nostre grup i d'altres suggereix un nou mediador (apoAI modificat per IsoLG) i una nova via (xarxa limfàtica intestinal) en la conversa creuada entre els ronyons, els intestins i el cor.

Resum: la lesió renal activa la limfangiogènesi intestinal i augmenta el flux limfàtic mitjançant mecanismes que impliquen IsoLG generat intestinalment. Les dades identifiquen una nova via a l'eix intestí-cor del ronyó i presenten un nou objectiumalaltia de ronyó-alteracions intestinals induïdes que poden disminuir les principals conseqüències adverses deinsuficiència renal, és a dir, malalties cardiovasculars.

Paraules clauMalaltia renal crònica; Intestins; Limfàtics;Activació immune; Isolevuglandines

Introducció La inflamació és un mediador clau de la malaltia cardiovascular

Les malalties cardiovasculars (ECV) són la principal causa de mortalitat a tot el món, i la malaltia ateroscleròtica que provoca un atac de cor i un ictus és la seva presentació més freqüent. El colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C) és central en la patogènesi de l'aterosclerosi i les ECV. Tanmateix, mentre que les teràpies hipolipemiants proporcionen un gran benefici per a l'aterosclerosi i redueixen eficaçment els esdeveniments CV, persisteix un risc residual important [1]. Durant les dues últimes dècades, el clàssic "risc de colesterol residual" ha estat suplantat pel "risc inflamatori residual". El concepte canviant reflecteix abundants dades experimentals, epidemiològiques i d'assaigs clínics, demostrant que la inflamació és un factor crític de la ECV ateroscleròtica. Els estudis en animals i les troballes clíniques mostren que les cèl·lules inflamatòries tenen un paper clau en l'inici i la progressió de les ECV [2]. L'acumulació de macròfags carregats de colesterol a l'íntima arterial és el segell distintiu de la formació de ratlles grasses ateroscleròtiques [3]. La infiltració posterior de neutròfils i limfòcits de cèl·lules T i B determinen la vulnerabilitat a la ruptura de la placa i, per tant, els esdeveniments aguts de CVD. Les cèl·lules inflamatòries alliberen diversos factors que determinen el creixement i l'estabilitat de la placa, i citocines proinflamatòries que activen les cèl·lules endotelials i recluten leucòcits addicionals que perpetuen la resposta inflamatòria local. Les citocines també estimulen la proliferació de cèl·lules musculars llises i la deposició de matriu extracel·lular, així com col·lagenases, que ajuden a degradar les capes fibroses i reduir la síntesi de col·lagen, augmentant així la susceptibilitat de la placa a la ruptura que es presenta com un esdeveniment clínic agut de ECV.

Els estudis de tractament intensiu amb estatines hipolipemiants van demostrar millors resultats cardiovasculars i també van descobrir la seva capacitat per reduir els marcadors inflamatoris, específicament la proteïna C reactiva (CRP) i les interleucines (IL), inclosa la IL-1 [2]. La CRP és un indicador sensible de la inflamació sistèmica que actua com a conductor i marcador de l'augment de la inflamació. Els nivells sèrics de PCR estan altament correlacionats amb el risc de futurs esdeveniments cardiovasculars ateroscleròtics. La interleucina-1 estimula la producció d'IL-6, que al seu torn estimula la producció de CRP. L'assaig clínic de referència Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) en pacients amb infart de miocardi i un nivell de PCR > 2 mg/L va demostrar que l'administració de l'anticòs monoclonal Canakinumab que s'adreça a la via d'immunitat innata IL-1 durant 4 anys van provocar una taxa significativament menor d'esdeveniments cardiovasculars recurrents en comparació amb el placebo [4]. Els pacients que van assolir nivells de CRP d'alta sensibilitat (hs) < 2 mg/L durant el tractament van ser els més beneficiats. L'efecte beneficiós es va observar sense reducció dels nivells de lípids des de la línia inicial, avançant així la "hipòtesi inflamatòria de la ECV ateroscleròtica". Els estudis amb altres agents antiinflamatoris van consolidar encara més la hipòtesi inflamatòria.

La ColchicinaCardiovascularOutcomes Trial (COLCOT) va provar el fàrmac antiinflamatori colquicina i va mostrar una reducció significativa dels esdeveniments cardiovasculars, especialment una disminució del risc d'ictus i angina de pit que requereix revascularització coronària [5]. L'assaig de colquicina a dosis baixes 2 (LoDoCo2) va demostrar que la colquicina a dosis baixes va reduir significativament el punt final compost primari de mort CV, infart de miocardi (IM) no procedimental, ictus isquèmic o revascularització coronària impulsada per isquèmia [6]. Tot i que el canakinumab i la colquicina són fàrmacs molt diferents, tots dos tenen com a objectiu l'inflamsoma NLRP3, un complex multiproteic que media la inflamació, incloses les plaques ateroscleròtiques [7]. El muntatge i l'activació de NLRP3 estan impulsats per diversos estímuls proaterogènics, com ara lipoproteïnes modificades, cristalls de colesterol, lipopolisacàrids i espècies reactives d'oxigen. Tot i que el canakinumab i la colquicina actuen a diferents nivells de les vies NLRP3, la rellevància central de NLRP3 es subratlla pels assaigs clínics fallits que van utilitzar agents antiinflamatoris dirigits a altres vies inflamatòries, com els inhibidors de la cinasa de la proteïna associada al mitògen (MAP) p38, la formes secretores o associades a lipoproteïnes de fosfolipasa A2 (sPLA2 i Lp-LPA2) i inhibició de la senyalització purinèrgica amb metotrexat [8]. De manera acumulada, aquestes troballes donen suport a la idea que els mediadors de la via inflamasoma NLRP3, com ara IL-1, IL-18 i l'efector IL-6 aigües avall, són objectius atractius per reduir les ECV.

A més de l'ateroscleròticamalaltia de l'artèria coronària, les MCV degudes a insuficiència cardíaca derivada d'isquèmia o sobrecàrrega hemodinàmica també tenen una contribució important dels sistemes inflamatoris/immunològics [9]. Els biomarcadors d'inflamació subclínica, incloent IL-6, TNF- i CRP, prediuen la insuficiència cardíaca incident a la comunitat i també prediuen els resultats en pacients amb insuficiència cardíaca establerta però estable, així com en pacients que presenten una insuficiència cardíaca aguda. insuficiència cardíaca [10, 11]. Els models animals i els pacients amb insuficiència cardíaca aguda i crònica han augmentat la infiltració miocàrdica amb components cel·lulars, inclosos macròfags, mastòcits, cèl·lules B, així com components no cel·lulars de la resposta immune, incloses les citocines proinflamatòries (TNF, IL{{7}). }ß i IL-6) ​​[12]. La insuficiència cardíaca també augmenta els receptors de reconeixement de patrons, inclosos els receptors Toll-like (TLR), els receptors semblants a RIG-I (inductibles per l'àcid retinoic), els receptors NOD (NLR) i l'inflamsoma NLRP3 en cardiomiòcits, cèl·lules endotelials i teixits. cèl·lules immunitàries residents. Els assajos preclínics en curs dirigits a la inflamació utilitzen teràpies anti-citocines, teràpies antiinflamatòries, teràpies immunomoduladores i estratègies dirigides a respostes autoimmunes, inclosos els antagonistes de CCR2 de molècules petites, un anticòs anti-CCR2 128.129, la via CXCR3–CXCList10CL9, així com la via CXCR3–CXCList10CL9. com a terapèutica basada en anticossos per dirigir les cèl·lules T [9]. Curiosament, una subanàlisi de l'estudi CANTOS va revelar que canakinumab va provocar una reducció depenent de la dosi en els resultats clínics de la insuficiència cardíaca, donant suport a la idea que la inhibició de IL-1ß pot beneficiar els pacients amb insuficiència cardíaca [13]. Igual que els pacients amb ECV ateroscleròtica, la major reducció del risc d'hospitalització per insuficiència cardíaca o mortalitat relacionada amb la insuficiència cardíaca es va observar en aquells amb la major reducció de la PCRh.

La cardiopatia congènita pot conduir a anomalies limfàtiques: els gradients de pressió dicten la formació de líquid intersticial, així com el retorn de líquid mediat per limfàtic al sistema cardiovascular. La malaltia cardíaca congènita sovint augmenta la pressió venosa central, que pot inhibir el drenatge limfàtic del conducte toràcic. Aquestes anomalies estructurals també poden donar lloc a una hemodinàmica anormal que es tradueix en un augment de la pressió hidrostàtica a la xarxa vascular que, al seu torn, pot augmentar l'acumulació de líquid intersticial en un sistema de drenatge ja deteriorat. En conseqüència, els pacients amb defectes cardíacs congènits, especialment aquells amb defectes del ventricle únic, poden desenvolupar complicacions limfàtiques que afecten profundament els seus resultats a curt i llarg termini [31]. En particular, aproximadament el 13% dels pacients amb cardiopaties congènites sotmesos a procediments pal·liatius, per exemple, Fontan, desenvolupen enteropatia amb pèrdua de proteïnes (PLE), una condició que amenaça la vida caracteritzada per la fuita de líquid limfàtic i proteïnes a l'intestí [32]. Es planteja la hipòtesi que la pressió venosa central elevada augmenta la producció de limfa i perjudica el drenatge limfàtic intratoràcic, provocant la dilatació dels limfàtics intestinals i la fuita de líquid limfàtic i proteïnes a la llum intestinal [33]. Curiosament, la majoria dels pacients de Fontan que desenvolupen PLE tenen nivells elevats d'IFN- i TNF-, citocines que se sap que pertorben les unions estretes de l'epiteli intestinal i contribueixen a la fuita de proteïnes [34]. De la mateixa manera, la bronquitis plàstica, una complicació rara però significativa en pacients amb Fontan, presenta vasos limfàtics pulmonars dilatats i una acumulació inadequada de limfa rica en proteïnes als pulmons, que es solidifica, formant motlles semblants a plàstics que tapen els llums de les vies respiratòries. La inflamació també pot contribuir a la progressió d'aquesta malaltia, ja que s'especula que els mediadors inflamatoris podrien interrompre l'epiteli pulmonar, facilitant la filtració del líquid limfàtic a l'arbre bronquial [32].

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop