Comunicacions íntimes dins del microentorn tumoral: els factors estromals funcionen com a orquestra

Resum

Estudis extensos del microambient tumoral (TME) en l'última dècada han reformat la visió del càncer com una malaltia centrada en les cèl·lules tumorals. El microambient tumoral, especialment anomenat teoria de la "llavor i el sòl", ha sorgit com el determinant clau en el desenvolupament del càncer i la resistència terapèutica. El TME consisteix principalment en cèl·lules tumorals, cèl·lules estromals com fibroblasts, cèl·lules immunitàries i altres components no cel·lulars. Dins del TME, les comunicacions íntimes entre aquests components determinen en gran mesura el destí del tumor. Els papers fonamentals de l'estroma, especialment els fibroblasts associats al càncer (CAF), el component més comú dins del TME, s'han revelat en la tumorigènesi, la progressió del tumor, la resposta terapèutica i la immunitat tumoral. Una millor comprensió de la funció del TME il·lumina la teràpia tumoral. En aquesta revisió, resumim la comprensió emergent dels factors estromals, especialment els CAF, en la progressió del càncer, la resistència als fàrmacs i la immunitat del tumor amb èmfasi en les seves funcions en la regulació epigenètica. A més, es parlarà de la importància de la regulació epigenètica en la remodelació del TME i dels principis biològics bàsics que sustenten la sinergia entre la teràpia epigenètica i la immunoteràpia.

Beneficis de cistanche per a homes enforteixen el sistema immunitari

Paraules clau: microambient tumoral, fibroblasts associats al càncer, regulació epigenètica, immunoteràpia

Fons

El càncer és una de les principals malalties que amenacen la vida a tot el món. Tot i que s'han aconseguit millores substancials en els paradigmes de detecció i tractament precoç, la recurrència del tumor, la metàstasi i la resistència terapèutica segueixen sent els principals reptes en gairebé tots els tipus de càncer. Una millor comprensió del mecanisme subjacent del desenvolupament i progressió del tumor pot proporcionar oportunitats per al tractament del càncer. La inestabilitat genòmica i la mutació a les cèl·lules canceroses s'han considerat com les característiques fonamentals de la promoció del càncer; per tant, estudis substancials s'han restringit en gran mesura al component epitelial dels tumors. Tanmateix, un tumor no és una illa originada a partir de cèl·lules canceroses, sinó un ecosistema cel·lular complex. La teoria de la "llavor i el sòl" va ser proposada per primera vegada per Stephen Paget el 1889 per interpretar les preferències de les cèl·lules canceroses quan feien metàstasi als òrgans [1, 2]. Per primera vegada, aquesta teoria posa èmfasi en la importància de l'entorn hoste per a l'aparició de metàstasi tumoral a més de les propietats intrínseques de les cèl·lules canceroses. També té una importància de referència important per entendre la tumorigènesi, la progressió del tumor i la resistència als fàrmacs en càncer. El manteniment i la progressió dels tumors estan molt recolzats pel microambient tumoral (TME), també anomenat estroma tumoral, que inclou principalment fibroblasts, cèl·lules immunitàries, la membrana basal, la matriu extracel·lular i la vasculatura [3]. Com el tipus cel·lular més abundant a la TME, els fibroblasts associats al càncer, que es transdiferencien dels seus principals precursors, els fibroblasts normals, tenen un paper fonamental en la progressió del tumor. La interacció entre les cèl·lules canceroses i els CAF, que afecta la tumorigènesi i el desenvolupament del tumor des de gairebé tots els aspectes, s'ha revelat cada vegada més en els últims anys.

Les regulacions epigenètiques, inclosa la metilació de l'ADN, la modificació d'histones, la remodelació de la cromatina i la regulació de l'ARN no codificant, canvien l'expressió gènica sense afectar les seqüències d'ADN de la línia germinal. A més de les mutacions genètiques, la disfunció epigenètica es reconeix com un segell distintiu important del càncer. S'ha reconegut àmpliament que les alteracions epigenètiques poden impulsar l'oncogènesi i promoure la progressió del càncer mitjançant la regulació extensiva de l'expressió aberrant de gens associats al càncer i relacionats amb el sistema immunitari. A les cèl·lules canceroses, la transcripció dels proto-oncogens s'afavoreix habitualment com a resultat de la hiperacetilació del promotor, mentre que els gens supressors del tumor són reprimits per la hipoacetilació del promotor i la hipermetilació de l'ADN. Molts càncers mostren una pèrdua global de metilació de l'ADN a través del genoma, amb guanys de metilació de l'ADN principalment a les illes CpG, suprimint els gens que controlen la progressió del càncer [4]. Com un dels mecanismes més importants, la disfunció epigenètica remodela fonamentalment el microambient tumoral alterant els fenotips de les cèl·lules canceroses, les cèl·lules estromals associades al tumor i les cèl·lules immunitàries. La reversibilitat de les modificacions epigenètiques ha permès intervencions farmacològiques amb potencials estratègies terapèutiques com a monoteràpia o en combinació amb altres teràpies. En particular, els agents epigenètics han mostrat un gran potencial per a la sinergia amb la immunoteràpia contra el càncer, com ara el bloqueig del punt de control immune (ICB), a causa de la seva potent capacitat per convertir el TME en un tipus més immunopermissiu.

En aquesta revisió, resumim la darrera comprensió dels factors estromals, especialment els CAF, en la progressió del càncer, la resistència terapèutica i la immunitat tumoral amb un èmfasi particular en les seves funcions en la regulació epigenètica. A més, es parlarà de la importància de la regulació epigenètica en la remodelació del TME i dels principis biològics bàsics que sustenten la sinergia entre la teràpia epigenètica i la immunoteràpia.

Beneficis de cistanche tubulosa-Antitumor

La interacció de cèl·lules tumorals CAF regula la progressió del tumor i la resposta terapèutica

Com a constituent principal de l'estroma tumoral, els CAF tenen un paper central en la comunicació creuada entre cèl·lules dels tumors. En aquesta secció, ens centrarem principalment en el càncer colorectal que representa tumors sòlids, en què les signatures transcripcionals dels CAF en lloc de les cèl·lules tumorals es van associar fortament amb un pronòstic deficient de la malaltia i una recaiguda a través de les diferents classificacions [5, 6]. A la classificació del subtipus molecular de consens (CMS), que descrivia una estratègia d'estratificació sòlida i estudiada a fons per a CRC en grans cohorts de pacients, els CAF estaven estretament associats amb el desenvolupament de CRC [7, 8]. El subtipus 4 (CMS4), el subtipus mesenquimal, amb sobrerepresentació de la signatura estromal, va predir estadis tumorals més agressius i un pitjor pronòstic.

Efectors secretats i senyalització oncogènica

La funció protumorigènica dels CAF al CCR es pot exercir principalment mitjançant factors secretats com ara factors de creixement, citocines, quimiocines o exosomes, inclosa la família del factor de creixement transformant (TGF- ), la interleucina (IL)-6, IL{{{{ 2}}, IL-11, Wnt, factor de creixement dels hepatòcits (HGF), IL-17A, netrina{-1, factor inhibidor de la leucèmia (LIF), glicoproteïna secretada estanniocalcina-1 (STC1), factor de creixement de fbroblast 1 (FGF1), factor derivat de cèl·lules estromals -1 (SDF{-1) i proteïnes morfogenètiques òssies (BMP) [9–15].

En un sistema de cocultiu sense contacte, es va trobar que un medi condicionat de CAF en lloc de fibroblasts normals promou la proliferació [16], la migració i la invasió [17, 18] de cèl·lules CRC. El TGF- és una de les citocines més importants secretades principalment pels CAF i està altament expressada als marges invasius del tumor. Curiosament, també es va trobar una activació destacada de TGF al subtipus CRC CMS4 [7]. L'activació de la senyalització TGF-/Smad2 en CAF estimulats per cèl·lules CRC millora l'expressió de -SMA i la diferenciació de CAF en un fenotip miofibroblàstic, donant lloc a l'expressió de proteïnes relacionades amb la invasió com les metaloproteinases de la matriu (MMP) [19]. Mitjançant el desenvolupament de models derivats del pacient per disseccionar la interacció microambiental entre els CAF i les cèl·lules tumorals, també vam descriure el TGF- 2 secretat per CAF, un membre de la família TGF, que indueix l'expressió de GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , un important efector de la senyalització de Hedgehog, com a via predominant per promoure la tija i la quimioresistència del CRC [20] (Fig. 1). L'endoglina, un receptor accessori transmembrana de TGF- que s'expressa en CAF en CRC i els seus exemplars metastàtics, està implicat en la invasió i metàstasi mediada per CAF mitjançant l'activació de la senyalització de TGF [21]. A més, la integrina 6 expressada pels CRC va ser capaç d'augmentar l'activació de CAF mitjançant TGF- actiu, i es va trobar que els CAF activats promouen la invasió de cèl·lules CRC [11].

El transductor de senyal i activador de la transcripció 3 (IL{2}}/STAT3) d'interleucina -6/signal és una via crucial i coneguda que media la progressió maligna en el CCR [22, 23]. Els CAF al microambient tumoral tenen un paper actiu en el manteniment de l'activació de STAT3 en el CRC. Heichler et al. va trobar que el nivell de p-STAT3 activat per IL-6/IL{-11 secretat per CAF estava estretament relacionat amb la supervivència del pacient CRC [24]. Els CAF estimulats amb TGF- -activen la senyalització STAT3 a les cèl·lules canceroses, mediant la metàstasi del tumor mitjançant la secreció d'IL-11 [25]. A més, l'activació de STAT3 en fibroblasts afavoreix l'expressió de periostina, una proteïna de matriu extracel·lular multifuncional, que finalment facilita el desenvolupament de CRC mitjançant l'activació YAP/TAZ mediada per la via Integrin-FAK-Src [26]. Més recentment, el nostre treball va demostrar que IL-6 podria promoure la transició epitelial-mesenquimal (EMT), la migració i la invasió de les cèl·lules CRC mitjançant la regulació positiva de la -2 glicoproteïna 1 rica en leucina (LRG-1). ), que es va trobar que era un objectiu transcripcional directe de STAT3 [18]. El bloqueig de l'eix IL-6/LRG{-1 atenua notablement la metàstasi en el model de ratolí CRC de xenograft. L'STAT3 activat per IL-6-en els CAF també regula els patrons transcripcionals associats amb l'angiogènesi. En un model de ratolí dissenyat genèticament, l'activació constitutiva de STAT3 en fibroblasts afavoreix el creixement del CRC, que està bloquejat per la inhibició de la senyalització proangiogènica [24]. També es va informar que la secreció d'IL-6 dels CAF promou l'angiogènesi millorant la producció del factor angiogènic clau, el factor de creixement endotelial vascular A (VEGFA) a partir de cèl·lules endotelials [27]. També es va informar que IL-6 promou propietats semblants a la tija del càncer colorectal mitjançant la inducció de la desacetilació de l'antigen 1 relacionat amb fos (FRA1) [28]. Així, dirigir-se al microentorn mitjançant STAT3 i la seva senyalització relacionada pot proporcionar una oportunitat terapèutica prometedora per al tractament del CCR. Sánchez-López et al. va informar que dirigir-se al receptor del factor de creixement semblant a la insulina-1 (IGF-1R) i STAT3 va disminuir la proliferació de CRC i va augmentar l'apoptosi inhibint l'activació i la inflamació de CAF [29].

Fig. 1 Els CAF regulen la progressió del tumor i la resposta terapèutica. El nostre treball recent va demostrar que els CAF promouen la progressió del tumor i la resistència terapèutica a través de diversos mecanismes. Els CAF segreguen IL6 i IL8, que activen la via JAK2-STAT3. La BRD4 fosforilada depenent de JAK2-interacciona amb STAT3 per modular la remodelació de la cromatina (reprogramació potenciadora/superpotenciadora) i promoure l'expressió dels oncogens, donant lloc a la resistència a BETi i la progressió del tumor. IL6 també indueix l'expressió de LRG1 mitjançant la transactivació depenent de STAT3-, que promou l'EMT i la metàstasi. El TGF- 2 secretat per CAF va induir l'expressió de GLI2, que fa sinergia amb HIF1 induït per la hipòxia per promoure la tija i la quimioresistència del CRC.

La senyalització Wnt/beta-catenina, una de les vies més activades del CCR, es va observar preferentment en cèl·lules tumorals situades a prop dels miofibroblasts estromals. Els factors secretats per miobroblasts, concretament el factor de creixement dels hepatòcits (HGF), activen la transcripció dependent de la beta-catenina i, posteriorment, restableixen el fenotip de cèl·lules mare del càncer en cèl·lules tumorals més diferenciades tant in vitro com in vivo [30]. A més, Straussman et al.

va trobar que l'HGF secretat per CAF activa les vies de senyalització MAPK i PI3K-AKT, donant lloc a resistència als inhibidors de RAF a les cèl·lules canceroses mutants de BRAF [31]. A més, el Wnt2 derivat de CAF pot augmentar l'angiogènesi del tumor [32] mitjançant la regulació d'algunes proteïnes proangiogèniques i promoure la invasió i la migració cel·lular al CRC [33].

Regulació epigenètica

Acompanyant una àmplia regulació de la transducció de senyalització i el transcriptoma de les cèl·lules tumorals, el recanblament del paisatge epigenètic en cèl·lules tumorals o CAF també pot modular l'extensió i la qualitat de la resposta al tractament antitumoral i el resultat global de la malaltia. Agrawal et al. va descobrir que els fibroblasts afavoreixen la proliferació cel·lular i afecten de manera variable l'expressió dels enzims reguladors de la metilació de l'ADN, per tant, milloren la desmetilació induïda per decitabina a les cèl·lules CRC i augmenten la seva tija [34]. La proteïna 4 que conté bromodomini (BRD4), un lector epigenètic de l'acetilació d'histones, està molt expressada en diferents tipus de cèl·lules tumorals i pot protegir aquestes cèl·lules tumorals contra la teràpia dirigida [35–38] i la mort de cèl·lules immunogèniques [39–41] . El nostre treball recent va demostrar un mecanisme de microambient tumoral pel qual la senyalització paracrina inflamatòria IL6/IL8-JAK2 associada a CAF indueix l'activació de BRD4 per fosforilació en CRC, donant lloc a la reprogramació de la cromatina mitjançant l'augment de l'activitat potenciadora i súper potenciadora. Curiosament, la remodelació de la cromatina induïda per IL6/IL8 derivat de CAF es va establir mitjançant la convergència de la coocupació p-BRD4 i STAT3 en un conjunt d'oncogens crucials associats al creixement i metàstasi del tumor, com ara MYC, lligand de quimiocines del motiu CXC (CXCL). )1 i CXCL2. A més, els ARN no codificants també estan implicats en la progressió del tumor i la resistència terapèutica mediada per CAF. Diversos estudis han informat que els CAF exerceixen el seu paper transferint directament exosomes a cèl·lules CRC, donant lloc a un augment significatiu dels nivells d'ARN no codificant a les cèl·lules CRC [42–44]. Es va trobar que tots els lncRNA CCAL (lncRNA associat al càncer colorectal) derivats de CAF [44], lncRNA H19 [43] i miR-92a-3p [42] transferits mitjançant exosomes poden activar el Wnt/ - via de la catenina en el CCR, després suprimeix l'apoptosi cel·lular, promou la marea cel·lular i/o confereix resistència a la quimioteràpia.

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

A més de les cèl·lules canceroses, els CAF també estan àmpliament regulats per mecanismes epigenètics en el TME. El factor inhibidor de la leucèmia (LIF) és una citocina altament expressada a les cèl·lules CRC que pot inhibir l'apoptosi cel·lular i promoure la quimioresistència mitjançant l'activació de la senyalització STAT3 [45]. Curiosament, també es va informar que LIF activava els CAF quiescs mitjançant un interruptor epigenètic. Mecànicament, l'ADN metiltransferasa 3 beta (DNMT3B), una DNA metiltransferasa de novo que s'activa de manera dependent de LIF/STAT3-, pot metilar els llocs CpG i silenciar l'expressió de la SHP-1 fosfatasa, donant lloc a l'activació dels CAF [46]. L'edició d'ARN d'adenosina-a-inosina (A-to-I) és una modificació epigenètica recentment descrita que es creu que representa un mecanisme carcinogènic crucial en les malalties humanes. Un estudi amb una gran cohort de 627 exemplars de càncer colorectal (CRC) de Takeda et al. va revelar que l'adenosina desaminasa que actua sobre l'ARN (ADAR), l'enzim clau implicat en l'edició de l'ARN A-to-I, estava regulada tant a les cèl·lules cancerígenes com als fibroblasts associats al càncer, la qual cosa va augmentar el nivell d'edició d'ARN de l'inhibidor antizimàtic 1 (AZIN1). Curiosament, el medi condicionat de les cèl·lules canceroses va provocar tant la inducció de l'expressió ADAR1 com l'activació de l'edició d'ARN AZIN1 en CAF, donant lloc a un augment del potencial invasiu dels CAF dins del TME al còlon [47].

Aquests estudis van demostrar clarament que el microambient tumoral és un ecosistema integral en el qual la comunicació íntima entre les cèl·lules canceroses i els CAF regula fonamentalment el desenvolupament i la progressió del tumor. Aquests estudis també van reforçar que les estratègies terapèutiques dirigides principalment a les cèl·lules tumorals podrien ser insuficients per aconseguir un resultat curatiu en càncer, que s'ha observat repetidament a la pràctica clínica. L'estroma tumoral admet la supervivència de les cèl·lules canceroses i la resistència als medicaments després de l'exposició a aquestes teràpies dirigides al tumor, donant lloc a una progressió fatal. Curiosament, Lotti et al. va descobrir un augment considerable del nombre de CAF en pacients amb CCR quan es va administrar quimioteràpia. Aquests CAF mantenen l'autorenovació cel·lular que inicia el càncer i condueixen a una major resistència a la quimioteràpia [48]. Per tant, s'ha de considerar l'orientació als CAF per eliminar el càncer. En particular, s'han desenvolupat múltiples estratègies en models preclínics i clínics per orientar els CAF i les seves vies relacionades [49, 50]. No obstant això, és poc probable que dirigir-se només als CAF sigui eficient per eliminar tot el tumor. Les estratègies combinades que co-orienten les cèl·lules tumorals i els CAF poden provocar l'eradicació del tumor. Això es basa tant en estudis mecanicistes que disseccionen la complexa interacció entre les cèl·lules del tumor com en el descobriment de biomarcadors fiables per estratificar els pacients que poden beneficiar-se del tractament.

Val la pena assenyalar que el mecanisme estromal esmentat anteriorment per regular la progressió del tumor i la resposta terapèutica també modula profundament la immunitat tumoral dins del TME, que es comentarà a continuació. Per exemple, a més del nostre finançament que la senyalització de TGF secretada per CAF i l'HIF-1 induït per l'entorn hipòxic indueixen de manera sinèrgica l'expressió de GLI2 per regular la tija del tumor i la quimioresistència, és ben sabut que la senyalització de TGF té un paper vital en immunitat tumoral a la TME reprimint les funcions antitumorals de diverses poblacions de cèl·lules immunitàries, incloses les cèl·lules T i les cèl·lules assassines naturals [51]. Curiosament, també s'ha trobat que GLI2 i HIF-1 regulen la infiltració i l'activitat de cèl·lules T i NK en tumors [52–59]. Una vegada més, curiosament, a més de regular directament l'angiogènesi i la metàstasi [18, 60], s'ha demostrat que LRG1 promou l'extravasació i l'activació de neutròfils, així com regula la NETosi [61], que està implicada en la supressió immune del tumor i l'extracel·lular dels neutròfils. metàstasi depenent de trampes (NETs) [62, 63]. Per tant, es necessita una comprensió més completa de les comunicacions dins del microentorn del tumor per a les teràpies contra el càncer.

Mecanismes estromals que remodelen la TME i la resposta immune del tumor

La immunoteràpia, concretament el bloqueig del punt de control immune (ICB), ha estat el paradigma més prometedor en teràpies contra el càncer en l'última dècada. Segons l'abundància de limfòcits infladors de tumors, els tumors es van classificar arbitràriament com a "tumors calents" o "tumors freds" amb limfòcits inflats molt o poc inflats, respectivament [64]. Tot i que l'ICB ha demostrat eficàcia en múltiples càncers, com ara el melanoma i el càncer de pulmó, la majoria dels pacients no poden beneficiar-se del tractament, especialment aquells amb tumors de refredat, com el CCR i el càncer de mama. En aquests "tumors freds", a causa de la manca o escassetat d'infiltració de cèl·lules T tumorals, el tractament amb ICB rarament desencadena una resposta immune forta, que condueix a un fracàs de l'ICB [65]. A partir del mecanisme subjacent de l'acció de l'ICB, es proposen diverses característiques potencials relacionades amb la resposta d'immunoteràpia, inclòs el nivell d'expressió del lligand de mort programada 1 (PD-L1), la composició immune dins de la TME (puntuació immune), els neoantígens i la càrrega de mutació tumoral. 66]. Aquestes característiques dels tumors estan determinades no només per l'estat genètic de les cèl·lules tumorals (com les mutacions genètiques relacionades amb els antígens tumorals i la càrrega de mutacions), sinó també pels mecanismes estromals pels quals els CAF remodelen el TME mitjançant la interacció amb les cèl·lules immunitàries. Mentrestant, també s'ha documentat àmpliament el mecanisme epigenètic del TME que controla aquests esdeveniments, la qual cosa implica que certes alteracions epigenètiques es podrien utilitzar com a dianes potencials per a la immunoteràpia.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

La interacció entre els CAF i les cèl·lules immunitàries per modular la immunitat tumoral

Estudis recents han suggerit que els CAF del TME estan relacionats amb la resposta d'immunoteràpia per diversos mecanismes. Per exemple, els CAF i l'ECM secretada serveixen com a barrera física per prevenir el lliurament de fàrmacs i la infiltració de cèl·lules immunitàries, restringint així l'eficàcia de la immunoteràpia [67, 68]. A més, la inducció de molècules de control immunitari com PD-L1, PD-L2 i B7-H3 per factors secretats per CAF, exosomes en cèl·lules cancerígenes o els mateixos CAF indueixen substancialment l'esgotament i la desactivació de les cèl·lules T, donant lloc a un procés intrínsec. resistència a la immunoteràpia [69]. A més, citocines com IL-1, IL{-6 i TGF- que poden ser produïdes per cèl·lules immunitàries activades s'han implicat àmpliament en l'activació de CAF [19, 70, 71]. Mitjançant la interacció amb cèl·lules immunitàries com els limfòcits T, les cèl·lules supressores derivades de mieloides, les cèl·lules dendrítiques i altres dins del TME, els CAF poden establir l'anomenat microambient immunosupressor (Fig. 2).

CAF i limfòcits T

Els limfòcits T funcionen com a moduladors essencials que median la resposta immune, que inclou diferents subtipus com els limfòcits T CD8+citotòxics (CTL), les cèl·lules T reguladores Fox3p+ (Tregs) i les T helper CD4+ (T). ) cèl · lules. Els CTL, les cèl·lules immunitàries més crítiques de la immunitat antitumoral, estan modulades substancialment pels CAF per reduir la seva inflamació, creixement i activitat antitumoral. El TGF secretat per CAF inhibeix l'expressió de gens citolítics en CTL, que són responsables de la citotoxicitat tumoral mediada per CTL [72]. Sorprenentment, Lakins et al. va trobar que els CAF aïllats del melanoma murí i dels tumors pulmonars poden participar directament en la presentació de l'antigen, donant lloc a la mort cel·lular induïda per l'activació (AICD) mediada per l'antigen de limfòcits CD8+T reactius al tumor mitjançant la vinculació de PD-L2 i Fas. lligand per promoure l'evasió immune del càncer [73]. A més, es va informar que els CAF estimulen notablement la migració de cèl·lules Treg i augmenten la seva infiltració als llocs tumorals en CRC [74]. Els factors secretats derivats de CAF com TGF- o CCL5 també són responsables del reclutament de Tregs i de la diferenciació de cèl·lules T ingènues a Tregs, induint finalment la supressió immune [75–77]. Diversos estudis han indicat la influència significativa dels CAF en la polarització de les cèl·lules T. Per exemple, l'alliberament de lactat dels CAF va reduir el percentatge de cèl·lules T1 antitumorals i va augmentar simultàniament els Tregs, impulsant així la immunosupressió en el càncer de pròstata [78]. Com una de les citocines secretades amb més freqüència pels CAF, el TGF- pot suprimir la immunitat tipus 2 reprimint les respostes de les cèl·lules T2 en càncer [79].

CAF i MDSC

Les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) estan ben documentades pel seu paper immunosupressor en el TME. Es va informar que el lligand 2 de la quimiocina del motiu C–C (CCL2) alliberat dels CAF en tumors hepàtics promou el reclutament de MDSC mitjançant l'activació de STAT3 [80]. De la mateixa manera, IL-6 i IL-33 produïts per CAF van ser capaços d'educar les MDSC a la TME mitjançant la hiperactivació de la 5-lipoxigenasa (5-LO), potenciant així la capacitat de les MDSC. per millorar la tija del càncer [81]. Mentre que, Yang et al. va trobar que el carcinoma hepatocel·lular (HCC) associat a la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) expressava nivells baixos de CCL2 i altres citocines, com ara CCL4, CXCL2 i CXCL6, en comparació amb teixits no tumorals [82]. Tot i que d'alguna manera és contradictori amb la funció immunosupressora de CCL2, aquest estudi va demostrar que CCL4, una quimiocina crucial per a la migració de cèl·lules T, és més responsable en aquesta circumstància. Curiosament, la inhibició farmacològica de la histona desacetilasa 8 (HDAC8), una histona H3 lisina 27 (H3K27)-isoenzima específica sobreexpressada en una varietat de càncers humans, va augmentar l'acetilació global i potenciadora de H3K27 per reactivar la producció de CCL4 per les cèl·lules HCC, esmorteint així Tumogenicitat de l'HCC de manera dependent de les cèl·lules T.

Fig. 2 Els CAF modulen el microambient immunosupressor. Els CAF promouen la supressió immune i suprimeixen la vigilància immune al TME. Els CAF segreguen TGF i CCL5 per diferenciar cèl·lules T ingènues en Tregs i per reclutar Tregs. CCL2, IL6 i IL33 secretades pels CAF ajuden a reclutar MDSC i enfortir la seva funció immunosupressora. Els CAF promouen la NETosi i la polarització M2 dels TMA al TME alliberant amiloide o IL8. Tanmateix, el TGF secretat pels CAF suprimeix la funció de les cèl·lules Th i redueix la infiltració de CTL. L'expressió de PD-L2 i FasL indueix AICD en CTL. Els CAF poden suprimir la resposta de cèl·lules T antitumorals mediada per DC i inactivar la matança del tumor mediada per cèl·lules NK mitjançant la secreció de PGE2 i IDO. TME: microambient tumoral; Th: cèl·lula auxiliar T; Treg: cèl·lula T reguladora; MDSC: cèl·lula supressora derivada de mieloides; TAM: macròfag associat al tumor; Cèl·lula NK: cèl·lula assassina natural; AICD: mort cel·lular induïda per activació

CAF i altres cèl·lules immunitàries

Molts informes també han descobert la importància dels CAF en la mediació de l'evasió immune del tumor mitjançant la regulació de cèl·lules immunitàries innates, com les cèl·lules dendrítiques (DC), els macròfags associats al tumor (TAM), els neutròfils, les cèl·lules assassines naturals (NK) i les cèl·lules mieloides. A CRC, el Wnt2 secretat per CAF va provocar l'evasió de la vigilància immune suprimint la resposta de cèl·lules T antitumorals mediada per DC mitjançant les cascades de senyalització SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. A més, recentment s'ha representat un mapa complet per elaborar la interacció entre diversos tipus de cèl·lules en el TME de CRC aprofitant scRNA-seq mitjançant mostres clíniques [84]. Cal destacar que els SPP1+TAM mostraven una interacció directa amb els CAF, que podria ser degut a la unió de MMP2 produïda a partir de CAF i SDC2 que s'expressava preferentment en SPP1+TAM [84]. En línia amb això, un altre treball de Zhang et al. també va confirmar que els CAF van promoure la infiltració de TAM i la posterior polarització M2 en CRC mitjançant IL-8 [85]. A més, els TAM podrien fer sinèrgies amb els CAF per suprimir la capacitat de matar cèl·lules NK, promovent per tant la progressió del CRC. Els neutròfils alliberen ADN nuclear unit a histones i grànuls citotòxics com a trampes extracel·lulars (NET). Una nova troballa va demostrar que l'amiloide secretat per CAF impulsa la formació de NETs associades al tumor (t-NETs), donant suport a la progressió del tumor [86]. Més interessant, també es va observar que les t-NET podrien activar recíprocament els CAF promovent la seva expansió, contractilitat i deposició dels components de la matriu [86]. Els CAF inhibeixen les cèl·lules NK mitjançant diversos mecanismes. Els CAF, per exemple, redueixen l'expressió dels receptors activadors de cèl·lules NK, inclosos NKp30 i NKp44, i fan la transició de les cèl·lules NK a un estat inactivat mitjançant la secreció de prostaglandina E2 (PGE2) i indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) [87, 88]. Sorprenentment, les cèl·lules NK poden millorar aquest bucle supressiu augmentant l'alliberament de PGE2 per part dels CAF [87]. També s'ha informat que els CAF disminueixen indirectament l'activitat citotòxica depenent de NKG2D i la secreció d'interferó (IFN) de les cèl·lules NK reduint els lligands dels receptors activadors de NK a les cèl·lules del melanoma [89]. Investigacions anteriors han demostrat que diversos subconjunts de cèl·lules mieloides s'expandeixen en càncers CRC. No obstant això, aquestes cèl·lules mieloides infladores de tumors tenen un paper pro i antitumoral en la progressió del CRC. Salman et al. va descobrir que les cèl·lules mieloides CD33+ de pacients amb estadis avançats expressaven més gens pro-angiogènics i relacionats amb la hipòxia, però menys gens de resposta immune i inflamatòria en comparació amb aquells amb malalties en fase inicial [90]. Aquest estudi implica que el reclutament i l'activació de cèl·lules immunitàries es podrien veure compromesos sota el TME, que evoluciona dinàmicament juntament amb la progressió del tumor. Aquests treballs van posar de relleu que els CAF i les cèl·lules immunitàries van formar una connexió íntima dins del TME, la qual cosa implica una estratègia potencial prometedora per remodelar el microambient immune pertorbant la diafonia entre les dues poblacions cel·lulars.

Els mecanismes epigenètics del TME modulen l'eficàcia de la immunoteràpia

La complexa interacció entre les cèl·lules estroma, immunitàries i cancerígenes altera l'epigenoma de les altres, que és important per a la immunitat antitumoral. La idea de convertir tumors freds no inflamats en tumors calents mitjançant la intervenció epigenètica pot ajudar a aconseguir una millor resposta a la immunoteràpia [91]. Les proves primerenques del potencial terapèutic de combinar agents epigenètics i immunoteràpies van mostrar una expressió gènica elevada relacionada amb el sistema immunitari i una resposta duradora al tractament anti-CTLA4 o anti-PD1 [92–94]. Les modificacions epigenètiques dels gens relacionats amb la immunitat poden reforçar la vigilància immune i augmentar l'eficàcia de la immunoteràpia mitjançant tres mecanismes clau (Fig. 3): (1) activar les vies immunitàries o reprogramar el microentorn del tumor per contrarestar la immunosupressió. (2) Augment de l'antigenicitat del tumor millorant el processament i la presentació d'antígens tumorals (3) revertir l'esgotament de les cèl·lules immunitàries citotòxiques infiltrades al tumor.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Modulació de les vies clau de senyalització immune al TME

Com demostra l'existència d'un perfil de gens sensibles a IFN en alguns tumors, un TME "calent" inflamat és compatible amb respostes immunitàries antitumorals efectives mediades per IFN. La senyalització d'IFN, incloent l'IFN tipus I (IFN i IFN) i l'IFN tipus II (IFN-), és una xarxa molecular ben controlada que té un paper fonamental en la immunitat tumoral. Els interferons tipus I controlen el desenvolupament de respostes immunitàries innates i adaptatives mitjançant l'activació de vies de defensa viral intracel·lular. L'ADN viral de doble cadena (dsDNA) o dsRNA pot activar la producció d'interferons de tipus I quan són capturats pels seus sensors. Val la pena assenyalar que la via de detecció dsDNA citosòlica, especialment la via cíclica GMP-AMP sintasa i estimulador dels gens d'interferó (cGAS-STING), normalment es silencia epigenèticament en càncers humans mitjançant la hipermetilació de l'ADN a les seves regions promotores [95–98]. La reactivació dels antics retrovirus endògens (ERV) i retrotransposons del nostre genoma que solen silenciar-se (l'anomenat mimetisme viral) ha estat sorgint com una estratègia robusta per augmentar la resposta immune en càncer [99, 100] induint l'activació d'IFN tipus I. després de ser reconegut per sensors de dsRNA, com RIG-I i MDA5. Estudis recents han demostrat que els ERV es poden revitalitzar amb fàrmacs dirigits a moduladors epigenètics, inclosos els DNMT, HDAC o HMT. En molts càncers, inclòs el CRC, els inhibidors de l'ADN metiltransferasa (DNMTis) poden induir l'expressió dsRNA derivada principalment dels ERV i, posteriorment, desencadenar la detecció citosòlica de dsRNA, provocant una resposta d'interferó de tipus I i apoptosi [93, 101]. Curiosament, semblant a la inhibició de DNMT1, l'ablació de la histona desmetilasa LSD1, que està elevada en diversos càncers, millora la immunogenicitat del tumor activant simultàniament la via dsRNA-IFN estimulant l'expressió ERV i regulant el complex de silenciament induït per ARN (RISC) [102]. Aquestes troballes poden oferir una oportunitat per reactivar la via i promoure la resposta immune dirigint-se a reguladors epigenètics específics.

A més, Morel et al. va demostrar que EZH2 reprimeix la producció de dsRNA i gens implicats en la resposta d'IFN, la presentació d'antigen i l'atracció de cèl·lules T mitjançant la seva funció catalítica en el càncer de pròstata [103]. Com a histona metiltransferasa, es va trobar que SETDB1 continuava silenciant els elements transposables (TEs) que condueixen a la producció de dsRNAs en la leucèmia mieloide aguda (AML) [104]. SETDB1 es troba en una àrea cromosòmica freqüentment amplificada en molts altres tumors sòlids, el cromosoma 1q21.3, que també va estar implicat en un pitjor pronòstic del tumor en càncer de mama [105]. L'amplificació de SETDB1 (1q21.3) en tumors s'associa amb l'exclusió immune i la resistència al bloqueig del punt de control immune [106]. La pèrdua de SETDB1 deprimeix els elements reguladors latents derivats de TE, els gens immunoestimuladors i els antígens retrovirals codificats per TE en aquestes regions i desencadena respostes de cèl·lules T citotòxiques específiques de TE in vivo. Utilitzant el melanoma i el càncer de còlon com a models, Zhang et al. va descobrir que KDM5B-una desmetilasa H3K4 recluta la metiltransferasa H3K9 SETDB1 per reprimir els retroelements endògens d'una manera independent de la desmetilasa [107]. Tot i que encara queda per determinar si aquestes regulacions epigenètiques es produeixen habitualment en el càncer de còlon, el mimetisme viral induït per la intervenció epigenètica proporciona una estratègia aparent per desencadenar una resposta IFN robusta i una immunitat antitumoral dins del TME. Sorprenentment, la regulació ERV també determina la integritat del llinatge de cèl·lules T helper. A les cèl·lules T helper immunes, SETDB1 controla la deposició de la marca restrictiva H3K9me3 en un conjunt restringit i específic de tipus cel·lular de retrovirus endògens situats a les proximitats de gens implicats en processos immunològics [108]. Aquests retrotransposons funcionen com a potenciadors del gen T1 o influeixen en els elements reguladors cis del gen T1. En suprimir una sèrie d'ERV per donar forma i governar la xarxa de gens T1, la deposició de H3K9me3 per part de SETDB1 garanteix la fidelitat del llinatge de cèl·lules T.

Fig. 3 Regulació epigenètica de la resposta immune en el microambient tumoral. La metilació de l'ADN i la modificació d'histones regulen la resposta immune del tumor en el TME. Els mecanismes epigenètics de metilació de l'ADN induït per DNMT, supressió transcripcional per EZH2 i HDAC tenen un paper crucial en la inactivació del senyal relacionat amb el sistema immunitari, el reclutament de cèl·lules immunitàries, el processament i presentació d'antigens i l'esgotament de les cèl·lules immunitàries suprimint l'expressió d'ERV, gens MHC I. , maquinària de processament d'antígens i antígens testiculars del càncer al TME. TME: microambient tumoral; IFN: interferons

L'IFN- s'uneix als receptors d'interferó gamma (IFNGR) i activa la via de senyalització del transductor de senyal Janus kinase (JAK) i activador de la transcripció (STAT), que modula la resposta immune activant un programa transcripcional del gen estimulat per IFN (ISG). La presència d'una signatura gènica sensible a IFN- - prediu una millor resposta a la immunoteràpia en comparació amb els tumors que no tenen la signatura d'IFN [109]. Les modificacions d'histones epigenètiques i la metilació de l'ADN estan estretament implicades en la regulació de la via de senyalització de l'IFN en el càncer colorectal. La producció de tumors de CXCL9 i CXCL10, que són quimiocines de tipus T1-, pot ser reprimida per un potenciador de l'homòleg 2 de la pell (EZH2, un nucli del complex PRC2) mediat per la trimetilació de la histona H3 lisina 27 o l'ADN metiltransferasa 1 ( La metilació de l'ADN induïda per DNMT1) va donar lloc posteriorment a un menor reclutament de cèl·lules immunitàries productores d'IFN - - [110]. Per contra, ARID1A, un membre bàsic del complex SWItch/Sacarosa no fermentable (SWI/SNF), promou l'expressió tumoral de CXCL9 i CXCL10 [111]. S'ha informat que la deficiència genètica en ARID1A provoca una reducció de l'accessibilitat de la cromatina en aquests loci de quimiocines a les cèl·lules de càncer colorectal. ARID1A interacciona amb EZH2 a través del seu extrem carboxil, evitant que EZH2 inhibi l'expressió gènica mediada per la senyalització d'IFN. A més, el nostre treball anterior va descobrir que EZH2 pot suprimir la via de senyalització d'IFN silenciant directament l'expressió del receptor d'interferó 1 (IFNGR1) [112] i l'activació d'ISG [113], cosa que va provocar que les cèl·lules canceroses fossin insensibles al tractament amb IFN o resistents al tractament amb trastuzumab, respectivament. Millores en l'antigenicitat tumoral Els mecanismes epigenètics aberrants que condueixen a la desregulació dels gens implicats en el processament o la presentació d'antígens tumorals, essencials per a l'activació de les cèl·lules T, són una característica recurrent de les cèl·lules canceroses que escapen de la vigilància immune. A més d'activar la senyalització d'IFN, les DNMT com ara 5-azacitidina, decitabina i guade citabina, que indueixen la hipometilació global, augmenten significativament l'expressió dels gens MHC de classe I i PD-L1 [114, 115]. A més, el DNMTi també pot augmentar l'expressió d'antígens de càncer testicular (CTA), objectius prometedors d'immunoteràpia com ara MAGE-11 i NY-ESO{-1 que s'expressen a les cèl·lules embrionàries primerenques però que s'han suprimit a les cèl·lules somàtiques madures. a causa de la metilació de l'ADN de l'illa CpG del promotor [116, 117]. A les cèl·lules canceroses, la desacetilació dels residus d'histona lisina està freqüentment relacionada amb gens hipermetilats i reprimits. Els inhibidors de la histona deacetilasa (HDACis), com la tricostatina A (TSA), restauren l'expressió gènica dirigint-se a aquestes regions. S'ha demostrat que els HDAC augmenten l'expressió de diversos components de la maquinària de processament d'antigen, com ara TAP-1, TAP-2, LMP-2 i tapa sin. El tractament de cèl·lules canceroses metastàtiques amb TSA augmenta l'expressió de MHC de classe I a la superfície cel·lular, que es tradueix funcionalment en una major vulnerabilitat a la mort per CTL específics d'antigen [118]. També es va informar que PRC2 silenciava la via de processament i presentació de l'antigen MHC-I i evadia la vigilància immune. La inhibició farmacològica de l'EED o EZH2 i EZH1 inverteix el silenciament d'aquestes vies, donant lloc al restabliment d'una immunitat antitumoral efectiva mediada per cèl·lules T.

Esgotament immunitari invertit

Els limfòcits infiltrats de tumors, especialment les cèl·lules T CD8+ citotòxiques (CTL), sovint mostren disfunció i esgotament a causa de l'existència persistent d'estimulació d'antigens i altres factors en la TME, com la hipòxia i l'estrès metabòlic [119]. Sovint perden la capacitat de produir citocines com el factor de necrosi tumoral-, IFN- i interleucina (IL)-2, però conserven l'expressió de receptors inhibidors com la proteïna de mort cel·lular programada (PD)-1, Gen d'activació de limfòcits (LAG)-3, o immunoglobulina de cèl·lules T i domini de mucina (TIM)-3 [120, 121]. Les àrees específiques accessibles a la cromatina enllaçades amb un perfil transcripcional alterat es troben en l'esgotament de cèl·lules T CD8+, inclòs l'enriquiment de gens en la senyalització d'interferons, la senyalització de PD-1 i la resposta de la citocina IL-10 [122]. S'ha demostrat que el bloqueig del punt de control immunitari, com el tractament amb anticossos anti-PD-1, reverteix parcialment l'esgotament de les cèl·lules T CD8+; tanmateix, la reprogramació epigenètica extensa durant l'esgotament de les cèl·lules T, que difereix substancialment de la de les cèl·lules T efectores i de memòria, limita l'èxit durador de les immunoteràpies [123]. En caracteritzar els mecanismes crítics de reprogramació epigenètica de l'esgotament de les cèl·lules T, l'estat d'esgotament pot ser reversible [124-127]. Ghoneim et al. va demostrar que els canvis epigenètics introduïts per l'ADN metiltransferasa DNMT3A són necessaris per adquirir un fenotip esgotat[126]. DNMT3A metila milers de gens de nou, molts dels quals són crítics per a la funció de les cèl·lules T efectores CD8+. Un estudi de cèl·lules T CD8+esgotades en humans i un model de ratolí d'infecció viral crònica de Sen et al. va revelar que es requereix un paisatge epigenètic específic de l'estat organitzat en mòduls funcionals de potenciadors per a l'esgotament [124]. Utilitzant un sistema in vitro que modela l'esgotament de cèl·lules T humanes, les nostres dades van informar recentment que la hipòxia en el TME indueix la supressió transcripcional dels efectors immunes IFN-, el factor de necrosi tumoral (TNF) i el granzima B, donant lloc a una disfunció i resistència de les cèl·lules efectores immunes. a la immunoteràpia [128]. A més, la remodelació de la cromatina forçada per la interacció HIF1 amb HDAC1 i la posterior dependència de PRC s'identifica com un mecanisme epigenètic crucial que confereix la supressió de l'efector immune. A més, sota una estimulació contínua amb antigen tumoral, la hipòxia indueix encara més TIM-3 i ITGIT per potenciar l'esgotament de les cèl·lules T d'una manera independent de HIF-1 -. A més, els estressors microambientals coordinats amb l'estimulació del receptor de cèl·lules T i la senyalització PD-1 poden promoure l'esgotament terminal de les cèl·lules T mitjançant la reprogramació epigenètica com a resultat de la disfunció mitocondrial [129].

Implicacions dels moduladors epigenètics en la intervenció del càncer

Molts estudis s'han centrat a avaluar combinacions d'immunoteràpies amb diverses teràpies, com ara la quimioteràpia, la radioteràpia i la teràpia dirigida, per augmentar la inflamació dels CTL [130]. Amb la idea de convertir "tumors freds" en "tumors calents", la teràpia epigenètica ofereix una oportunitat única per remodelar el TME d'immunosupressor a immunopermissiu mitjançant la regulació de cèl·lules estromals i immunitàries mitjançant múltiples mecanismes [91]. Diversos estudis preclínics han descobert que els agents epigenètics poden revitalitzar la resposta immune en diversos tipus de tumors. Com s'ha comentat a les seccions anteriors, els agents d'hipometilació de l'ADN com ara DNMTi (5-AZA), inhibidors d'EZH2 o HDACi (TSA) poden millorar l'eficàcia de l'ICB reduint la supressió immune mitjançant l'inici de la resposta IFN tipus I mitjançant producció dsRNA. 5-AZA va augmentar la infiltració tant de cèl·lules CD8+T com de cèl·lules assassines naturals (NK) i va reduir els percentatges de macròfags i MDSC a la TME. Curiosament, Zhou et al. recentment va revelar que l'activació de p53 per inhibidors de MDM2 va induir la resposta d'IFN de tipus I, abolint l'evasió immune del tumor i promovent la immunitat antitumoral de manera dependent de LSD1- i DNMT1- [131]. La importància de p53 durant la progressió del càncer és inequívoca, ja que més de la meitat de tots els càncers esporàdics mostren una disfunció de p53. A més, l'inhibidor de MDM2 ALRN-6924 va induir una resposta de mimetisme viral i gens de signatura d'inflamació del tumor en pacients amb melanoma, la qual cosa va proporcionar una justificació per a l'estratègia sinèrgica dels inhibidors de MDM2 i la immunoteràpia. A més, en models de tumor mamari de ratolí (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) i pacients amb carcinoma de mama i còlon, el tractament amb inhibidors de CDK4/6 va reduir l'expressió de DNMT1, donant lloc a la hipometilació de gens relacionats amb el sistema immunitari, millorant la immunitat antitumoral. tant promovent la presentació d'antigen com reduint l'expansió de cèl·lules Treg [132]. Aquests esdeveniments finalment van promoure l'eliminació de cèl·lules tumorals per cèl·lules T citotòxiques, que es podria millorar encara més amb l'addició del bloqueig del punt de control immune (anti-PD-L1), obrint així una nova via per tractar el càncer mitjançant règims combinats que inclouen inhibidors de CDK4/6 i immunoteràpies.

Curiosament, molts agents de modulació epigenètica tenen un paper en diferents aspectes de les modulacions immunes. Per exemple, DNMTi pot iniciar la resposta IFN tipus I i té funcions en la regulació de la presentació d'antigen tumoral. Els HDACis podrien restaurar l'expressió de l'antigen tumoral i revertir l'esgotament de les cèl·lules T. Tot i que aquestes funcions es poden jugar en diferents contextos, és interessant determinar com aprofitar-les per augmentar la immunitat antitumoral. En algunes circumstàncies, la combinació de diferents agents epigenètics més ICB pot conferir el millor efecte antitumoral. Per exemple, una combinació triple de DNMTi/HDACi més l'inhibidor del punt de control immunitari -PD-1 proporciona la supervivència global més prolongada en un model de càncer d'ovari [133]. De la mateixa manera, recentment es van desenvolupar inhibidors de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) amb una immunitat antitumoral millorada de la immunoteràpia antiPL-L1 per al tractament del melanoma [134]. Una preocupació és que s'ha demostrat que molts inhibidors epigenètics limiten el creixement de cèl·lules T, cosa que podria comprometre l'eficàcia a llarg termini de la immunoteràpia que es basa en una població persistent de cèl·lules T. S'ha demostrat que la inhibició d'EZH2, per exemple, perjudica la funció de les cèl·lules T [135]. EZH2 és necessari per generar i mantenir cèl·lules T de memòria, que són responsables de la producció de cèl·lules T efectores i de l'activitat antitumoral. En conclusió, cal més investigació per determinar si el benefici de combinar la teràpia epigenètica i la immunoteràpia depèn del tipus de càncer o d'altres circumstàncies. Recentment, s'han avaluat moltes estratègies que combinen teràpia epigenètica i immunoteràpia en nombrosos assaigs clínics (resumats a la taula 1), que poden millorar la pràctica clínica en el futur.

Observacions finals

En resum, aquesta revisió analitza àmpliament els estudis recents que exploren les complexes xarxes d'interacció entre components cel·lulars clau dins del TME, que consisteixen en CAF, cèl·lules tumorals i cèl·lules immunitàries. La diafonia recíproca entre diferents poblacions cel·lulars determina finalment la progressió del tumor mitjançant diversos "massatges intermedis". La disfunció epigenètica ha sorgit com un nou segell distintiu del càncer. Tot i que una investigació en profunditat ha indicat la influència crítica de la regulació epigenètica sobre les cèl·lules canceroses, l'evidència creixent ha assenyalat les altres propietats atractives dels moduladors epigenètics en la remodelació del TME, especialment des de la perspectiva de crear una condició immunosupressora a favor del tumor. Com s'ha dit més amunt, diversos moduladors epigenètics contribueixen a l'evasió immune i, per tant, orientar-los amb molècules petites podria augmentar la resposta immune. Així, aquests descobriments presenten una estratègia prometedora per combinar epi-fàrmacs amb altres teràpies, com la teràpia de bloqueig del punt de control immune (ICB), que requereix un TME immunopermissiu com a requisit previ per a un tractament amb èxit. A més, mentre que la teràpia ICB es va convertir, sens dubte, en una de les eines més potents per tractar múltiples càncers amb una resposta duradora i una toxicitat acceptable, fins a aproximadament el 85% dels pacients van mostrar resistència intrínseca o adquirida a la ICB, la qual cosa limita profundament la seva utilitat a la clínica. Per tant, la identificació de marcadors epigenètics que poden predir els pacients que es beneficien del tractament amb ICB mereix una investigació addicional en el futur.

Taula 1 Assaig clínic que combina objectius epigenètics amb immunoteràpies

Taula 1 (continuació)

Referències

1. Paget S. La distribució dels creixements secundaris en càncer de mama. Cancer Metastasis Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. La hipòtesi "llavor i sòl" revisada. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. El microambient tumoral. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Els metilomes de l'ADN humà a la resolució de bases mostren diferències epigenòmiques generalitzades. Naturalesa. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Contribució estromal al transcriptoma del càncer colorectal. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. L'expressió gènica de l'estroma defensa subtipus de mal pronòstic en càncer colorectal. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Els subtipus moleculars de consens del càncer colorectal. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. La classificació immune i estromal del càncer colorectal s'associa amb subtipus moleculars i és rellevant per a la immunoteràpia de precisió. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. L'expressió STC1 per fibroblasts associats al càncer impulsa la metàstasi del càncer colorectal. Càncer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Les cèl·lules canceroses colorectal activen fibroblasts adjacents donant lloc a una senyalització FGF1/FGFR3 i una invasió augmentada. Sóc J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. La integrina v 6 té un paper de regulació bidireccional entre les cèl·lules canceroses de còlon i els fibroblasts associats al càncer. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C i SF/HGF produïts per miofibroblasts in vitro proporcionen senyals pro-invasius convergents a les cèl·lules humanes de càncer de còlon mitjançant RhoA i Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. L'equilibri de la senyalització BMP estromal mediada per GREM1 i ISLR impulsa la carcinogènesi colorectal. Gastroenterologia. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Els papers versàtils dels fibroblasts associats al càncer en el càncer colorectal i les implicacions terapèutiques. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Els fibroblasts associats al càncer produeixen netrina-1 per controlar la plasticitat de les cèl·lules canceroses. Càncer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Paper dels fibroblasts estromals associats al càncer en el càncer de còlon metastàtic al fetge i els seus perfils d'expressió. Oncogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Els fibroblasts associats al carcinoma hepàtic afavoreixen una resposta adaptativa a les cèl·lules del càncer colorectal que inhibeixen la proliferació i l'apoptosi: les cèl·lules no resistents moren per mort cel·lular no apoptòtica. Neoplàsia. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Els fibroblasts associats al càncer colorectal promouen la metàstasi mitjançant la regulació positiva de LRG1 mitjançant la senyalització estromal IL-6/STAT3. Mort cel·lular Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. La interacció amb cèl·lules de càncer de còlon hiperactiva la senyalització de TGF en fibroblasts associats al càncer. Oncogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. El microambient del tumor hipòxic activa GLI2 mitjançant HIF-1alfa i TGF-beta2 per promoure la quimioresistència en el càncer colorectal. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. L'expressió d'endoglina en fibroblasts associats al càncer regula la invasió i estimula la metàstasi del càncer colorectal. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 i Stat3 són necessaris per a la supervivència de les cèl·lules epitelials intestinals i el desenvolupament del càncer associat a la colitis. Cèl·lula Càncer. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. La interleucina-11 és la citocina de la família IL-6 dominant durant la tumorigènesi gastrointestinal i es pot dirigir terapèuticament. Cèl·lula Càncer. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. L'activació de STAT3 mitjançant IL-6/IL-11 en fibroblasts associats al càncer promou el desenvolupament del tumor colorectal i es correlaciona amb un mal pronòstic. Intestí. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Dependència del càncer colorectal d'un programa impulsat per TGF- -en cèl·lules estromals per a l'inici de metàstasi. Cèl·lula Càncer. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. La periostina promou la tumorigènesi colorectal mitjançant l'activació YAP/TAZ mediada per la via Integrin-FAK-Src. Cell Rep. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​La interleucina-6 alliberada pels fibroblasts associats al càncer de còlon és fonamental per a l'angiogènesi del tumor: anticòs del receptor anti-interleucina-6 suprimit angiogènesi i inhibició de la interacció tumor-estroma. Br J Càncer. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. La citocina inflamatòria IL-6 indueix la desacetilació de FRA1 promovent propietats semblants a la tija del càncer colorectal. Oncogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sánchez-López E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Orientar el càncer colorectal a través del seu microentorn mitjançant la inhibició del substrat del receptor d'IGF-1-receptor d'insulina i la senyalització STAT3. Oncogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. L'activitat Wnt defensa les cèl·lules mare del càncer de còlon i està regulada pel microambient. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. El microambient tumoral provoca una resistència innata als inhibidors de RAF mitjançant la secreció de HGF. Naturalesa. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. El WNT2 derivat de fibroblasts associats al càncer augmenta l'angiogènesi del tumor en el càncer de còlon. Angiogènesi. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Els fibroblasts associats al càncer secreten Wnt2 per promoure la progressió del càncer en el càncer colorectal. Càncer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. La regulació diferencial dels enzims reguladors de la metilació per part de cèl·lules estromals senescents impulsen la resposta de les cèl·lules del càncer colorectal als fàrmacs que desmetilen l'ADN. Cèl·lules mare Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. La inducció estromal de la fosforilació BRD4 dóna lloc a la remodelació de la cromatina i la resistència als inhibidors de BET en el càncer colorectal. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Les mutacions SPOP associades al càncer de pròstata confereixen resistència als inhibidors de BET mitjançant l'estabilització de BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. La resistència intrínseca dels inhibidors de BET en el càncer de pròstata mutat per SPOP està mediada per l'estabilització de la proteïna BET i l'activació d'AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Efectes oposats dels mutants SPOP específics del tipus de càncer sobre la degradació de la proteïna BET i la sensibilitat als inhibidors de BET. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. La inhibició del bromodomini BET promou la immunitat antitumoral suprimint l'expressió de PD-L1. Cell Rep. 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. La inhibició del bromodomini BET millora la persistència i la funció de les cèl·lules T en models d'immunoteràpia adoptiva. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. La proteïna bromodomain BRD4 dirigeix ​​i manté la diferenciació de cèl·lules T CD8 durant la infecció. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Els exosomes secretats de CAF promouen la metàstasi i la resistència a la quimioteràpia millorant la marea cel·lular i la transició epitelial-mesenquimal en el càncer colorectal. Càncer de Mol. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Els fibroblasts associats al carcinoma promouen la tija i la quimioresistència del càncer colorectal mitjançant la transferència de lncRNA H19 exosomal. Teranòstics. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. L'ARN no codificant llarg CCAL transferit dels fibroblasts pels exosomes promou la quimioresistència de les cèl·lules canceroses colorectals. Int J Càncer. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF regula negativament el supressor de tumors p53 mitjançant Stat3/ID1/MDM2 en càncers colorectals. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. L'interruptor epigenètic impulsa la conversió de fibroblasts en fibroblasts proinvasius associats al càncer. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. L'activació de l'edició d'ARN AZIN1 és un mecanisme nou que promou el potencial invasiu dels fibroblasts associats al càncer en el càncer colorectal. Càncer Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. La quimioteràpia activa els fibroblasts associats al càncer per mantenir les cèl·lules iniciadores del càncer colorectal per IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Orientar els CAF per superar la resistència terapèutica contra el càncer. Tendències Càncer. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Fibroblasts associats al càncer com a còmplices per conferir resistència terapèutica al càncer. Resistència als fàrmacs contra el càncer. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Biologia del TGF en la progressió del càncer i la immunoteràpia. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. L'activador transcripcional Gli2 modula la senyalització del receptor de cèl·lules T mitjançant l'atenuació de l'activitat AP-1 i NFκB. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. La senyalització d'eriçó indueix l'expressió de PD-L1 i la proliferació de cèl·lules tumorals en càncer gàstric. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 regula el TGF- 1 a les cèl·lules T CD4+ humanes: implicacions en el càncer i la patogènesi del VIH. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Senyalització Hedgehog/GLI en la immunitat tumoral: noves oportunitats terapèutiques i implicacions clíniques. Senyal de la comunitat cel·lular. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. La reducció dirigida de la hipòxia restaura la inflamació de les cèl·lules T i sensibilitza el càncer de pròstata a la immunoteràpia. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. La seqüenciació d'ARN unicel·lular de cèl·lules NK infiltrades en tumors revela que la inhibició del factor de transcripció HIF-1alfa desencadena l'activitat de les cèl·lules NK. Immunitat. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Un mecanisme d'escapament mediat per la hipòxia de la immunitat adaptativa a les cèl·lules canceroses. Càncer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. L'estrès mitocondrial induït per l'estimulació contínua sota hipòxia condueix ràpidament a l'esgotament de les cèl·lules T. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 promou l'angiogènesi modulant la senyalització endotelial de TGF. Naturalesa. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: un jugador emergent en la patogènesi de la malaltia. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. L'ADN de les trampes extracel·lulars de neutròfils promou la metàstasi del càncer mitjançant CCDC25. Naturalesa. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutròfils en càncer: heterogeni i polifacètic. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Caracterització de la diversitat en el microambient immune tumoral de diferents subclasses d'adenocarcinomes gastroesofàgics. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Tumors del fred: un repte terapèutic per a la immunoteràpia. Front Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. El panorama en evolució dels biomarcadors per a la immunoteràpia amb inhibidors del punt de control. Nat Rev Càncer. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. L'impacte de la matriu extracel·lular sobre la inflamació. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Exclusió de cèl·lules T, privilegi immune i microambient tumoral. Ciència. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Fibroblasts associats al càncer i la seva influència en la immunitat tumoral i la immunoteràpia. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Els fibroblasts associats al càncer s'activen en la neoplàsia incipient per orquestrar la inflamació que promou el tumor d'una manera dependent de NF-kappaB. Cèl·lula Càncer. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. La senyalització ROCK i JAK1 cooperen per controlar la contractilitat de l'actomiosina a les cèl·lules tumorals i l'estroma. Cèl·lula Càncer. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta dirigeix ​​directament les funcions de les cèl·lules T citotòxiques durant l'evasió del tumor de la vigilància immune. Cèl·lula Càncer. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Els fibroblasts associats al càncer indueixen la supressió específica de l'antigen de les cèl·lules CD8+T per protegir les cèl·lules tumorals. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Presentació d'un subconjunt CD70-positiu de fibroblasts associats al càncer marcats per una activitat pro-migratòria i una pròspera acumulació de cèl·lules T reguladores. Oncoimmunologia. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Les cèl·lules T reguladores que inflen el tumor estimulen la metàstasi del càncer de mama mitjançant la senyalització RANKL-RANK. Naturalesa. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Les cèl·lules mare mesenquimals dins de l'estroma del tumor promouen la metàstasi del càncer de mama. Naturalesa. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Conversió de cèl·lules T ingènues CD4+CD25- perifèriques a cèl·lules T reguladores CD{{4+CD{25+ mitjançant la inducció de TGF-beta del factor de transcripció Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. El lactat modula la polarització de les cèl·lules T CD4(+) i indueix un entorn immunosupressor, que manté la progressió del carcinoma de pròstata mitjançant l'eix TLR8/miR21. Oncogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. El TGF-beta suprimeix la immunitat tipus 2 al càncer. Naturalesa. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. La FAP promou la immunosupressió dels fibroblasts associats al càncer al microambient del tumor mitjançant la senyalització STAT3-CCL2. Can Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. Els CAF donen forma a les cèl·lules supressores derivades del mieloide per promoure la tija del colangiocarcinoma intrahepàtic mitjançant la 5-lipoxigenasa. Hepatologia. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Un inhibidor selectiu d'HDAC8 potencia la immunitat antitumoral i l'eficàcia del bloqueig del punt de control immunitari en el carcinoma hepatocel·lular. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Orientar-se al WNT2 secretat per fibroblasts associats al càncer restaura la immunitat antitumoral mediada per cèl·lules dendrítiques. Intestí. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Les anàlisis unicel·lulars informen els mecanismes de teràpies dirigides a mieloides en el càncer de còlon. Cèl·lula. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Els fibroblasts associats al càncer milloren l'enriquiment dels macròfags associats al tumor i suprimeixen la funció de les cèl·lules NK en el càncer colorectal. Mort cel·lular Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. La inducció de trampes extracel·lulars de neutròfils impulsada per l'estromal i dependent de beta amiloide modula el creixement del tumor. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Els fibroblasts derivats del carcinoma colorectal modulen el fenotip de cèl·lules assassines naturals i la citotoxicitat antitumoral. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Els fibroblasts associats al carcinoma hepatocel·lular desencadenen la disfunció de les cèl·lules NK mitjançant PGE2 i IDO. Càncer Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Els fibroblasts associats al melanoma modulen el fenotip de cèl·lules NK i la citotoxicitat antitumoral. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Expressió gènica diferencial de cèl·lules mieloides CD33(+) infiltrades en tumors en càncer colorectal avançat versus en fase inicial. Càncer Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications. Tendències Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Dosis baixes transitòries d'agents desmetiladors de l'ADN exerceixen efectes antitumorals duradors sobre cèl·lules tumorals hematològiques i epitelials. Cèl·lula Càncer. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. La inhibició de la metilació de l'ADN provoca una resposta d'interferó al càncer mitjançant dsRNA, inclosos retrovirus endògens. Cèl·lula. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Alteracions de la resposta immune del càncer de pulmó de cèl·lules no petites amb azacitidina. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. La supressió de la senyalització STING mitjançant el silenci epigenètic i la mutació sense sentit impedeix la producció de citocines mediada pel dany de l'ADN. Oncogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Supressió de STING associada a la pèrdua de LKB1 en càncer de pulmó impulsat per KRAS. Càncer Discov. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. La pèrdua recurrent de senyalització STING en el melanoma es correlaciona amb la susceptibilitat a l'oncòlisi viral. Can Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. La desregulació de la senyalització STING en el carcinoma colorectal limita les respostes al dany de l'ADN i es correlaciona amb la tumorigènesi. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Despertar epigenètic del mimetisme viral en càncer. Càncer Discov. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Retroelements endògens i la resposta de mimetisme viral en la teràpia del càncer i l'homeòstasi cel·lular. Càncer Discov. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Els agents desmetiladors de l'ADN s'orienten a les cèl·lules canceroses colorectal induint el mimetisme viral mitjançant transcripcions endògenes. Cèl·lula. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. L'ablació de LSD1 estimula la immunitat antitumoral i permet el bloqueig dels punts de control. Cèl·lula. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. La inhibició d'EZH2 activa un eix d'estrès dsRNA-STING-interferó que potencia la resposta al bloqueig del punt de control PD-1 en càncer de pròstata. Nat Càncer. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. El silenciament dels retrotransposons per SETDB1 inhibeix la resposta d'interferó en la leucèmia mieloide aguda. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. L'amplificació del cromosoma 1q21.3 és un biomarcador rastrejable i un objectiu accionable per a la recurrència del càncer de mama. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. El silenciament epigenètic per part de SETDB1 suprimeix la immunogenicitat intrínseca del tumor. Naturalesa. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B promou l'evasió immune mitjançant el reclutament de SETDB1 per silenciar els retroelements. Naturalesa. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. La histona metiltransferasa SETDB1 controla la integritat del llinatge de cèl·lules T helper reprimint retrovirus endògens. Immunitat. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. El perfil d'ARNm relacionat amb IFN-gamma prediu la resposta clínica al bloqueig de PD-1. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. El silenciament epigenètic de les quimiocines de tipus TH1-modifica la immunitat tumoral i la immunoteràpia. Naturalesa. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Les mutacions del conductor epigenètic en ARID1A donen forma al fenotip immune del càncer i a la immunoteràpia. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. La inactivació mediada per EZH2-de la senyalització IFN-gamma-JAK-STAT1 és un objectiu terapèutic eficaç en el càncer de pròstata impulsat per MYC. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. La senyalització STING depenent d'IFI16- és un regulador crucial de la resposta immune anti-HER2 en el càncer de mama HER2+. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Expressió dels antígens HLA de classe I i restauració de la resposta CTL específica de l'antigen en cèl·lules de melanoma després del tractament amb 5-aza-2'-desoxicitidina. Int J Càncer. 2001;94(2):243–51.Pàgina 16 de 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. La inhibició de la metilació de l'ADN activa els antígens del càncer de testicle i l'expressió de la maquinària de processament i presentació d'antigen a les cèl·lules canceroses de còlon i d'ovari. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Augment de l'expressió del coreregulador del receptor d'andrògens MAGE-11 en càncer de pròstata per hipometilació de l'ADN i AMP cíclic. Mol Càncer Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mecanisme dependent del promotor que condueix a la hipometilació selectiva dins de la regió 5' del gen MAGE-A1 a les cèl·lules tumorals. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. La millora epigenètica del processament i presentació d'antigen afavoreix el reconeixement immunitari dels tumors. Can Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. El microambient tumoral és una barrera metabòlica per a les cèl·lules T efectores i la immunoteràpia. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Insights moleculars i cel·lulars sobre l'esgotament de les cèl·lules T. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Diferenciació de cèl·lules T en infecció crònica i càncer: adaptació funcional o esgotament? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Els subconjunts de cèl·lules T CD8(+) esgotades medien de manera diferent el control del tumor i responen al bloqueig del punt de control. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. L'estabilitat epigenètica de les cèl·lules T esgotades limita la durabilitat de la revigoració mitjançant el bloqueig de PD-1. Ciència. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. El paisatge epigenètic de l'esgotament de les cèl·lules T. Ciència. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Definició d'estats de cèl·lules T associats a la resposta a la immunoteràpia del punt de control en el melanoma. Cèl·lula. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Els programes epigenètics de novo inhibeixen el rejoveniment de les cèl·lules T mediat pel bloqueig de PD-1. Cèl·lula. 2017;170(1):142–57.