Intervencions metabòliques en la immunitat tumoral: centrar-se en els inhibidors de la via dual

Resum simple:

La reprogramació metabòlica és una de les alteracions metabòliques més importants de les cèl·lules tumorals i immunitàries. A més, les vies de senyalització relacionades amb el metabolisme, com les fosfoinosítid 3-cinases (PI3Ks), l'objectiu dels mamífers de la rapamicina (mTOR), poden induir el creixement, la proliferació i l'angiogènesi de les cèl·lules tumorals. Per tant, la inhibició d'aquestes vies metabòliques es pot considerar una estratègia terapèutica potencial en les malalties humanes. D'altra banda, segons estudis anteriors, la inhibició farmacològica de les vies metabòliques mitjançant inhibidors de via dual pot inhibir considerablement el creixement i la progressió del tumor, més que suprimir cada via per separat. Aquesta revisió pretén resumir les últimes intervencions metabòliques dels inhibidors de la via dual i discutir els assoliments i limitacions d'aquesta tàctica terapèutica.

Beneficis de cistanche tubulosa-Antitumor

Resum:

El metabolisme dels tumors i les cèl·lules immunitàries al microambient tumoral (TME) pot afectar el destí del càncer i les respostes immunitàries. La reprogramació metabòlica es pot produir després de l'activació de vies de senyalització relacionades amb el metabolisme, com ara les fosfoinosítid 3-cinases (PI3Ks) i l'objectiu dels mamífers de la rapamicina (mTOR). A més, diversos metabòlits immunosupressors derivats del tumor després de la reprogramació metabòlica també afecten les respostes immunes antitumorals. L'evidència mostra que la intervenció en les vies metabòliques dels tumors o de les cèl·lules immunitàries pot ser una opció de tractament atractiva i nova per al càncer. Per exemple, l'administració d'inhibidors de diverses vies de senyalització, com ara les fosfoinosítid 3-cinases (PI3Ks), pot millorar les respostes immunes antitumorals mediades per cèl·lules T. Tanmateix, els inhibidors de la doble via poden suprimir significativament el creixement del tumor més del que inhibeixen cada via per separat. Aquesta revisió analitza les últimes intervencions metabòliques dels inhibidors de la via dual, així com els avantatges i desavantatges d'aquest enfocament terapèutic.

Paraules clau:

intervenció metabòlica; inhibidor dual; reprogramació metabòlica; teràpia del càncer

1. Introducció

Els processos metabòlics converteixen els nutrients en molècules anomenades metabòlits mitjançant una complexa xarxa de reaccions bioquímiques, generant energia, equivalents redox i macromolècules, com ara ARN, ADN, proteïnes i lípids essencials per a les funcions i la supervivència cel·lulars [1,2]. La glicòlisi citosòlica en condicions anaeròbiques i la fosforilació oxidativa mitocondrial en condicions aeròbiques són fonts d'energia per a les cèl·lules normals, respectivament [3]. En canvi, segons l'"efecte Warburg", les cèl·lules canceroses volen obtenir energia mitjançant la glucòlisi citosòlica que la fosforilació oxidativa, fins i tot en condicions aeròbiques [4,5]. Després de l'activació de la glucòlisi, les cèl·lules tumorals glicolítices produeixen lactat, que es considera un combustible energètic per a les cèl·lules tumorals oxidatives. Els transportadors de monocarboxilats (MCT) catalitzen el transport lligat a protons de lactat i altres monocarboxilats a través de les membranes cel·lulars [6] (Figura 1). La justificació d'aquesta tendència de les cèl·lules tumorals és la seva proliferació incontrolable i la necessitat d'un subministrament ràpid d'ATP que només és accessible mitjançant la glucòlisi [7,8]. D'altra banda, diverses vies principals del metabolisme es poden desregular a les cèl·lules tumorals [1]. Segons els coneixements disponibles, les respostes immunes s'associen amb canvis significatius en el metabolisme dels teixits, com ara l'esgotament de nutrients, el consum d'oxigen i la generació d'oxigen reactius i intermedis de nitrogen [9-11].

Figura 1. L'efecte Warburg. La majoria de cèl·lules tumorals produeixen energia, principalment mitjançant la glucòlisi al citosol, produint àcid làctic fins i tot en presència d'oxigen. Els MCT catalitzen el transport lligat a protons del lactat produït a través de les membranes cel·lulars. D'altra banda, les cèl·lules normals utilitzen la fosforilació oxidativa als mitocondris per produir energia en condicions aeròbiques.

A més, en el TME, nombrosos metabòlits poden afectar la diferenciació de les cèl·lules immunitàries i la funció efectora [12]. Tanmateix, al TME, sempre hi ha una competència ferotge entre les cèl·lules immunitàries i tumorals per consumir nutrients, i les cèl·lules tumorals solen guanyar aquesta competició a causa del seu poder proliferatiu i característiques agressives [13]. En conseqüència, les intervencions metabòliques poden ser un enfocament terapèutic potencial per tractar malalties malignes. S'ha revelat que diverses vies de senyalització, com la proteïna quinasa activada per mitògens (MAPK), la proteïna cinasa activada per AMP (AMPK), la diana de rapamicina en mamífers (mTOR), el factor 1-alfa inducible per la hipòxia (HIF{). {6}} ), PI3K/AKT, Ras i el receptor d'insulina estan implicats en el metabolisme cel·lular. Curiosament, aquestes vies i la regulació creuada podrien afectar el creixement del tumor i la immunitat mediada per cèl·lules T [14, 15]. En aquest sentit, diversos estudis van demostrar que la intervenció farmacològica utilitzant diversos inhibidors d'aquestes vies podria determinar l'aptitud metabòlica de les cèl·lules T i la persistència d'aquestes cèl·lules immunes [16]. Per exemple, els anàlegs de sirolimus com els inhibidors de mTOR s'estan estudiant en assaigs clínics de fase II i III perquè la disfunció de senyalització de mTOR indueix la proliferació cel·lular i s'ha associat amb diverses malalties malignes humanes [17]. No obstant això, malgrat els beneficis d'aquest mètode terapèutic, l'ús d'aquests inhibidors podria tenir reaccions adverses com la nefrotoxicitat i un augment del risc d'infeccions que requereixen un seguiment conscienciat del tractament [18]. El PI3K és un mediador essencial del creixement, la proliferació i la supervivència de les cèl·lules tumorals perquè la PI3K alfa sobreactivada (PI3KA) després de mutacions tumorals és fonamental per als senyals aigües avall del receptor de tirosina. Aquestes dades indiquen que l'administració d'inhibidors selectius de PI3KA podria ser agents terapèutics atractius en el tractament del càncer. El mTOR és una quinasa PI3K aigües avall fonamental en el creixement i el metabolisme cel·lular. Per tant, la inhibició de la mTOR és beneficiosa en entorns clínics per a diversos tipus de càncer [19].

A més, els inhibidors de la via dual podrien ser més eficients que controlar les vies metabòliques per separat. La inhibició simultània de la glucòlisi i la fosforilació oxidativa, així com PI3K/AKT/mTOR i altres vies i molècules implicades amb inhibidors duals, van demostrar que aquesta estratègia és eficaç en la majoria dels casos i ajuda a prevenir el creixement i desenvolupament del tumor [20–23] ]. Tanmateix, aquesta resposta al tractament pot ser diferent en diferents càncers. Aquesta revisió va resumir el metabolisme de les cèl·lules tumorals i immunitàries i el seu efecte les unes sobre les altres. A més, es discuteixen les vies de senyalització crítiques implicades en el metabolisme de les cèl·lules tumorals i immunitàries, les intervencions terapèutiques relacionades amb inhibidors duals però no la inhibició dual de les vies metabòliques amb règims combinats i els avantatges i desavantatges d'aquests inhibidors duals.

Beneficis de cistanche per a homes enforteixen el sistema immunitari

2. Metabolisme de les cèl·lules tumorals i immunitàries

2.1. Cèl·lules tumorals

A causa de l'alta taxa de proliferació de cèl·lules tumorals, independentment de si la condició és aeròbica o anaeròbica, la glucòlisi citosòlica és el mètode preferit per proporcionar ATP al seu creixement [24]. Els investigadors han demostrat que les cèl·lules tumorals generen piruvat en condicions hipòxiques mitjançant la via de la glucòlisi, produint àcid làctic per la piruvat quinasa tipus M2 en lloc d'entrar en la fosforilació oxidativa mitocondrial i la formació d'acetil CoA [25]. Les cèl·lules tumorals també generen macromolècules biològiques per replicar-se mitjançant el metabolisme de la serina i la via de la pentosa fosfat (PPP) [26,27]. Les condicions ambientals i la concentració de nutrients per a les cèl·lules tumorals determinen quin camí i quines macromolècules utilitzen per trobar les condicions òptimes per al seu creixement i desenvolupament. Per tant, a més de descompondre la glucosa, les cèl·lules tumorals poden utilitzar altres macromolècules, com ara aminoàcids, lípids i àcids grassos, per produir energia i créixer [28–30].

Curiosament, quan la concentració de glucosa o glutamina és baixa (privació de nutrients), les cèl·lules tumorals indueixen c-Myc per promoure la seva supervivència mitjançant la regulació de l'expressió d'enzims metabòlics en la via de síntesi de serina, inclosa la fosfoglicerat deshidrogenasa (PHGDH), la fosforesina aminotransferasa 1 (PSAT1). ), la fosfoserina fosfatasa (PSPH), activant la síntesi de serina de novo i preservant l'homeòstasi redox [31]. A més, en condicions de deficiència de nutrients, les cèl·lules tumorals poden utilitzar acetoacetat per produir acetil-CoA i àcids grassos, que garanteixen la seva supervivència [32–34]. La descomposició del cos cetònic per part de les cèl·lules tumorals també genera metabòlits que poden entrar al cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA), proporcionant ATP per a la seva supervivència [30]. L'aturada del cicle cel·lular, l'autofàgia, l'anoikis i l'entosi són quatre formes de supervivència independent de l'ancoratge [35]. Recentment, una investigació va informar que les cèl·lules tumorals prioritzen el metabolisme energètic del TCA derivat de la glutamina sobre la glucòlisi per donar suport a l'ATP i suprimir l'estrès oxidatiu augmentat mitjançant la interacció amb la cisteïna, preservant una supervivència independent de l'ancoratge [36]. Aquestes troballes indiquen que, depenent de les diferents condicions que regeixen el TME, les cèl·lules tumorals poden proporcionar de manera intel·ligent l'energia necessària mitjançant la reprogramació metabòlica i utilitzant diferents vies per allargar la seva supervivència.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Cèl·lules immunitàries

En general, el consum d'energia a les cèl·lules immunitàries és diferent en estats actius i inactius. A més, com les cèl·lules canceroses, les cèl·lules immunitàries també utilitzen les vies metabòliques esmentades a la secció anterior [37]. Els diferents patrons metabòlics poden afectar la diferenciació de cèl·lules immunitàries. Estudis anteriors van demostrar que els macròfags M1, els neutròfils activats i les cèl·lules dendrítiques (DC) expressades d'òxid nítric inducible (iNOS) -- utilitzen principalment la glucòlisi per al seu subministrament d'energia [38]. En l'estat de repòs, els DC prefereixen utilitzar la fosforilació oxidativa per al subministrament d'energia, però l'activació d'aquestes cèl·lules s'associa amb un augment de la glucòlisi i canvis en el metabolisme dels lípids, afectant la seva funció [39,40]. A més, els neutròfils utilitzen fosfats de pentosa i vies de glicòlisi aeròbica, i la glucòlisi està implicada en la regulació de diverses funcions dels neutròfils, com ara la quimiotaxi i l'explosió respiratòria [41].

Les cèl·lules T tenen un paper únic en la defensa antitumoral entre les cèl·lules immunitàries i, segons els diversos senyals del microambient, els seus fenotips són metabòlicament diferents d'altres cèl·lules immunitàries. L'evidència va demostrar que el patró metabòlic de les cèl·lules T ingènues i de memòria es troba en un mode bàsic d'ingesta de nutrients, la taxa de glucòlisi disminueix, la proliferació es troba en un estat mínim i el subministrament d'ATP depèn principalment de la fosforilació oxidativa [42]. En condicions patològiques com el càncer, les cèl·lules T ingènues s'han de diferenciar en cèl·lules T efectores per defensar-se de les cèl·lules tumorals, que requereixen canvis metabòlics i una major proliferació. Aquestes alteracions metabòliques intensifiquen l'absorció de nutrients i la taxa de glucòlisi i augmenten la síntesi de macromolècules essencials, com ara nucleòtids, proteïnes i lípids. Simultàniament amb aquests canvis metabòlics, el consum d'oxigen mitocondrial es condensa, induint una proliferació de cèl·lules T efectores [2].

En canvi, les cèl·lules T reguladores (Tregs) i els macròfags M2 utilitzen principalment la fosforilació oxidativa a partir de l'oxidació d'àcids grassos (FAO) per proporcionar l'energia que necessiten [43]. Les cèl·lules B són altres cèl·lules immunitàries que participen en la immunitat humeral. S'ha informat que les cèl·lules B activades prefereixen utilitzar la glucòlisi. Tanmateix, després de l'activació de les cèl·lules B per lipopolisacàrids (LPS) o altres antígens, el metabolisme mitocondrial i la glucòlisi s'incrementen en aquestes cèl·lules [44,45]. Recentment, s'ha revelat que la regulació de l'oncogen c-Myc i l'augment de la glucòlisi són fonamentals per generar cèl·lules B reguladores funcionals (Bregs) [46].

2.3. Competència nutricional entre cèl·lules tumorals i cèl·lules del sistema immunitari

Un repte important per a les respostes immunitàries antitumorals és la competència entre les cèl·lules tumorals i les cèl·lules immunitàries per absorbir glucosa, aminoàcids, àcids grassos, factors de creixement i altres metabòlits del TME. L'expressió de transportadors relacionats a la superfície d'aquestes cèl·lules també pot influir en el destí dels tumors i la resposta del sistema immunitari [13]. El nutrient més crític consumit i absorbit per les cèl·lules tumorals és la glucosa, que també serveix com a substància energètica essencial per a la diferenciació, activació i funció de les cèl·lules immunitàries infiltrades en el TME, com els limfòcits infiltrants de tumors (TIL) [47–49] ]. L'absorció competitiva de glucosa per part de les cèl·lules tumorals per suprimir la funció dels TIL és un dels mecanismes d'escapament del tumor i immunosupressors del càncer [50]. A més, l'augment de l'activitat glicolítica de les cèl·lules tumorals i els metabòlits generats, com el lactat, poden suprimir el consum de glucosa dels TIL, el seu esgotament i el dany a les seves funcions [51,52]. A més, l'heterogeneïtat del tumor, l'alta acidesa, la hipòxia i les altes concentracions de lactat i ROS al TME estimulen la fugida immune i el desenvolupament del càncer [52]. En conseqüència, dirigir-se a diverses vies metabòliques implicades que afecten les respostes antitumorals mediades per cèl·lules T podria ser un enfocament potencial per superar els efectes destructius de la competència metabòlica entre cèl·lules immunitàries i tumorals [53] (Figura 2).

Figura 2. Competència metabòlica entre cèl·lules canceroses i cèl·lules immunitàries a la TME. Hi ha una competència entre les cèl·lules tumorals i les cèl·lules immunitàries per absorbir glucosa, aminoàcids, àcids grassos, factors de creixement i altres metabòlits del TME. El nutrient més crític consumit i absorbit per les cèl·lules tumorals és la glucosa, que també serveix com a substància energètica essencial per a la diferenciació, activació i funció de les cèl·lules immunitàries infiltrades en el TME, com els TIL. Absorció competitiva de glucosa per part de les cèl·lules tumorals per suprimir la funció dels TIL. L'augment de l'activitat glicolítica de les cèl·lules tumorals i els metabòlits generats, com el lactat, poden suprimir el consum de glucosa dels TIL i el seu esgotament.

3. Les vies metabòliques més importants en el càncer i les intervencions terapèutiques

3.1. Via PI3K/AKT/mTOR

PI3K es coneix com un grup de cinases lipídiques relacionades amb la membrana plasmàtica. Aquestes quinases comprenen subunitats p55 (reguladores), p110 (catalítiques) i p85 (reguladores) [54]. PI3K es classifica en classes PI3KI, PI3KII i PI3KIII basades en diverses estructures i substrats [55]. La subunitat reguladora p85 pot unir i integrar senyals de la proteïna cinasa C (PKC), receptors lligats a tirosina cinasa, receptors hormonals, proteïna tirosina fosfatasa 1 (SHP1) que conté domini d'homologia Src 2, Src, Ras mutat, Rac i Rho, activant la subunitat catalítica p110 i altres molècules aigües avall [56]. L'estabilització de la subunitat p110 depèn de la seva dimerització amb la subunitat p85. Com a estímuls extracel·lulars, les hormones, les citocines i els factors de creixement activen PI3K en condicions normals i fisiològiques [57]. La PI3K activada indueix la fosforilació del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat per produir fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat (PIP3), estimulant les cinases aigües avall, com l'AKT i la proteïna quinasa depenent de 3-fosfoinosítids. -1 (PDK1) i induint el creixement cel·lular i les vies de supervivència cel·lular [58,59]. S'ha revelat que l'homòleg de la fosfatasa i la tensina (PTEN) regulen la via PI3K mitjançant la desfosforilació de PIP3 a PIP2, inhibint l'activació de la cinasa aigües avall [56].

Un dels principals efectors de senyalització PI3K aigües avall és mTOR, una proteïna cinasa serina/treonina que regula el creixement, la proliferació i el metabolisme cel·lular [60,61]. Segons el coneixement disponible, el complex mTOR 1 (mTORC1) i el complex mTOR 2 (mTORC2) són dues estructures de mTOR. Aquests complexos tenen diferents funcions; per exemple, mTORC1 indueix l'anabolisme cel·lular promovent la síntesi d'àcids nucleics i proteïnes alhora que prevé processos mediats pel catabolisme cel·lular com l'autofàgia. D'altra banda, mTORC2 indueix la captació de glutamina mitjançant l'activació de quinases AGC, donant lloc a la regulació dels transportadors de superfície cel·lular de glutamina [60]. A més, mTORC1 indueix la síntesi de glutamina mitjançant la regulació positiva de la glutamat deshidrogenasa (GDH) i la supressió de la sirtuïna 4 (SIRT4), que és responsable de la inhibició de la GDH [62,63]. Com que la glucòlisi aeròbica és un segell distintiu de les cèl·lules tumorals, la glutamina proporciona nitrogen i carboni per facilitar els processos anabòlics i el creixement cel·lular [64]. A les cèl·lules tumorals, s'ha demostrat que la via mTOR és responsable d'estimular la tumorigènesi, induir l'expressió de molècules inhibidores, com ara el lligand de mort cel·lular programada-1 (PDL{-1) i suprimir les respostes immunes anticancerígenes. [65].

En algunes malalties humanes, s'informa de mutacions del gen mTOR perquè aquestes malalties poden activar mTOR de manera constitutiva. Segons els conjunts de dades de seqüenciació del genoma del tumor, s'han identificat trenta-tres mutacions mTOR implicades en el càncer. Les mutacions descobertes es classifiquen en sis regions diferents a la meitat C-terminal de mTOR. Són els responsables d'obstaculitzar les interaccions entre mTOR i la proteïna d'interacció mTOR (DEPTOR) (inhibidor endògen de mTOR) que conté domini DEP, hiperactivant la via mTOR [66]. Altres mutacions també estan relacionades amb components específics de mTORC1 i mTORC2-i elements aigües amunt, inclosos els oncogens i els supressors de tumors [67,68]. A més, es reporten diverses mutacions mediades pel càncer a la via PI3K, aigües amunt de mTORC1 i mTORC2 [69]. Per exemple, s'han informat mutacions en PIK3CA, que codifica la subunitat catalítica p110 PI3K, en diverses malalties humanes, com ara càncers de pròstata, mama, endometri, còlon i del tracte aerodigestiu superior [70].

Com s'ha comentat, les cèl·lules canceroses requereixen una reprogramació metabòlica per facilitar la seva proliferació, creixement, funcions biològiques i supervivència. En aquest context, mTOR té un paper regulador en el metabolisme cel·lular mitjançant la regulació positiva de l'expressió de la proteïna ribosòmica S6 cinasa beta-1 (S6K1) i el factor d'iniciació de la traducció eucariota 4E (eIF4E) a la proteïna 1 d'unió (4E-BP1) [71] ]. A més, la proliferació i el creixement de cèl·lules tumorals es recolzen en el metabolisme de la glucosa que millora mTOR mitjançant la regulació del transportador 1 (GlUT1), HIF1- i c-MYC, donant lloc a la millora dels enzims glicolítics, com l'enolasa. (ENO), fosfofructocinasa (PFK) i fosfoglucoisomerasa (PGI) [72–74]. La senyalització de mTORC1 i mTORC2 indueix la captació d'àcids grassos i la lipogènesi per donar suport a la proliferació de cèl·lules tumorals [74]. Aquests complexos indueixen la proteïna 1 d'unió a l'element regulador de l'esterol (SREBP-1) i el receptor activat per proliferador de peroxisomes (PPAR ), que estan implicats en la promoció de l'expressió d'enzims associats a l'homeòstasi de lípids i colesterol, com el transportador d'àcids grassos. CD36, acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1), ATP citrat liasa (ACLY) i àcids grassos sintasa (FASN) [75–77]. S'ha revelat que la inhibició del company insensible a la rapamicina de l'objectiu mamífer de la rapamicina (RICTOR) com a component mTORC2, així com la inhibició de mTORC1, mTORC2 i PI3K, podrien interrompre notablement la progressió del càncer de pàncrees i allargar la supervivència al final. -estadi del tumor [78]. A més, la sobreexpressió de RICTOR s'associa amb metàstasi dels ganglis limfàtics, progressió del tumor i mal pronòstic [79]. L'ús d'inhibidors de la cinasa o l'ús de l'eliminació de RICTOR són altres enfocaments terapèutics en la teràpia contra el càncer dirigida a mTORC2-, que condueix a la supressió del creixement, la migració i la metàstasi de les cèl·lules tumorals [80,81]. En el càncer colorectal (CRC), la deficiència de RICTOR podria disminuir significativament el nivell de pAktSer473 i reduir la proliferació i el creixement de cèl·lules CRC [82]. La hiperactivació d'AKT és una altra conseqüència de la regulació positiva de RICTOR, la progressió de les cèl·lules tumorals i la disminució de la supervivència global. En el càncer de mama positiu del receptor 2 del factor de creixement epidèrmic humà (EGFR2), l'eficàcia dels inhibidors de la tirosina cinasa HER2/EGFR com el lapatinib augmenta després de la derrota de RICTOR o l'ús d'inhibidors de la cinasa [68].

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

Segons l'evidència disponible, regula els components del sistema immunitari, incloent el metabolisme de les cèl·lules immunitàries, la diferenciació, l'activació, la funció efectora i l'homeòstasi en la immunitat innata i adaptativa [83]. A més, l'activació de PI3K/AKT/mTORC1 és essencial per desenvolupar cèl·lules T CD4+ i CD8+ efectores de reprogramació metabòlica [84,85]. Després de la interacció del receptor de cèl·lules T (TCR) i els antígens presentats, els senyals aigües avall enviats pel TCR, les molècules coestimuladores en sinapsis immunològiques, així com els senyals mediats per citocines rebuts per mTORC1 i mTORC2 i els seus complexos regulen les vies del receptor immune. , factors de transcripció, migració i reprogramació metabòlica. A més, els senyals mTOR estan implicats en la determinació del destí de les cèl·lules T i quin fenotip es formarà en elles i es dirigiran cap a cèl·lules T de memòria, reguladores o efectores [85]. En aquest sentit, una investigació va demostrar que les cèl·lules T amb deficiència de Rheb no podien diferenciar-se en T helper 1 (Th1) i Th17 i generar respostes immunes relacionades. En canvi, aquestes cèl·lules T tendeixen a diferenciar-se en Th2 [86]. Curiosament, dirigir els senyals mTORC2 mitjançant la derrota de RICTOR a les cèl·lules T evita la seva diferenciació en Th2 i millora la diferenciació en cèl·lules Th1 i Th17. A més, la generació de Tregs depèn de la supressió selectiva dels senyals mTORC1 i mTORC2 independentment de l'existència del factor de creixement transformant exògen-beta (TGF-) [86]. Per tant, la rapamicina, com a inhibidor de mTOR, pot reprimir l'activació i la proliferació de cèl·lules T [87]. Un estudi experimental va demostrar que la manipulació metabòlica de cèl·lules T ingènues i TIL durant la seva expansió in vitro mitjançant l'inhibidor d'Akt VIII podria induir la diferenciació de cèl·lules T en cèl·lules T de memòria amb una activitat antitumoral adequada després de la reinfusió d'aquestes cèl·lules T a ratolins immunodeficients amb múltiples mieloma [88].

Les intervencions metabòliques que utilitzen agents farmacèutics poden afectar l'aptitud metabòlica i la persistència de les cèl·lules T [16]. Una investigació sobre cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric (CAR) específic de CD33-va demostrar que el tractament d'aquestes cèl·lules modificades amb LY294002, un inhibidor de PI3K, in vitro va provocar una menor diferenciació d'aquestes cèl·lules en formes efectores de vida més curta amb un antitumoral millorat. activitat i persistència en ratolins. La inhibició de PI3K/AKT/mTOR també es va associar amb l'augment del flux glicolític després de l'activació de les cèl·lules CAR-T [89]. En aquestes cèl·lules CAR-T, l'ús de diversos dominis coestimuladors com ara CD28 o 4-1BB podria afectar el metabolisme i la persistència de les cèl·lules T. Per exemple, 4-1BB podria induir la biogènesi mitocondrial, la fosforilació oxidativa i la diferenciació en cèl·lules T de memòria, juntament amb una major persistència in vivo de cèl·lules T, mentre que l'ús de CD28 es va associar amb l'augment de la glucòlisi i la diferenciació efectora de les cèl·lules T [90]. ]. Aquestes troballes demostren que les intervencions metabòliques podrien estar relacionades amb la millora de l'efectivitat de la teràpia cel·lular en càncer; tanmateix, a causa de l'alteració metabòlica de les cèl·lules T, és possible canviar la funció i el fenotip, i aquest tipus d'intervenció necessita més estudis.

3.2. Via AMPK

L'AMPK es considera una molècula crucial en la regulació de l'homeòstasi de l'energia cel·lular mitjançant el seguiment dels nivells d'AMP, ADP i ATP. AMPK consta de tres subunitats: subunitats (catalítiques) i subunitats (reguladores) i diverses isoformes específiques de teixits/organismes, incloses 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Els ions de calci intracel·lulars mitjançant la proteïna quinasa quinasa 2 (CAMKK2) depenent de calci/calmodulina i els nucleòtids d'adenina poden activar la via AMPK [92]. En condicions d'estrès, com hipòxia, concentracions baixes de glucosa i isquèmia associada a l'esgotament d'ATP, també s'activa la via AMPK. Aquesta activació està regulada per AMP/ADP/ATP cel·lular que s'uneix competitivament a la subunitat. Aquests fets poden estimular la fosforilació de Thr172 a la subunitat mitjançant la quinasa hepàtica supresora de tumors B1 (LKB1) o suprimir la fosforilació de Thr172 mitjançant la subunitat desfosforilant per fosfatases [93,94]. L'AMPK també es pot suprimir per la fructosa 1,6-bisfosfat (FBP), un metabòlit de la glucosa [91]. L'activació de l'AMPK pot induir l'autofàgia i l'oxidació d'àcids grassos per subministrar i recarregar l'ATP intracel·lular [95]. Com que la gluconeogènesi, les proteïnes i la síntesi de lípids consumeixen ATP, AMPK regula negativament els processos biosintètics per preservar l'ATP i controlar el metabolisme energètic, activant les cèl·lules immunitàries [96]. Aquestes troballes indiquen que la via AMPK controla l'equilibri entre les respostes immunitàries i el metabolisme energètic [2]. D'altra banda, l'activació d'AMPK inhibeix diverses vies de senyalització immune implicades en la proliferació i activació de cèl·lules immunitàries immunosupressores, com les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) [96]. En conseqüència, la via AMPK, com a regulador metabòlic, pot tenir un paper antitumoral en el càncer. En canvi, altres estudis van demostrar que l'activació de l'AMPK es podria associar amb la supressió de vies proinflamatòries, com NFκB, i la diferenciació dels macròfags del fenotip M1 al M2, millorant l'expressió de citocines antiinflamatòries, com la IL. -10 [97,98]. L'activació de la via AMPK mitjançant el control del metabolisme energètic està implicada en la diferenciació de les cèl·lules T, afectant la funció d'aquestes cèl·lules immunitàries [2].

3.3. Via de l'adenosina

Després de lesions tissulars o TME hipòxic, els nivells d'adenosina de nucleòsids s'amplifiquen significativament i s'uneixen al receptor d'adenosina 2A (A2AR) a les superfícies cel·lulars, inhibint les respostes immunes antitumorals mediades per cèl·lules T citotòxiques / cèl·lules assassines naturals (NK). CD73 i CD39 regulen la producció d'adenosina mitjançant el catabolisme de l'ATP. CD39 converteix ATP en AMP i CD73 converteix AMP en adenosina [99]. Les cèl·lules immunosupressores com ara Tregs poden expressar CD39 i l'activació de la via A2AR en aquestes cèl·lules immunitàries condueix a la regulació a la baixa dels mediadors inflamatoris i la regulació a l'alça de mediadors antiinflamatoris, com la IL-10, donant lloc a la desfosforilació del transductor i activador del senyal. de la transcripció 5 (STAT5), inhibint la via NFκB i reduint els senyals mediats per IL-2R a les cèl·lules T. Els treg generen adenosina mitjançant la coexpressió de CD39/CD73, activant la via de l'adenosina i sobreexpressant el receptor de la prostaglandina E2 (PGE2), els receptors EP2 (EP2R) a la superfície de les cèl·lules T que responen. A més, l'activitat de l'adenilat ciclasa va augmentar després de l'activació de la via de l'adenosina, donant lloc a un augment de l'AMPc i afavorint respostes immunosupressores [100].

4. Inhibidors de la via dual

Fins ara, s'han realitzat nombrosos estudis sobre inhibidors de la via metabòlica en la teràpia del càncer i s'han aconseguit resultats relativament satisfactoris. Tanmateix, també hi ha una teoria que l'ús d'inhibidors de la via dual augmenta l'eficàcia de la teràpia contra el càncer. En aquesta secció es discuteixen les propietats d'aquests inhibidors duals i les conseqüències del seu ús en el tractament del càncer (taula 1). L'estructura química i la fórmula molecular dels inhibidors duals també es mostren a la taula 2.

Taula 1. Llista dels inhibidors de la via dual més importants

Taula 1. Cont.

Taula 1. Cont.

Taula 2. Estructura química dels inhibidors de la via dual

Taula 2. Cont

Taula 2. Cont

4.1. Inhibidors duals PI3K/AKT/mTOR

PI3K i mTOR pertanyen a la família de les quinases relacionades amb la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK). Segons les similituds estructurals i funcionals de PI3K i mTOR, així com estudis sobre inhibidors de mTOR, els investigadors van sintetitzar inhibidors amb doble funció, suprimint tant PI3K com mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) és una imidazoquinolina dirigida al PI3K i al mTOR, amb una forta activitat antitumoral. Dactolisib suprimeix la cinasa PI3K i la quinasa mTOR a la via de la cinasa PI3K/AKT/mTOR, induint l'apoptosi de les cèl·lules tumorals i inhibint el creixement de les cèl·lules canceroses que expressen altament PI3K/mTOR. A més de provocar el creixement, la proliferació i la supervivència de les cèl·lules tumorals, la via PI3K/mTOR també té un paper crucial per fer que el tumor sigui resistent a les teràpies convencionals, com ara la radioteràpia i la quimioteràpia [101].

Es va investigar en cèl·lules de càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) amb diversos estats d'EGFR si la co-inhibició de PI3K i mTOR milloraria els resultats terapèutics. Aquest estudi va informar que BEZ235 va reprimir el creixement del tumor in vitro i in vivo mitjançant la promoció de l'aturada del cicle cel·lular a la fase G1 i la reducció de l'expressió de ciclina D1/D3. A més, BEZ235 va promoure de manera sinèrgica l'apoptosi mediada per cisplatí a les cèl·lules NSCLC augmentant o persistent el dany a l'ADN. Aquestes dades indiquen que la inhibició dual de PI3K/mTOR per part de BEZ235 pot ser un agent anticancerígen potencial que indueix l'eficàcia de la teràpia dirigida o la quimioteràpia [102].

Una investigació sobre cèl·lules de limfoma de cèl·lules del mantell (MCL) va demostrar que, en comparació amb everolimus (un inhibidor de mTOR) o NVP-BKM120 (un inhibidor de PI3K), BEZ235 podria ser més potent per suprimir la via PI3K/Akt/mTOR. A més, BEZ235 pot inhibir l'angiogènesi, la migració i la invasió de cèl·lules tumorals. A més, s'ha revelat que la via interleucina-4 (IL-4) i IL{-6/transductor de senyal i activador de la transcripció 3 (STAT3) estan implicades en la quimioresistència. Pel que fa al paper de la IL-6 en la inducció de la quimioresistència, s'ha revelat que l'expansió de cèl·lules mare i la transició epitelial-mesenquimal (EMT) mediada per IL-6- podrien estar implicades en aquest obstacle. Mecànicament, IL-6 indueix la regulació positiva de mediadors associats resistents a múltiples fàrmacs, com ara MDR1 i glutatió S transferasa pi (GSTpi). A més, IL-6 protegeix les cèl·lules tumorals dels efectes citotòxics associats al paclitaxel i al cisplatí mitjançant la regulació a la baixa de la caspasa3 (Cas3) i la regulació a l'alça de proteïnes antiapoptòtiques, com els inhibidors de l'apoptosi lligats a X (XIAP), el limfoma de cèl·lules B 2 (Bcl). -2) i limfoma de cèl·lules B extragrans (Bcl-xL) en cèl·lules canceroses resistents. A més, IL-6 pot induir l'activació de la via PI3K/AKT en cèl·lules tumorals resistents [144]. No hi ha una indicació clara del mecanisme exacte pel qual la IL-4 contribueix a la quimioresistència en els tumors; tanmateix, l'evidència demostra que semblant a IL-6, IL-4 pot regular factors antiapoptòtics clau que poden tenir efectes funcionals sobre la quimioresistència [145].

A diferència d'Everolimus i NVP-BKM120, BEZ235 pot inhibir els senyals d'aquestes citocines, millorant l'eficàcia de la quimioteràpia [103]. Aquestes troballes indiquen que els inhibidors de la via dual poden ser més efectius que la inhibició de la via única, inhibint la via PI3K/Akt/mTOR a múltiples nivells. La combinació de BEZ235 amb dexametasona en la leucèmia limfoblàstica aguda (ALL) va demostrar que, juntament amb la inhibició de la via PI3K/AKT/mTOR, els efectes antileucèmics de la dexametasona es van millorar in vitro i in vivo. AKT1 és responsable de reprimir l'apoptosi de cèl·lules tumorals induïda per dexametasona. Per tant, BEZ235, mitjançant la inhibició de l'AKT i la regulació a la baixa de la leucèmia de cèl·lules mieloides -1 (MCL-1), pot induir vies apoptòtiques mediades per dexametasona a les cèl·lules malignes [104]. Un assaig clínic d'escalada de dosi de fase Ib va demostrar que la combinació d'everolimus i BEZ235 (per via oral en dosis creixents de 200, 400 i 800 mg/dia més everolimus a 2,5 mg/dia en cicles 28-dia) i aquest règim terapèutic era associat amb poca eficàcia i tolerància. La característica notable de l'administració de BEZ235 va ser que la seva administració oral no podia ser una opció adequada per al tractament a causa de la baixa biodisponibilitat i la toxicitat gastrointestinal. En canvi, l'administració sistèmica d'aquest inhibidor pot tenir una millor eficàcia de manera dependent de la dosi [146]. Una altra fase I/Ib, multicèntrica, oberta mitjançant l'administració de diferents dosis de BEZ235 a pacients amb càncer de mama HER2+ va demostrar que l'efecte d'aquest fàrmac es va observar parcialment només en el 13% dels pacients. Els efectes secundaris, incloent nàusees, diarrea i vòmits, es van informar en pacients. A més, BEZ235 va mostrar més variabilitat i efecte en dosis superiors a 100 mg, tot i que les dosis altes es van associar amb toxicitat gastrointestinal [105].

D'altra banda, els pacients amb tumors neuroendocrins pancreàtics avançats (pNET) van ser tractats amb everolimus oral 10 mg un cop al dia o BEZ235 400 mg oral dues vegades al dia en un programa de dosificació contínua. Els resultats van mostrar que la supervivència lliure de progressió (PFS) mitjana del grup tractat amb BEZ235-era de 8,2 mesos enfront de 10,8 mesos en pacients tractats amb everolimus. Els efectes adversos més freqüents en pacients amb BEZ235 van ser diarrea, estomatitis i nàusees. Aquests resultats mostren que BEZ235 no pot ser més eficaç que l'everolimus, almenys en termes de PFS. D'altra banda, els efectes secundaris d'aquest doble inhibidor són més que l'everolimus. Tanmateix, aquesta resposta al tractament pot canviar en càncers i pacients amb diferents condicions [147].

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) és un inhibidor dual dirigit a les quinases PI3K i mTOR a la via de senyalització PI3K/mTOR, amb una possible activitat antitumoral. L'evidència va demostrar que després de l'administració intravenosa de gedatolisib, inhibeix les quinases mTOR i PI3K, induint l'apoptosi i suprimint el creixement de cèl·lules tumorals que sobreexpressen PI3K/mTOR. A més, el gedatolisib pot millorar la ràdio i la quimiosensibilitat mitjançant la inhibició de les vies PI3K/AKT/mTOR per disminuir els mecanismes de reparació de danys a l'ADN [106]. Recentment, una investigació va informar que la combinació de PKI-587 amb Cofetuzumab Pelidotin, una proteïna tirosina quinasa 7 (PTK7) orientada a la proteïna tirosina quinasa 7 (PTK7), conjugada d'anticossos i fàrmacs a base d'auristatina en pacients amb càncer de mama metastàtic triple negatiu (TNBC) es va associar amb activitat clínica prometedora, PFS mitjana de dos mesos i toxicitat moderada (nàusees anorèxia, mucositis i fatiga) [107]. La PKI-587 pot augmentar la radiosensibilització. Un estudi va demostrar que el dany a l'ADN va augmentar en models de carcinoma hepatocel·lular (HCC) amb xenograft SK-Hep1, combinant la radiació ionitzant amb PKI-587, i l'aturada del cicle cel·lular G0/G1, així com l'apoptosi, es van induir a les cèl·lules tumorals. . En conseqüència, la repressió de les vies de reparació del dany PI3K/AKT/mTOR i l'ADN mitjançant PKI-587 pot estimular la radiosensibilització de les cèl·lules HCC [108]. El pronòstic en pacients amb LLA de cèl·lules T (LLA-T) és dolent. Els canvis en la via de senyalització PI3K/mTOR són responsables de la recaiguda i el fracàs del tractament perquè la via PI3K/mTOR està sobreactivada en pacients amb T-ALL recidivant. Aquest estudi va demostrar que la PKI-587 va inhibir la proliferació de la línia cel·lular T-ALL i la formació de colònies mitjançant la supressió selectiva de la via PI3K/mTOR sense pertorbar la via de la proteïna quinasa activada per mitògens (MAPK) in vitro i in vivo. A més, la PKI-587 redueix la càrrega i la progressió del tumor, allargant les taxes de supervivència en models de xenoempelt de ratolins immunodeficients sense causar pèrdua de pes en els ratolins tractats amb l'inhibidor [109]. Sembla que la PKI-587 pot ser una opció adequada per tractar malalties malignes humanes. Tanmateix, la teràpia combinada amb PKI-587 pot augmentar l'eficàcia del tractament creant respostes sinèrgiques.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) és un potent inhibidor de PI3Ks, mTORC1 i mTORC2 de classe I [148]. S'ha informat que el voxtalisib podria suprimir la fosforilació de PI3K i controlar la incorporació de l'efector mTOR a les cèl·lules canceroses [149]. En un assaig clínic de fase Ib en pacients amb tumors malignes avançats, es van administrar 90 mg de pimasertib (un inhibidor de MEK1/2) i 70 mg de voxtalisib, i les troballes van mostrar que aquest règim combinat no era ben tolerat i no tenia un efecte significatiu sobre el supervivència dels pacients amb tumor sòlid avançat. Els esdeveniments adversos observats amb més freqüència en aquest estudi van ser la diarrea, les nàusees i la fatiga [110]. Sembla que la tolerància als medicaments del pacient depèn de la dosi i el calendari de voxtalisib. Un assaig clínic de fase I va administrar una combinació de voxtalisib amb temozolomida, amb o sense radioteràpia, a pacients amb glioma d'alt grau. Els resultats van mostrar que les dosis màximes tolerades (MTD) de voxtalisib en combinació amb temozolomida eren de 90 mg un cop al dia i de 40 mg dues vegades al dia. Els esdeveniments adversos experimentats amb més freqüència en aquest estudi van ser nàusees, fatiga, trombocitopènia, diarrea i limfopènia. Aquest estudi va demostrar que el voxtalisib, combinat amb temozolomida amb o sense radioteràpia, podria tractar eficaçment els gliomes d'alt grau amb una seguretat acceptable [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) es coneix com un antagonista PI3K/mTOR de classe I pan-classe que reprimeix vigorosament PI3K i mTOR. Segons els experiments bioquímics, el bimiralisib té menys influència en PI3K i no pot inhibir notablement altres proteïnes quinases [150]. S'ha revelat que la via PI3K/mTOR està implicada en diversos tipus de limfoma. Per tant, la inhibició farmacològica d'aquesta via pot beneficiar els pacients amb limfoma.

Un model de limfoma preclínic va demostrar que bimiralisib mostrava activitat anti-limfoma in vitro sol o combinat amb altres fàrmacs anticancerígens, com panobinostat, venetoclax, lenalidomida, ibrutinib, ARV-825, rituximab i marizomib. Aquest estudi va demostrar que el bimiralisib podria induir l'expressió de HRK, YPEL3 i TP63, mentre que l'expressió gènica de HSPA8 i HSPA1B, CCDC 86, PAK1IP1 i MIR155HG es va reduir després del tractament [112]. Un assaig obert de fase I d'escalada de dosi va avaluar els efectes anticancerígens i la seguretat del bimiralisib (dosi de 10 a 150 mg) en pacients amb tumors sòlids avançats. Els resultats van mostrar que la resposta parcial es va detectar després de la teràpia amb bimiralisib en un pacient amb tumor maligna metastàtica del tim.

A més, el volum de la malaltia es va reduir a una quarta part en un pacient amb càncer nasal, i un pacient amb càncer de glàndula de cèl·lules clares de Bartholin va experimentar una malaltia estable durant més de setze setmanes. Es va considerar que la MTD i la dosi recomanada de fase 2 de bimiralisib era de 80 mg per via oral una vegada al dia. L'anàlisi de biòpsies tumorals va revelar que el bimiralisib exerceix els seus efectes antitumorals regulant la fosfoproteïna de la via PI3K. A més, es van detectar esdeveniments adversos comuns, com hiperglucèmia, fatiga, nàusees, restrenyiment, diarrea, erupció cutània, vòmits i anorèxia, en aproximadament el 30% dels pacients [113]. Curiosament, el bimiralisib pot travessar eficaçment la barrera cerebral-sang (BBB) ​​en comparació amb BEZ235 i voxtalisib [112,114]. Aquesta característica de bimiralisib pot facilitar el seu lliurament al teixit tumoral en tumors cerebrals i millorar l'eficàcia del tractament.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) es coneix com un inhibidor dual de penetració cerebral oral selectiu i potent de la PI3K i la mTOR cinasa. Paxalisib va ​​ser dissenyat exclusivament per tractar tumors cerebrals, com el glioma progressiu o recurrent, perquè pot travessar de manera eficient la BHE per millorar el lliurament de fàrmacs al cervell. Estudis experimentals han demostrat que la paràlisi podria inhibir el creixement de cèl·lules tumorals de manera dependent de la dosi [115–117]. Segons el coneixement disponible, la via PI3K/Akt/mTOR està sobreactivada a causa de les mutacions PIK3CA en fins a un 70% de les metàstasis cerebrals en pacients amb càncer de mama. Un estudi preclínic va demostrar que la paràlisi va reduir significativament la viabilitat cel·lular i la fosforilació de l'AKT i la p70 S6 cinasa. A més, l'apoptosi de les cèl·lules metastàtiques del cervell del càncer de mama mutant PIK3CA es va incrementar després del tractament en línies de manera dependent de la dosi [118]. Per tant, l'ús de la paràlisi pot ser eficaç en càncers cerebrals i càncers metastàtics cerebrals. Tanmateix, aquest inhibidor dual pot ser eficaç en altres tumors malignes, com el carcinoma de cèl·lules escamoses cutànies (cSCC). En aquest context, una investigació va informar que el tractament de la paràlisi a dosis de nanomoles va reprimir potentment la proliferació i la supervivència de les línies cel·lulars SCC-13, SCL{-1 i A431, així com les cèl·lules cSCC humanes primàries mitjançant la inducció de l'apoptosi i aturada del cicle cel·lular a les cèl·lules cSCC. Curiosament, a més del seu efecte més letal sobre les cèl·lules tumorals que altres inhibidors de la via PI3K-Akt-mTOR, la paràlisi no era tòxica per a les cèl·lules normals de la pell, inclosos els queratinòcits i els fibroblasts [119]. El mecanisme d'acció de la paràlisi està inhibint la fosforilació de components fonamentals de la via PI3K-Akt-mTOR, com Akt, S6, p85 i S6K1. A més, la paràlisi dificulta l'activació de DNA-PKcs a les cèl·lules cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) és un inhibidor oral dual de PI3K/mTOR que suprimeix el creixement i la progressió de les cèl·lules canceroses [151]. S'ha revelat que el tractament amb omipalisib podria prevenir la formació de colònies de cèl·lules mare canceroses i induir la mort cel·lular autòfaga perquè la clonogenicitat depèn del factor bàsic de creixement dels fibroblasts (bFGF) i la senyalització del factor de creixement semblant a la insulina 1 (IGF-1) mitjançant AKT. i les vies ERK i l'omipalisib en combinació amb un inhibidor d'ERK, com MEK162, poden suprimir la formació de colònies [121]. Es va explorar l'efecte antiproliferatiu de l'omipalisib sobre les línies cel·lulars d'AML i es va revelar que l'omipalisib podria induir considerablement l'aturada del cicle cel·lular G0/G1 a les línies cel·lulars OCI-AML3 HL60 i THP1. Com s'ha comentat, omipalisib regula la fosforilació de mTOR, AKT, 4E-BP1 i S6K. A més, l'anàlisi d'enriquiment de la via metabòlica va mostrar que els metabòlits relacionats amb el metabolisme dels aminoàcids es van reduir notablement amb el tractament amb omipalisib. A més, després del tractament de les cèl·lules OCI-AML3 amb omipalisib, l'expressió de diversos gens essencials, inclosos PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 i SHMT1/2, a la via de síntesi de glicina i serina, es va reduir significativament en aquestes cèl·lules. . A causa dels nivells d'energia, la biosíntesi i les funcions dels mitocondris probablement podrien veure's afectades per omipalisib [122]. A més, estudis sobre models de ratolins van demostrar que l'administració oral de 0,2 o 1 mg/kg d'omipalisib podria reduir notablement el creixement del tumor sense alteració aparent en el pes corporal dels animals tractats [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 és un profàrmac LY294002 conjugat amb RGD amb alta solubilitat i propietats antiangiogèniques que es pot unir a integrines específiques del TME [152]. Per tant, l'administració de SF1126 millora el lliurament al TME i la vasculatura del tumor. Estudis recents han demostrat que aquest compost pot inhibir les vies PI3K/AKT/mTOR i la proteïna 4 que conté bromodomini (BRD4) a les cèl·lules canceroses [124,125]. Un estudi va tractar línies cel·lulars CRC, així com cèl·lules primàries de càncer de còlon humà aïllades de tumors humans amb SF1126, i les troballes van demostrar que aquest fàrmac podria inhibir el creixement de cèl·lules tumorals i induir l'apoptosi. SF1126 també podria provocar una aturada del cicle cel·lular a les cèl·lules canceroses [124]. Un altre estudi va informar que el tractament amb SF1126 revoca l'estabilització HIF-2 en línies cel·lulars RCC mutades per VHL en condicions normoxiques i hipòxiques. A més, l'administració subcutània de SF1126 a ratolins xenoempeltats amb RCC va inhibir notablement l'angiogènesi, el creixement del tumor i la progressió. SF1126 també podria suprimir la migració de cèl·lules tumorals mediada per integrina i bloquejar la conversió de la petita GTPasa 1 (Rac1) de la família Rac de guanosina difosfat (GDP) induïda per integrina al seu estat actiu [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 és un altre inhibidor dual de PI3K/mTOR que pot reprimir el creixement i la progressió del tumor mitjançant la inducció de l'apoptosi. PF-04691502 també millora la radiosensibilitat de diverses malalties humanes [127]. S'ha informat que PF-04691502 podria inhibir el creixement, la proliferació, la migració i la invasió de cèl·lules canceroses de bufeta. A més, pot millorar l'apoptosi d'aquestes cèl·lules tumorals a través de la via intrínseca. PF-04691502 redueix l'expressió de la via PI3K/Akt/mTOR i la leucèmia mieloide 1 (MCL-1) ​​a les cèl·lules canceroses de la bufeta. Igual que amb diversos dels inhibidors duals comentats, la PF-04691502 també pot augmentar l'eficàcia de la quimioteràpia i augmentar la sensibilitat de les cèl·lules tumorals a la radioteràpia [128]. Els tumors neuroendocrins gastroenteropancreàtics en estadi avançat (GEP-NET) s'associen a un pronòstic deficient malgrat la radioteràpia i la quimioteràpia. El tractament de línies cel·lulars NET (QGP-1 i BON) amb PF-04691502 va regular a la baixa l'expressió de pAKT fins a 72 h que en el grup control. Sorprenentment, el tractament simultània amb PF-04691502 i radioteràpia no va millorar l'apoptosi a les cèl·lules NET, mentre que l'addició de PF-04691502 48 h a la radioteràpia va induir considerablement l'apoptosi en comparació amb la radioteràpia o la teràpia amb PF{-04691502 sola [129] . Aquests resultats indiquen que la combinació de radiació i PF-04691502 podria ser un enfocament terapèutic nou i potencial per al tractament de NET [153].

En pacients amb limfomes de cèl·lules T (CTCL) i síndrome de Sézary (SS), es demostra la sobreactivació de la via PI3K/AKT/mTOR. Per tant, bloquejar aquesta via significa una opció terapèutica potencial contra els CTCL cutanis [130]. El tractament amb PF-04691502 va suprimir el creixement de les línies cel·lulars CTCL i les cèl·lules tumorals derivades de pacients amb SS. El PF-04691502 va induir les cascades apoptòtiques i l'aturada de cèl·lules G1 en el cicle cel·lular de les línies cel·lulars CTCL, mentre que, en pacients amb SS, la seva acció es va deure principalment a la inducció d'una forta apoptosi. En particular, el PF-04691502 només va afectar lleugerament els donants sans van obtenir cèl·lules T.

A més, PF{{0}} va suprimir el reclutament i la migració de cèl·lules relacionades amb CXCL12- en tots els grups estudiats. Després del tractament, juntament amb l'augment de la supervivència, es va revelar que el volum del tumor es va reduir de 936 mm3 en el grup control a 400 mm3 en els ratolins tractats. A més, el pes del tumor es va reduir de 0, 56 g en controls a 0, 2 g en ratolins tractats [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) és un inhibidor de cinasa dual disponible per via oral de classe I PI3K i mTOR [131]. Els estudis preclínics van demostrar que la combinació de samotolisib amb prexasertib, un inhibidor de la quinasa 1 del punt de control (samotolisib 200 mg per via oral dues vegades al dia més prexasertib 105 mg/m2 per via intravenosa cada 14 dies), podria tenir activitat anticancerígena en models preclínics i valor preliminar en pacients pretractats seriosament; tanmateix, la combinació clínica va anar acompanyada de toxicitat, que s'hauria de considerar en assajos futurs [131]. Un assaig de fase Ib/II, doble cec, controlat amb placebo, va combinar samotolisib amb enzalutamida (un medicament antiandrogen no esteroide utilitzat per tractar el càncer de pròstata) en pacients amb càncer de pròstata resistent a la castració metastàtic. Aquest estudi va demostrar que la combinació de samotolisib amb enzalutamida va ser ben tolerada i va millorar notablement la PFS en pacients estudiats [132]. L'evidència va demostrar que la fatiga, les nàusees, els vòmits i la diarrea eren els esdeveniments adversos més freqüents després del tractament amb samotolisib [133]. En la displàsia anal i el càncer anal, la inhibició de la via PI3K/AKT/mTOR és un enfocament pràctic. En els ratolins K14E6/E7 tractats amb samotolisib tòpic, el carcinoma de cèl·lules escamoses es va inhibir després de 15 setmanes d'inici del tractament de manera dependent del sexe (només ratolins mascles) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 és un altre inhibidor de la cinasa dual que, basat en assaigs bioquímics, reprimeix PI3K alfa i mTOR. El perfil de PWT33597 va mostrar poca o cap reactivitat creuada amb proteïnes cinases, incloses tirosina cinases o serina/treonina [19]. El tractament de PI3K alfa mutacionalment activat en cèl·lules tumorals HCT116 i NCI-H460 amb PWT33597 va demostrar que aquest fàrmac podria inhibir les proteïnes de la via mTOR i PI3K. A més, PWT33597 va mostrar propietats farmacocinètiques prometedores en múltiples models de xenograft tumoral mitjançant una reserva duradora de senyalització de la via PI3K i mTOR [19]. Diversos fàrmacs que inhibeixen mTORC1 (rapalogs) estan aprovats per al tractament del carcinoma de cèl·lules renals (RCC) avançat [154]. Tanmateix, l'eficàcia d'aquests fàrmacs es limita a un subconjunt específic de pacients i no és duradora. Es proposa administrar PWT33597 a models de xenoempelt renal en què tant les inhibicions de mTORC1 i mTORC2 com la inhibició de PI3K poden augmentar l'eficàcia del tractament dirigint-se directament a múltiples nodes de senyalització, inclosos els receptors del factor de creixement endotelial vascular (VEGFR). PWT33597 es va provar en xenografts VHL-/-, PTEN-/- en comparació amb la rapamicina com a inhibidor de mTORC1 i sorafenib, un inhibidor de VEGFR/RAF. Els resultats van mostrar que, malgrat les propietats inhibidores del creixement del tumor de sorafenib i rapamicina (64%), PWT33597 tenia un efecte inhibidor del creixement molt superior (93%). PWT33597 va ser més eficient que la paràlisi (un inhibidor pan-PI3K) per inhibir el creixement del tumor, reduint significativament el pes i la mida del tumor. A més, PWT33597 augmenta la caspasa escindida 3 (un indicador apoptòtic) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) és un nou inhibidor dual de PI3K/mTOR. El tractament amb apitolisib va ​​reduir fortament la fosforilació d'AKT i mTOR i va disminuir el creixement de dues línies cel·lulars de colangiocarcinoma (CCA), SNU1196 i SNU478. Apitolisib també va millorar els efectes dels agents quimioterapèutics, com el cisplatí o la gemcitabina, in vitro i va augmentar la divisió de PARP. A més, combinar apitolisib amb quimioteràpia en un model de xenograft de ratolí de CCA va disminuir la formació de colònies per part de les cèl·lules SNU1196 i SNU478 i va inhibir el creixement de cèl·lules tumorals [136]. Els senyals PI3K/AKT/mTOR desregulats són responsables de la tumorigènesi mitjançant la inducció del creixement del tumor, la metàstasi i la resistència a les teràpies antitumorals en el glioblastoma. Per tant, aquest eix podria ser un objectiu terapèutic atractiu per a la manipulació farmacològica. Les línies cel·lulars de glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 i U{-118-MG) es van tractar amb apitolisib i el tractament es va associar amb una citotoxicitat i apoptosi dependents del temps i de la dosi. El mecanisme d'acció de l'apitolisib és probablement la baixada de l'expressió de la proteïna quinasa semblant a l'ARN del reticle endoplasmàtic quinasa (PERK), bloquejant el seu efecte inhibidor sobre la síntesi de proteïnes, intensificant la traducció i induint l'apoptosi [137]. En canvi, un assaig obert aleatoritzat de fase II va informar que a causa d'esdeveniments adversos, com ara hiperglucèmia i erupció cutània, apitolisib no podia tractar eficaçment el RCC metastàtic, en comparació amb l'everolimus [155]. Probablement, l'efecte d'aquest inhibidor pot ser diferent en diferents càncers.

4.2. Altres inhibidors duals potencials

Un enfocament terapèutic del càncer és la inhibició dual de vies metabòliques crítiques, com la glucòlisi i la fosforilació oxidativa, que trenca la plasticitat metabòlica de les cèl·lules canceroses i limita el subministrament d'energia proporcionat [156,157]. En aquest sentit, es va dissenyar i construir un enzim artificial basat en aptàmers mitjançant nitrur de carboni gràfic dopat amb punts de carboni modificats amb aptàmers d'arginina (AptCCN) per inhibir la glicòlisi i la fosforilació oxidativa simultàniament. L'adaptació és capaç de capturar arginina intracel·lular i convertir l'arginina en òxid nítric (NO) mitjançant l'oxidació sota irradiació de llum vermella. L'evidència va demostrar que l'esgotament de l'arginina i l'estrès de NO suprimeixen la glucòlisi i la fosforilació oxidativa, bloquejant el subministrament d'energia i induint l'apoptosi de les cèl·lules tumorals [138]. S'ha demostrat que nombroses cèl·lules tumorals augmenten l'expressió de la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), que és essencial per a la recuperació de NAD+. En conseqüència, l'ús d'inhibidors de NAMPT podria ser una opció atractiva per a la teràpia del càncer [158]. KPT-9274 és una cinasa 4 activada per NAMPT/p21-dual (PAK4)/inhibidor que disminueix la relació NAD+/NADH a les cèl·lules canceroses, inhibint el creixement del tumor en models de ratolins de sarcoma i RCC [139,159]. KPT-9274 també indueix respostes immunitàries antitumorals mitjançant la millora de la presentació d'antigen tumoral i les respostes d'interferons (IFN) i IFN en augment [139]. GMX1778 és un altre inhibidor de NAMPT que es va utilitzar en GMB murí per micropartícules. Un estudi sobre models GBM va informar que la combinació d'inhibidors del punt de control immune amb GMX1778 va augmentar la supervivència dels animals tractats [160]. GMX1778 augmenta l'expressió del lligan de mort cel·lular programada-1 (PD-L1) mitjançant l'esgotament de NAD+ i indueix el reclutament de cèl·lules immunes efectores, com ara les cèl·lules T CD4+ i CD8+. La freqüència dels macròfags M2-com a cèl·lules immunosupressores també va disminuir després del tractament amb GMX1778.

Com s'ha comentat, les cèl·lules tumorals són capaces d'alterar el metabolisme de la glucosa des de la fosforilació oxidativa fins a la glucòlisi citoplasmàtica; Les piruvat deshidrogenasa cinases (PDK) i la lactat deshidrogenasa A (LDHA) són enzims crucials en aquest esdeveniment. Per tant, inhibir aquests enzims podria ser un enfocament prometedor en la teràpia del càncer. Una investigació va dissenyar dos inhibidors de PDK/LDHA (20e i 20k) que podrien disminuir la formació de lactat i millorar el consum d'oxigen a les cèl·lules A549. Aquestes dades indiquen que aquests inhibidors poden regular les vies metabòliques de la glucosa a les cèl·lules canceroses [140]. Les topoisomerases de tipus II són responsables de canviar la topologia de l'ADN mitjançant la generació de trencaments transitoris de doble cadena d'ADN i són crucials per a les cèl·lules eucariotes [161]. S'ha revelat que els inhibidors duals de quinases i topoisomerases II podrien ser un enfocament terapèutic potencial en la teràpia del càncer. El disseny d'inhibidors duals també pot ser una estratègia valuosa i emocionant per superar la resistència als fàrmacs dirigits a la topoisomerasa a causa de les similituds estructurals entre la topoisomerasa II i altres proteïnes, com la proteïna de xoc tèrmic 90 (Hsp90), que està implicada en els mecanismes de reparació de l'ADN. 162].

La desmetilasa 1A específica de la lisina (K) (KDM1A) és una aminooxidasa depenent de la flavina que participa en la desmetilació de la lisina 3 i 4 a les cues de la histona 3 (H3K4 i H3K9) [163]. L'evidència va demostrar que la regulació a l'alça de KDM1A s'associa amb múltiples trastorns humans, com ara el càncer, mitjançant una metilació reduïda a H3K4 i H3K9. A més, la desmetilació de H3K4 i H3K9 condueix a la condensació de la cromatina, suprimint la transcripció de diverses regions de gens anticancerígens, com l'ADN metiltransferasa-1 (DNMT{-1), p53, p21, factor d'unió a GATA (GATA)-1 i GATA-2. En conseqüència, la inhibició de KDM1A pot ser beneficiosa per suprimir tumors [141]. D'altra banda, l'espermina oxidasa (SMOX) és una aminooxidasa que pot convertir l'espermina i l'espermidina en espermidina i putrescina mitjançant aminopropil desaminant [164]. L'esperma i l'espermidina estan implicades en funcions cel·lulars, com ara el control de l'expressió gènica, l'eliminació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), la regulació del cicle cel·lular, el manteniment de l'estructura de l'ADN i la síntesi de proteïnes [165]. Curiosament, SMOX té una homologia de seqüència considerable amb KDM1A, que facilita el disseny d'inhibidors duals per a la teràpia contra el càncer [142]. En aquest context, una investigació va informar que els anàlegs de 3,5-diamino{-1,2,4-triazol es podrien utilitzar per a la inhibició dual de KDM1A i SMOX per tractar el càncer de pàncrees [141].

5. Avantatges i inconvenients dels inhibidors de la via dual en la teràpia del càncer

L'evidència va demostrar que els inhibidors multiobjectiu són una eina prometedora per tractar trastorns complicats a causa de la redundància i la robustesa inherents de nombroses xarxes i vies biològiques. Paral·lelament, dissenyar inhibidors multiobjectiu és un repte per als químics medicinals [166] (Figura 3). Una de les vies metabòliques crítiques que més s'han estudiat és la via PI3K/AKT/mTOR, i s'han dissenyat inhibidors duals significatius per inhibir les cinases d'aquesta via. Hi ha una alta prevalença de desregulació de la via de senyalització PI3K/AKT/mTOR entre les cèl·lules canceroses [167–169]. Hi ha diferents classes d'inhibidors de PI3K/AKT/mTOR, inclosos els inhibidors de mTOR, els inhibidors de PI3K/AKT i els inhibidors duals de PI3K/AKT/mTOR. La raó del desenvolupament d'inhibidors de PI3K/AKT/mTOR és l'existència d'un bucle de retroalimentació negativa de S6K1 perquè la inhibició duradora de mTOR promou l'activació de PI3K/AKT [170].

Figura 3. Avantatges i inconvenients de l'ús d'inhibidors de doble via en la teràpia del càncer

Els assaigs clínics van informar que les toxicitats habituals dels inhibidors de PI3K/AKT/mTOR administrats eren erupcions cutànies, esdeveniments adversos gastrointestinals, fatiga i astènia. Predir l'activitat dels inhibidors de PI3K/AKT/mTOR és una altra limitació en el desenvolupament clínic d'aquests inhibidors duals. Tanmateix, en alguns càncers humans, com el de mama, la mutació PIK3CA es considera un biomarcador per predir l'activitat de la via PI3K/AKT/mTOR [171]. A més, les mutacions PIK3CA mediades per la via WNT/-catenina poden reduir la sensibilitat de les cèl·lules tumorals a l'inhibidor dual PI3K/mTOR [172].

Els assaigs clínics van informar que les toxicitats habituals dels inhibidors de PI3K/AKT/mTOR administrats eren erupcions cutànies, esdeveniments adversos gastrointestinals, fatiga i astènia. A més, a causa de l'impacte de la senyalització PI3K en el metabolisme de la glucosa, la hiperglucèmia també ha estat variable [173]. Tanmateix, també es poden notificar altres esdeveniments adversos després de l'administració d'inhibidors de la via dual. La inducció de l'acetilació de RICTOR per glucosa és un altre repte a l'hora d'orientar la via PI3K/AKT/mTOR perquè condueix a l'activació de mTORC2 i a la resistència terapèutica als inhibidors de PI3K/AKT. A les cèl·lules de glioblastoma, la sobreactivació de mTORC2 després de l'acetilació de RICTOR mediada per glucosa promou la senyalització del receptor del factor de creixement epidèrmic vIII (EGFRvIII) [174]. A més, s'ha demostrat que la monoteràpia amb inhibidors de mTOR, com la rapamicina, suprimeix les respostes immunitàries antitumorals mitjançant la inhibició de les cèl·lules T efectores CD8+, augmentant la freqüència de Tregs i modulant les cèl·lules dendrítiques i la presentació d'antigens [175]. Per tant, determinar el paper exacte de la via mTOR en el microentorn de diferents tumors té un paper essencial en l'èxit del tractament amb inhibidors de PI3K/AKT/mTOR. Per exemple, s'ha afirmat recentment que la inhibició de la via mTOR estimula significativament la resposta immune antitumoral augmentant la freqüència de les cèl·lules T de memòria CD8+ de llarga vida i millorant l'eradicació de cèl·lules tumorals [16]. A més, la inhibició de la via PI3K/AKT/mTOR podria estar associada amb la reducció del creixement, la proliferació, la migració, la invasió i la supervivència de cèl·lules tumorals. D'altra banda, els inhibidors de PI3K/AKT/mTOR poden millorar l'eficàcia de la immunovigilància tumoral regulant a la baixa les vies immunosupressores i activant les respostes immunes antitumorals en el TME.

Els transportadors de fàrmacs de casset d'unió a ATP (ABC), inclosos ABCB1 i ABCG2, estan implicats en la resistència a múltiples fàrmacs [176]. S'ha revelat que la sobreexpressió d'aquests transportadors va reduir l'eficàcia dels inhibidors duals de PI3K/AKT/mTOR, com ara LY3023414, a les cèl·lules tumorals. Com que LY3023414 és un substrat per a ABCB1 i ABCG2, aquests transportadors, per la seva funció d'eflux de fàrmacs, redueixen significativament els nivells intracel·lulars de LY3023414 a les cèl·lules tumorals [177]. A més, les alteracions farmacocinètiques dels inhibidors de PI3K/AKT/mTOR s'han d'observar en les intervencions farmacològiques quan els fàrmacs es prescriuen conjuntament. Per exemple, les interaccions fàrmacs entre aquests inhibidors, com l'everolimus i el BEZ235, poden afectar els seus paràmetres farmacocinètics en estat estacionari [146]. S'adona que l'everolimus és un substrat de l'enzim CYP3A4 així com dels enzims de la glicoproteïna P (un transportador de fàrmacs). Aquest fàrmac és altament susceptible a qualsevol alteració en el nivell de l'enzim CYP3A [178]. Les troballes disponibles relacionades amb el metabolisme demostren que BEZ235 pot modular l'expressió i l'activació de CYP3A4. Es va plantejar la hipòtesi que l'everolimus i el BEZ235 podrien interactuar a causa de la seva absorció, metabolisme (propietats farmacocinètiques) i vies farmacodinàmiques [179]. Com es metabolitzen els inhibidors també és un tema crític en l'eficàcia del tractament. Alguns inhibidors duals de PI3K/AKT/mTOR, com PWT33597, es metabolitzen més lentament in vivo i interaccionen menys amb l'enzim del citocrom P450, donant lloc a una inhibició duradora de la via PI3K/AKT/mTOR en tumors de xenograft. Tanmateix, l'administració de PWT33597 en ratolins podria anar acompanyada d'augments transitoris de les concentracions plasmàtiques d'insulina [19]. Per tant, tenir en compte els aspectes positius i negatius d'un fàrmac és fonamental per gestionar i augmentar l'èxit del tractament del càncer amb intervenció metabòlica.

6. Observacions finals

La intervenció farmacològica en diferents vies metabòliques pot provocar alteracions fonamentals en el metabolisme de les cèl·lules tumorals i la funció patològica, afectant les respostes immunes en el TME. Els inhibidors duals de les vies metabòliques poden tenir un millor efecte en la prevenció del creixement i la progressió de les cèl·lules tumorals a causa de la inhibició simultània de vies com la via PI3K/AKT/mTOR. Tanmateix, en alguns càncers, com els tumors neuroendocrins pancreàtics avançats (pNET), l'ús d'inhibidors de cada via per separat ha tingut un millor efecte que els inhibidors duals. Malgrat els diversos avantatges, l'administració d'inhibidors duals té múltiples reptes i limitacions. Per exemple, la via mTOR de vegades pot desencadenar respostes immunitàries antitumorals. En aquests casos, la seva inhibició pot estar associada a la supressió del sistema immunitari, i aquest problema pot dependre completament del tipus, senyal i estadi del tumor. Per exemple, en el melanoma, les vies PI3K/Akt, MyD88 i IKK podrien estar implicades en l'activació de mTORC1 mediada per IL-36 -, promovent l'activació de cèl·lules T CD8+ i induint respostes immunes antitumorals in vitro i in vivo [180]. Segons els estudis disponibles, sembla que la combinació d'inhibidors duals amb altres agents quimioterapèutics (paclitaxel i cisplatí) o altres teràpies dirigides, com el trastuzumab o els bloquejadors de punts de control anti-immunes (anti-PD-1 i anti-CTLA{{ 12}}), pot augmentar l'eficàcia del tractament [105,181,182]. No obstant això, les toxicitats comunes, especialment les toxicitats gastrointestinals, i els ajustos de dosi de fàrmacs, també són factors essencials que s'han de tenir en compte en el disseny d'un protocol farmacològic mitjançant monoteràpia amb inhibidors duals de les vies metabòliques o teràpies combinades.

Referències

1. Municipis, LK; DeBerardinis, RJ Vies metabòliques que promouen la supervivència i el creixement de les cèl·lules canceroses. Nat. Biol cel·lular. 2015, 17, 351–359. [Ref creuat]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. La reprogramació metabòlica del càncer i la resposta immune. Mol. Càncer 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vázquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Eficiència catabòlica de la glucòlisi aeròbica: l'efecte Warburg revisat. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Sensibilitat a la leucèmia mieloide aguda als inhibidors metabòlics: la glucòlisi va demostrar ser un millor objectiu terapèutic. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Factor semblant a la toxohormona de microorganismes amb alteració de la respiració. Ciència 1961, 134, 2041–2042. [Ref creuat]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Transportadors de monocarboxilat en càncer. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [Ref creuat]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory´s, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Micel·les biodegradables sensibles al pH carregades amb 8-glicoconjugats d'hidroxiquinolina per a l'orientació tumoral basada en l'efecte Warburg. Eur. J. Pharm. Biofarm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sol, Y.; Hua, R. L'expressió dependent de l'estrès del reticle endoplasmàtic d'ERO1L promou la glucòlisi aeròbica en el càncer de pàncrees. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Cançó, B.-l.; Xu, C. Metabolisme del colesterol en càncer: mecanismes i oportunitats terapèutiques. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [Ref creuat]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. La modulació metabòlica mitjançant la via mTOR i l'anti-angiogènesi remodela el microambient tumoral mitjançant l'enviament de codi orientat a PD-L1-. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsaed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Heterogeneïtat intratumoral impulsada per hipòxia i evasió immune. Càncer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. El 1-pirrolina-5-carboxilat alliberat per la cèl·lula de càncer de pròstata inhibeix la proliferació i la funció de les cèl·lules T dirigint-se a l'eix SHP1/citocrom c oxidoreductasa/ROS. J. Immunoaltre. Càncer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. La competència metabòlica en el microambient tumoral és un motor de la progressió del càncer. Cel·la 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Efectes del quitosà i els oligoquitosans sobre la via fosfatidilinositol 3-quinasa-AKT en la teràpia del càncer. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [Ref creuat]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lió, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolòmica: Impacte de les comorbiditats i la inflamació en els comportaments de malaltia per a persones amb ferides cròniques. Adv. Cura de les ferides 2021, 10, 357–369. [Ref creuat]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR regula la diferenciació de cèl·lules T CD8 de memòria. Natura 2009, 460, 108–112. [Ref creuat]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Avenços recents i limitacions dels inhibidors de mTOR en el tractament del càncer. Cèl·lula Càncer Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Ús terapèutic dels inhibidors de mTOR en malalties renals: avenços, inconvenients i reptes. Oxidativa Med. Cèl·lula. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; Jaume, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Caracterització preclínica de PWT33597, un inhibidor dual de la PI3-cinasa alfa i mTOR. Càncer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling per a la inhibició dual: mitjans per millorar l'eficàcia dels inhibidors de PI3K/Akt/mTOR en AML. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [Ref creuat]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Activació de la via PI3K/Akt/mTOR i inhibidors duals de PI3K i mTOR en càncer d'endometri. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [Ref creuat]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. La doble inhibició de PI3K i mTOR inhibeix els bucles proliferatius autocrins i paracrins en limfomes addictes a PI3K/Akt/mTOR. Sang J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [Ref creuat]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Inhibidors duals de PI3K/mTOR o inhibidors selectius de mTOR: per quin camí anem? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [Ref creuat]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Metabolisme energètic en cèl·lules tumorals. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Piruvat quinasa tipus M2: un regulador clau del sistema de pressupost metabòlic a les cèl·lules tumorals. Int. J. Biochem. Biol cel·lular. 2011, 43, 969–980. [Ref creuat]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulació de la via de la pentosa fosfat en càncer. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Metabolisme de serina i glicina en càncer. Tendències Bioquímica. Ciència. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV De Krebs a la clínica: el metabolisme de la glutamina a la teràpia del càncer. Nat. Rev. Càncer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Orientar el metabolisme dels lípids de les cèl·lules canceroses: una estratègia terapèutica prometedora per al càncer. Càncer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolisme dels àcids grassos i desenvolupament del càncer. Ciència. Bou. 2016, 61, 1473–1479. [Ref creuat]

31. Sol, L.; Cançó, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; Ell, l'activació mediada per X. cMyc de la via de la biosíntesi de la serina és fonamental per a la progressió del càncer en condicions de privació de nutrients. Res cel·lular 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. El destí metabòlic de l'acetat en càncer. Nat. Rev. Càncer 2016, 16, 708–717. [Ref creuat]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetil-CoA sintetasa 2 afavoreix la utilització de l'acetat i manté el creixement de cèl·lules canceroses sota estrès metabòlic. Cancer Cell 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. L'acetat és un substrat bioenergètic per al glioblastoma humà i les metàstasis cerebrals. Cel·la 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Comprensió completa de la supervivència independent de l'ancoratge i la seva implicació en la metàstasi del càncer. Mort cel·lular Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. La reprogramació metabòlica manté la supervivència de les cèl·lules canceroses després del despreniment de la matriu extracel·lular. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolisme de les cèl·lules estromals i immunitàries en salut i malaltia. Natura 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. El paper de l'òxid nítric en la regulació metabòlica de la funció immune de les cèl·lules dendrítiques. Càncer Lett. 2018, 412, 236–242. [Ref creuat]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA El reclutament de cèl·lules dendrítiques CD103+ mitjançant el lliurament de quimiocines dirigides al tumor millora l'eficàcia de la immunoteràpia amb inhibidors del punt de control. Ciència. Adv. 2019, 5, eaay1357. [Ref creuat]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran aïllat de Pyropia yezoensis inhibeix l'activació induïda per lipopolisacàrids de cèl·lules dendrítiques en ratolins. Hidrocarburs. Políma. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Comprensió actual del metabolisme dels neutròfils. Xarxa immune. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Alimentació de la immunitat: coneixements sobre el metabolisme i la funció dels limfòcits. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Vies metabòliques en l'activació i la quiescència de les cèl·lules immunitàries. Immunitat 2013, 38, 633–643. [Ref creuat]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloria, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK L'augment del metabolisme dels lípids perjudica la funció de les cèl·lules NK i media l'adaptació a l'entorn del limfoma. Sang 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. creuant la línia: entre els efectes beneficiosos i nocius de les espècies reactives d'oxigen en les malalties malignes de cèl·lules B. Davant. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. La glucòlisi impulsada per c-Myc polaritza les cèl·lules B reguladores funcionals que desencadenen respostes inflamatòries patògenes. Transducte de senyal. Objectiu. Allà. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. La modulació metabòlica del microambient tumoral condueix a la inhibició de múltiples punts de control i la infiltració de cèl·lules immunitàries. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [Ref creuat]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM El metabolisme de la glucosa regula l'activació, la diferenciació i les funcions de les cèl·lules T. Davant. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Valor diagnòstic de 18F-FDG-PET per predir l'estat immune del tumor definit pels limfòcits tumorals PD-L1 i CD8+ infiltrats en el carcinoma de cèl·lules escamoses orals. Br. J. Càncer 2020, 122, 1686–1694. [Ref creuat]

50. Qiu, J.; Vila, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. L'acetat afavoreix la funció efectora de les cèl·lules T durant la restricció de glucosa. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [Ref creuat]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Competició de nutrients: un nou eix d'immunosupressió tumoral. Cel·la 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Les conseqüències immunitàries del lactat en el microambient tumoral. En Microambient tumoral; Springer: Berlín/Heidelberg, Alemanya, 2020; pàgines 113–124.

53. Kareva, I. Metabolisme i microbiota intestinal en immunoedició del càncer, relacions CD8/Treg, homeòstasi de cèl·lules immunitàries i teràpia (immuno) del càncer: revisió concisa. Cèl·lules mare 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ. Perfil molecular integrat del càncer de pàncrees humà basat en la supervivència. Perfil integral del càncer de pàncrees humà. Clin. Càncer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Blanc, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Funció cel·lular de les 3-quinases fosfoinosítids: implicacions per al desenvolupament, la immunitat, l'homeòstasi i el càncer. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [Ref creuat]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Explotant la via PI3K/AKT per al descobriment de fàrmacs contra el càncer. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [Ref creuat]

57. Guo, H.; alemany, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB La via PI3K/AKT i el carcinoma de cèl·lules renals. J. Genet. Genoma. 2015, 42, 343–353. [Ref creuat]

58. Manning, BD; Cantley, LC Senyalització AKT/PKB: Navegant riu avall. Cèl·lula 2007, 129, 1261–1274. [Ref creuat]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Orientació a PI3K en càncer: mecanismes i avenços en assaigs clínics. Mol. Càncer 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; El complex 2 de Shibata, N. mTOR és un integrador del metabolisme i l'epigenètica del càncer. Càncer Lett. 2020, 478, 1–7. [Ref creuat]

61. Huang, K.; Fingar, DC Coneixement creixent de la xarxa de senyalització mTOR. Semin. Desenvolupament cel·lular Biol. 2014, 36, 79–90. [Ref creuat]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. La via mTORC1/S6K1 regula el metabolisme de la glutamina mitjançant el control depenent d'eIF4B de la traducció de c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. La via mTORC1 estimula el metabolisme de la glutamina i la proliferació cel·lular reprimint SIRT4. Cèl·lula 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Comprensió de l'efecte Warburg: els requisits metabòlics de la proliferació cel·lular. Ciència 2009, 324, 1029–1033. [Ref creuat]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. La injecció d'Astragalus membranaceus suprimeix la producció d'interleucina-6 activant l'autofàgia a través de la via AMPK-mTOR en macròfags estimulats per lipopolisacàrids. Oxidativa Med. Cèl·lula. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordània, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Una varietat diversa de mutacions MTOR associades al càncer s'hiperactiven i poden predir la sensibilitat a la rapamicina Mutacions MTOR hiperactivadores associades al càncer. Càncer Discov. 2014, 4, 554–563. [Ref creuat]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Millella, M. OA06. 06 alteracions farmacològiques que impliquen vies crucials de carcinogènesi impulsen el pronòstic del carcinoma de pulmó de cèl·lules escamoses (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [Ref creuat]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sánchez, V.; Estrada, MV; Jove, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 impulsa la progressió i la resistència terapèutica dels càncers de mama amplificats HER2-HER2-La tumorigènesi mediada requereix mTORC2. Càncer Res. 2016, 76, 4752–4764. [Ref creuat]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. Regulació mediada per mTOR de les respostes immunes en càncer i microambient tumoral. Davant. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN i la via de la PI3-quinasa en càncer. Ann. Reverent Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [Ref creuat]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Reprogramació metabòlica per la via PI3K-Akt-mTOR en càncer. En Metabolisme en càncer; Springer: Berlín/Heidelberg, Alemanya, 2016; pàgs. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Una via GSK-3/TSC2/mTOR regula la captació de glucosa i l'expressió del transportador de glucosa GLUT1. Am. J. Physiol. Physiol cel·lular. 2008, 295, C836–C843. [Ref creuat]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF i c-Myc: germans rivals per al control del metabolisme i la proliferació de cèl·lules canceroses. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [Ref creuat]

74. Mossmann, D.; Parc, S.; Hall, la senyalització MN mTOR i el metabolisme cel·lular són determinants mutus en el càncer. Nat. Rev. Càncer 2018, 18, 744–757. [Ref creuat]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt estimula la SREBP1c hepàtica i la lipogènesi mitjançant vies independents i dependents de mTORC1-paral·leles. Metab cel·lular. 2011, 14, 21–32. [Ref creuat]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 activa la glucòlisi i la lipogènesi mitjançant Akt, glucocinasa i SREBP1c. Metab cel·lular. 2012, 15, 725–738. [Ref creuat]

77. Laplante, M.; Sabatini, senyalització DM mTOR d'un cop d'ull. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [Ref creuat]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gai, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. La senyalització mTORC2 impulsa el desenvolupament i la progressió del càncer de pàncrees. Càncer Res. 2016, 76, 6911–6923. [Referència creuada] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. L'expressió de Rictor elevada s'associa amb la progressió del tumor i el mal pronòstic en pacients amb càncer gàstric. Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [Ref creuat]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. El component complex mTOR Rictor interacciona amb PKCζ i regula la metàstasi de les cèl·lules canceroses. Càncer Res. 2010, 70, 9360–9370. [Ref creuat]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. L'orientació de mTORC2 prevé la migració cel·lular i afavoreix l'apoptosi en el càncer de mama. Càncer de mama Res. Tracta. 2012, 134, 1057–1066. [Ref creuat]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. La inhibició dirigida de l'objectiu de mamífers de la senyalització de rapamicina inhibeix la tumorigènesi del càncer colorectal. Clin. Càncer Res. 2009, 15, 7207–7216. [Ref creuat]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Ell, X.; Chen, X.; Li, D. Identificació d'un paper per a la via de senyalització PI3K/AKT/mTOR a les cèl·lules immunitàries innates. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rol de la senyalització PI3K/Akt en la diferenciació de cèl·lules T CD8 de memòria. Davant. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Regulació i funció de la senyalització mTOR en les decisions del destí de les cèl·lules T. Nat. Reverent Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD La cinasa mTOR regula la diferenciació de cèl·lules T auxiliars mitjançant l'activació selectiva de la senyalització per mTORC1 i mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [Ref creuat]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR als extrems de transmissió i recepció de la immunitat tumoral. Davant. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. La inhibició d'Akt millora l'expansió de potents limfòcits específics del tumor amb característiques de cèl·lules de memòria. Càncer Res. 2015, 75, 296–305. [Ref creuat]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orquestració de la persistència in vivo de cèl·lules T modificades pel receptor d'antigen quimèric. Leucèmia 2018, 32, 1157–1167. [Ref creuat]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. La senyalització diferent dels coreceptors regula les vies específiques del metabolisme i afecta el desenvolupament de la memòria a les cèl·lules T CAR. Immunitat 2016, 44, 380–390. [Ref creuat]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Jap, J.; Hu, J. Les senyalitzacions MAPK i AMPK: interacció i implicació en la teràpia contra el càncer dirigida. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mostassa, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG proteïna quinasa depenent de calmodulina, és una quinasa alternativa a la proteïna quinasa activada per AMP. Metab cel·lular. 2005, 2, 9–19. [Ref creuat]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC La quinasa LKB1 supressora de tumors activa directament la cinasa activada per AMP i regula l'apoptosi en resposta a l'estrès energètic. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Fregidora, LGD; Neumann, D.; Schlattner, Estats Units; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 és la quinasa aigües amunt de la cascada de proteïna quinasa activada per AMP. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ La supressió del cervell millora les citocines proinflamatòries induïdes per lipopolisacàrids mitjançant l'activació de la proteïna quinasa activada per 5'-adenosina monofosfat/hemoxigenasa-1 a les cèl·lules ARPE-19. Xarxa immune. 2020, 26 e 26. [Ref creuat]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. L'activació de l'AMPK inhibeix les funcions de les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC): Impacte sobre el càncer i l'envelliment. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. La metformina a dosis baixes reprograma el microentorn immune del tumor en el càncer d'esòfag humà: resultats d'un assaig clínic de fase II. Clin. Càncer Res. 2020, 26, 4921–4932. [Ref creuat]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. L'adenosina 50 -La proteïna quinasa activada per monofosfat regula la IL-10 – Vies de senyalització antiinflamatòries mediades en macròfags. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [Ref creuat]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 i CD73 en immunitat i inflamació. Tendències Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [Ref creuat]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Producció d'adenosina i prostaglandina E2 per cèl·lules T reguladores induïbles humanes en salut i malaltia. Davant. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]