Administració intranasal d'insulina per prevenir la recuperació neurocognitiva retardada i el trastorn neurocognitiu postoperatori Part 1

Resum

La recuperació neurocognitiva retardada i els trastorns neurocognitius postoperatoris són complicacions importants de la cirurgia, l'hospitalització i l'anestèsia que reben cada cop més atenció. S'informa que la seva incidència és del 10 al 80 per cent després de la cirurgia cardíaca i del 10 al 26 per cent després de la cirurgia no cardíaca. Alguns dels factors de risc inclouen edat avançada, nivell d'educació, antecedents de diabetis mellitus, desnutrició, hiperglucèmia perioperatòria, profunditat de l'anestèsia, fluctuació de la pressió arterial durant la cirurgia, malalties respiratòries cròniques, etc. L'evidència científica suggereix una associació causal entre l'anestèsia i el retard neurocognitiu. de recuperació o trastorns neurocognitius postoperatoris, i s'han proposat diversos mecanismes fisiopatològics: disfunció mitocondrial, neuroinflamació, augment de la fosforilació de proteïnes tau, acumulació de proteïna amiloide, etc. Els receptors d'insulina del sistema nerviós central tenen un paper no metabòlic i actuen mitjançant un L'acció semblant al neuromodulador, mentre que la interacció entre els anestèsics i els receptors d'insulina del sistema nerviós central podria contribuir a la recuperació neurocognitiva retardada induïda per l'anestèsia o als trastorns neurocognitius postoperatoris. L'administració d'insulina intranasal aguda o crònica, que no influeix en la concentració de glucosa en sang, sembla millorar la memòria de treball, la fluïdesa verbal, l'atenció, el reconeixement d'objectes, etc., en models animals, humans cognitivament sans i pacients amb problemes de memòria mitjançant la restauració de la insulina. via de senyalització del receptor, atenuació de la hiperfosforilació de la proteïna tau induïda per anestèsia, etc. Aquesta revisió té com a objectiu informar l'evidència preclínica i clínica de la implicació de la insulina intranasal per prevenir canvis en el patró molecular del cervell i/o el deteriorament neuroconductual, que influeixen en el retard neurocognitiu induït per l'anestèsia. recuperació o trastorns neurocognitius postoperatoris.

Paraules clau

insulina intranasal; disfunció cognitiva postoperatòria; neuroprotecció;Beneficis de Cistanche.

Feu clic aquí per comprarSuplements de cistanche

Introducció

La nomenclatura de la disfunció cognitiva postoperatòria (POCD) no està definida al Manual Diagnòstic i Estadístic de Malaltia Mental (DSM-5), i això s'ha associat amb limitacions com una definició inconsistent i, en conseqüència, el reconeixement per part dels especialistes no anestèsics [1] ,2]. Per facilitar el reconeixement ampli, es va adoptar una nova terminologia alineada amb la de DSM-5. Es va proposar que la nomenclatura clínica es canviés de POCD a recuperació neurocognitiva retardada (DNR) per al deteriorament neurocognitiu identificat entre 7 i 30 dies postoperatoris i el trastorn neurocognitiu postoperatori (pNCD) des del 30è dia postoperatori fins al 12è mes postoperatori [1].

DNR i pNCD són complicacions importants de la cirurgia, l'hospitalització i l'anestèsia que reben una atenció creixent [3–5]. La seva incidència depèn del tipus de cirurgia, proves de rendiment cognitiu, temps de valoració postoperatòria i especificitat i sensibilitat de les proves cognitives [6]. S'informa que és aproximadament l'11 per cent després de la cirurgia no cardíaca i el 60 per cent en pacients amb cirurgia cardíaca [4]. Aquest declivi cognitiu s'associa amb una recuperació més pobra, un major ús de l'assistència financera social i una taxa de mortalitat més alta [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 mesos després de l'anestèsia, hi ha moltes evidències científiques que suggereixen una associació causal entre anestèsia i DNR/pNCD dins dels 6 mesos postoperatoris, i s'han proposat diversos mecanismes fisiopatològics: disfunció mitocondrial, neuroinflamació, desregulació del calci, augment de la fosforilació de la proteïna tau, acumulació de proteïna amiloide (A), etc. [8–12]. S'han proposat enfocaments farmacològics i no farmacològics per reduir o prevenir la incidència de DNR/pNCD [8].

Els efectes de Cistanche

Els receptors d'insulina del sistema nerviós central (CNS-IR) tenen la concentració més alta al tàlem, caudat-putamen, hipocamp, amígdala i gir parahipocampal; concentració intermèdia al cerebel, escorça cerebral i nucli caudat; i la concentració més baixa a la substància negra, el nucli vermell, la substància blanca i els peduncles cerebrals [13,14]. La regulació a la baixa del transport d'insulina a través de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i la desregulació de la cascada intracel·lular del receptor d'insulina (IR) que es produeixen en pacients amb DM s'associen amb un major risc de malaltia d'Alzheimer (MA) a causa de l'acumulació de pèptids A i l'augment de les neurones. fosforilació de proteïnes tau [15]. La distribució característica dels SNC-IR i l'associació provada entre la desregulació de l'IR i el deteriorament cognitiu crònic (tal com es va informar en pacients amb AD) suggereixen un paper no metabòlic de la insulina en el rendiment cognitiu, la memòria i la neuromodulació [16]. Aquest paper pot indicar que els CNS-IR actuen com a mediadors semblants a neuromoduladors, i això podria explicar parcialment com la interacció entre anestèsics i CNS-IR podria contribuir a la DNR/pNCD induïda per l'anestèsia [13,17]. S'ha demostrat que l'administració perioperatòria d'insulina intranasal, possiblement amb una acció directa sobre les IR, restableix una senyalització més eficaç, evitant així l'aparició de DNR/pNCD [18,19]. Aquesta revisió narrativa es va dur a terme mitjançant una cerca bibliogràfica de bases de dades mèdiques en línia PubMed, EMBASE i SCOPUS, que només inclouen articles en anglès. Es van utilitzar els termes de cerca següents: anestèsia, recuperació neurocognitiva retardada, trastorn neurocognitiu postoperatori, insulina intranasal, malaltia d'Alzheimer i malaltia de Parkinson.

Aquesta revisió té com a objectiu informar les evidències preclíniques i clíniques de la implicació de la insulina intranasal per prevenir els canvis en el patró molecular cerebral i/o el deteriorament neuroconductual, que influeixen en el DNR/NCD induït per l'anestèsia.

Evidència preclínica

Diversos estudis preclínics han abordat el paper terapèutic de la insulina intranasal en la prevenció dels canvis posteriors a l'anestèsia en el patró molecular cerebral i/o el deteriorament neuroconductual en models animals (taula 1).

Un estudi publicat el 2014 va investigar els efectes de la insulina intranasal sobre la hiperfosforilació de la proteïna tau induïda per l'anestèsia al teixit cerebral de ratolins 3xTg-AD, un model transgènic d'AD d'ús habitual [20]. Es va administrar diàriament insulina intranasal o solució salina (com a control) a ratolins 3xTg-AD i de tipus salvatge durant set dies consecutius. Després de set dies, es va induir anestèsia amb propofol intraperitoneal o intralípid (com a control). A continuació, es va preparar teixit cerebral per a anàlisis immunohistoquímiques i Western blot. En ratolins anestesiats amb propofol, hi va haver un augment marcat de l'estat de fosforilació de la proteïna tau en comparació amb els controls; a més, es va trobar que l'administració diària d'insulina intranasal abans de l'anestèsia s'associava amb nivells de fosforilació significativament més baixos de proteïna tau en comparació amb la solució salina. Aquestes troballes representen la primera evidència que recolza que la insulina intranasal podria millorar els canvis histològics cerebrals de DNR, pNCD i AD induïts per l'anestèsia.

El 2016 i el 2017, el mateix grup va publicar dos estudis sobre l'eficàcia de la insulina intranasal per prevenir l'aprenentatge espacial induït per l'anestèsia i el dèficit de memòria en ratolins [21,22]. El primer pretenia informar si el pretractament amb insulina intranasal podria prevenir els dèficits induïts per l'anestèsia en l'aprenentatge espacial, la memòria i la hiperfosforilació de la proteïna tau [21]. Es va administrar diàriament insulina o solució salina intranasal (com a control) en ratolins de tipus salvatge durant set dies consecutius. L'endemà de l'administració de l'última dosi, es va induir anestèsia amb propofol intraperitoneal o intralípid (com a control), seguida d'una inhalació de sevofluran al 2,5% durant 1 h. Els ratolins es van sacrificar en diferents moments (immediatament 24 h o 5 dies després de l'anestèsia) i es va preparar teixit cerebral per a les anàlisis immunohistoquímiques i Western blot, mentre que la prova del laberint d'aigua de Morris es va utilitzar per avaluar l'aprenentatge i la memòria espacial dels ratolins. Els ratolins tractats amb anestèsia van mostrar nivells de fosforilació més alts de proteïna tau i un deteriorament en l'aprenentatge espacial i la memòria en comparació amb els controls no anestesiats. A més, es va prevenir la hiperfosforilació de la proteïna tau induïda per anestèsia a les mostres cerebrals i el deteriorament de l'aprenentatge espacial i la memòria en ratolins tractats amb insulina intranasal administrada abans de l'anestèsia en comparació amb els controls. L'estudi publicat el 2017 tenia com a objectiu provar els efectes de l'administració intranasal d'insulina i l'exposició anestèsica sobre el rendiment neuroconductual com l'aprenentatge espacial i la memòria en ratolins de diferents edats i condicions [22]. La insulina intranasal es va administrar durant tres dies consecutius i va anar seguida d'una anestèsia induïda amb propofol o intralípid intraperitoneal (com a control) i es va mantenir mitjançant la inhalació del 2,5% de sevofluran durant 1 o 3 h. Els dèficits en l'aprenentatge i la memòria espacials, tal com es van provar amb el laberint d'aigua de Morris 2-6 dies després de l'exposició a l'anestèsia, es van identificar en ratolins de tipus salvatge d'edat (17-18 mesos) i ratolins adults (7-8 mesos) 3xTg-AD. però no en ratolins adults de tipus salvatge. També es van informar canvis neuroconductuals a llarg termini en ratolins 3xTg-AD després de l'exposició a l'anestèsia. L'administració d'insulina intranasal abans de l'anestèsia va prevenir dèficits en l'aprenentatge espacial i la memòria i els canvis neuroconductuals a llarg termini en ratolins 3xTg-AD. Aquestes troballes suggereixen que l'envelliment i l'existència prèvia d'una patologia cerebral semblant a l'AD podrien estar associats amb una major vulnerabilitat a l'inici de DNR/pNCD induït per anestèsia i que l'administració intranasal d'insulina pot prevenir eficaçment aquests trastorns.

Cistanche tubulosa

A partir d'aquesta evidència preliminar, dos assaigs preclínics controlats aleatoris publicats el 2019 i el 2020 van investigar el paper de l'administració intranasal d'insulina en la prevenció de modificacions neuroconductuals durant l'administració d'anestèsia general en ratolins neonatals [23,24]. En l'estudi publicat el 2019, els autors pretenien abordar els efectes a llarg termini de l'anestèsia general amb sevoflurane en un model de ratolins neonatals i estudiar el paper de la insulina intranasal en la prevenció del dany cerebral relacionat amb l'anestèsia i les modificacions neuroconductuals [23]. Els ratolins neonatals de set dies es van assignar aleatòriament en quatre grups: ratolins no anestesiats més solució salina (controls); ratolins no anestesiats més insulina; anestesiat més solució salina; i anestesiat més insulina. L'anestèsia es va induir amb un 5% de sevoflurà i es va mantenir amb un 3% de sevoflurà durant 3 h durant 3 dies consecutius. En ratolins tractats amb insulina intranasal, es van lliurar 0,14 unitats internacionals (UI) 30 minuts abans de cada procediment d'anestèsia. Les proves de comportament incloïen una prova de camp obert per avaluar l'activitat general espontània i l'ansietat, una nova prova de reconeixement d'objectes per avaluar la memòria, la prova del laberint d'aigua de Morris per avaluar l'aprenentatge espacial de l'hipocamp i una prova de condicionament de la memòria i la por per avaluar l'aprenentatge i la memòria que impliquen l'amígdala. Segons els resultats proporcionats pels autors, mentre que es va demostrar que l'anestèsia general indueix anormalitats del comportament a llarg termini; promoure canvis en les proteïnes sinàptiques, en particular, la proteïna de densitat postsinàptica 95 (PSD95); i promou l'apoptosi neuronal en cervells de ratolins neonatals, es va trobar que l'administració d'insulina intranasal prevenia aquestes anomalies. En l'assaig preclínic controlat aleatoritzat publicat el 2020, els autors van investigar la relació entre l'exposició a l'anestèsia, les modificacions neuroconductuals i l'administració d'insulina intranasal en ratolins neonatals [24]. Els ratolins neonatals (7 dies d'edat) van ser aleatoritzats en quatre grups: ratolins no anestesiats més solució salina (controls); ratolins no anestesiats més insulina; ratolins anestesiats més solució salina; i ratolins anestesiats més insulina. L'anestèsia es va induir amb un 5% de sevoflurà i es va mantenir amb un 3% de sevoflurà durant 3 hores durant un total de 3 dies consecutius. Abans de cada procediment d'anestèsia, els ratolins neonatals van rebre administració intranasal d'insulina o solució salina. Tots els ratolins es van provar en diferents moments, inclòs a la vellesa (18 mesos), amb les següents proves de comportament: camp obert, reconeixement d'objectes nous, laberint d'aigua de Morris i condicionament de la por. Es van preparar mostres de cervell per a l'anàlisi de Western blot. Els autors van demostrar que, en comparació amb els controls no anestesiats, els ratolins neonatals exposats a l'anestèsia no es van veure afectats per l'activitat espontània o l'ansietat quan es van avaluar en la vellesa. Tanmateix, els ratolins neonatals exposats a l'anestèsia van desenvolupar un deteriorament cognitiu a llarg termini, inclòs el dèficit d'aprenentatge i memòria associat a àrees específiques del cervell com l'amígdala, l'hipocamp, l'escorça frontal i l'escorça cingulada. Les investigacions moleculars dels cervells de ratolins envellits no van reportar alteracions detectables en els nivells de fosforilació tau o proteïnes sinàptiques (incloent PSD95) quan es van comparar ratolins anestesiats amb controls. Per tant, la insulina intranasal administrada abans de la inducció de l'anestèsia pot prevenir el desenvolupament de deteriorament conductual i cognitiu relacionat amb l'anestèsia.

Per investigar els mecanismes moleculars implicats en la prevenció induïda per la insulina del deteriorament cognitiu relacionat amb l'anestèsia, es van mesurar diversos factors cerebrals intracel·lulars i extracel·lulars en ratolins d'edat salvatge exposats a l'anestèsia [25]. Els ratolins van ser tractats amb administració intranasal d'insulina o solució salina (com a control) durant 7 dies consecutius. L'endemà de l'última administració, els ratolins van rebre anestèsia (injecció intraperitoneal de propofol per a la inducció i inhalació de sevofluran durant 1 h com a manteniment) o intralípid com a control. Es va sacrificar un grup de ratolins, es va provar un grup amb la prova del laberint d'aigua de Morris per a l'aprenentatge espacial i l'avaluació de la memòria, i un grup es va provar amb un inhibidor de la cinasa del factor d'allargament eucariota 2 (eEF2K), un bloquejador de l'objectiu dels mamífers de la rapamicina. -via de senyalització del factor d'allargament eucariota 2 (mTOR-eEF2). En aquest estudi, es va demostrar que l'anestèsia indueix una reducció de les proteïnes sinàptiques cerebrals i del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF), mentre que l'administració prèvia de l'inhibidor eEF2K o l'administració intranasal d'insulina va promoure la via de senyalització mTOR-eEF2 i va prevenir eficaçment la induïda per l'anestèsia. reducció de proteïnes sinàptiques cerebrals i BDNF i trastorns neurocognitius (NCD).

pastilles de Cistanche

També s'ha demostrat que l'administració d'insulina intranasal en ratolins d'edat avançada prevé les anomalies induïdes per l'anestèsia de la glicogen sintasa quinasa 3 beta (GSK-3) i la fosfoinosítid 3-quinasa/piruvat deshidrogenasa cinasa 1/proteïna cinasa B (PI3K/PDK1) / Akt) vies de senyalització, expressió de proteïnes sinàptiques i deteriorament neuroconductual [26]. GSK-3 és una proteïna quinasa implicada en la hiperfosforilació tau; PI3K/PDK1/AKT està implicat en la via de senyalització de la insulina i juga un paper en la prevenció de la hiperfosforilació tau mediada per GSK-3 -. Es va administrar insulina intranasal o solució salina (com a control) diàriament durant 26 dies. A partir del dia 7 i durant 5 dies consecutius, es va induir l'anestèsia general i es va mantenir durant 2 h després de la injecció intraperitoneal de propofol. A partir del 27è dia, es va continuar l'administració intranasal d'insulina o solució salina durant 15 dies i es van administrar proves neuroconductuals (com ara la prova de reconeixement d'objectes i la prova de condicionament de la por). Es va demostrar que l'administració d'insulina intranasal prevé la NCD induïda per l'anestèsia en ratolins vells en comparació amb els controls. A més, la insulina va regular a l'alça la via de senyalització PI3K/PDK1/AKT, va atenuar la hiperfosforilació de tau induïda per GSK-3 i va prevenir la pèrdua de proteïnes sinàptiques específiques (com PSD95) implicades en la via de senyal de la cognició, la memòria, i moviment.

Referències

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Recomanacions per a la nomenclatura del canvi cognitiu associat a l'anestèsia i la cirurgia-2018. Anestesiologia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Recomanacions per a una nova nomenclatura de deteriorament cognitiu perioperatori. Dement d'Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilott, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestèsia i trastorns cognitius: una revisió sistemàtica de l'evidència clínica. Expert. Reverent Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfunció cognitiva postoperatòria i demència: el que hem de saber i fer. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Disfunció cognitiva postoperatòria i cirurgia no cardíaca. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Una revisió de la disfunció cognitiva postoperatòria i la neuroinflamació associades a la cirurgia cardíaca i l'anestèsia. Anestèsia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS Grup ISPOCD: conseqüències a llarg termini de la disfunció cognitiva postoperatòria. Anestesiologia 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Avaluació cognitiva perioperatòria. Curr. Opina. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglucèmia perioperatòria i resultat neurocognitiu després de la cirurgia: una revisió sistemàtica. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Calibre, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Anestèsia optimitzada per reduir el declivi cognitiu postoperatori (POCD) en pacients grans sotmesos a cirurgia electiva, un assaig controlat aleatoritzat. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidència i factors de risc per a la disfunció cognitiva postoperatòria en adults grans sotmesos a cirurgia no cardíaca important: un estudi prospectiu. J. Anestesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW L'impacte de l'anestèsia general i regional sobre la incidència de la disfunció cognitiva postoperatòria i el deliri postoperatori: una revisió sistemàtica amb metaanàlisi. J. Alzheimer Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, diputada; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. La insulina i el cervell: una relació dolça amb cures intensives. J. Cures Intensives Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR L'acció de la insulina al cervell regula el metabolisme sistèmic i la funció cerebral. Diabetis 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Una hipòtesi integrada i unificadora per a la base metabòlica de la malaltia d'Alzheimer esporàdica. J. Alzheimer Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Petit, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mecanismes complexos que relacionen la disfunció neurocognitiva amb la resistència a la insulina i altres disfuncions metabòliques. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Una alteració de la transducció del senyal del receptor d'insulina neuronal en la malaltia d'Alzheimer esporàdica. Ann. NY Acad. Ciència. 1999, 893, 290–293.

18. Artesania, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Teràpia d'insulina intranasal per a la malaltia d'Alzheimer i el deteriorament cognitiu lleu amnèstic: un assaig clínic pilot. Arc. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Artesania, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sol, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Cerveser, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Seguretat, eficàcia i viabilitat de la insulina intranasal per al tractament del deteriorament cognitiu lleu i la demència de la malaltia d'Alzheimer: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Corre, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal prevé la hiperfosforilació de tau induïda per anestèsia en ratolins 3xTg-AD. Davant. Neurosci envelliment. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal prevé l'aprenentatge espacial induït per l'anestèsia i el dèficit de memòria en ratolins. Ciència. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX La insulina intranasal prevé el deteriorament cognitiu induït per l'anestèsia i els canvis neuroconductuals crònics. Davant. Neurosci envelliment. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX L'administració intranasal d'insulina redueix l'anormalitat crònica del comportament i l'apoptosi neuronal induïda per l'anestèsia general en ratolins neonatals. Davant. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX L'exposició neonatal a l'anestèsia condueix a dèficits cognitius en la vellesa: prevenció amb administració intranasal d'insulina en ratolins. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal augmenta l'expressió de proteïnes sinàptices i prevé els dèficits cognitius induïts per l'anestèsia mitjançant la via mTOR-eEF2. J. Alzheimer Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Corre, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. La insulina intranasal prevé els deterioraments cognitius induïts per l'anestèsia en ratolins grans. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2 , Nekane Romero-García 1 i Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departament d'Anestesiologia, Cures Crítiques i Medicina del Dolor, Universitat Sapienza de Roma, 00161 Roma, Itàlia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)