Insulina intranasal per a la malaltia d'Alzheimer Part 1

Resum

La senyalització d'insulina cerebral contribueix a la funció de memòria i podria ser un objectiu viable en la prevenció i el tractament de les alteracions de la memòria, inclosa la malaltia d'Alzheimer.

Aquesta breu revisió narrativa explora el potencial de l'administració d'insulina del sistema nerviós central (SNC) a través de la via intranasal per millorar el rendiment de la memòria en salut i malaltia, centrant-se en els resultats més recents. 

La malaltia no significa necessàriament disminució o disminució de la memòria. Alguns estudis demostren que algunes malalties tenen un efecte estimulant sobre la memòria.

Per exemple, algunes persones mostren una certa millora de la memòria després de la cirurgia d'aneurisma, que pot ser deguda a l'augment del flux sanguini causat per la cirurgia. La pressió arterial alta pot afectar el flux sanguini cerebral, causant un deteriorament cognitiu i pèrdua de memòria, però la memòria pot millorar amb el tractament. La investigació demostra que l'exercici i els hàbits alimentaris saludables són fonamentals per prevenir el deteriorament cognitiu i millorar la memòria.

A més, algunes malalties, com la malaltia d'Alzheimer, poden provocar un deteriorament de la memòria. Tot i que és un fet difícil d'acceptar, hem d'afrontar aquesta situació de manera proactiva i prendre les mesures adequades per limitar les nostres pèrdues.

Per exemple, la investigació mostra que l'exercici regular i el manteniment de les connexions socials poden frenar la progressió del deteriorament cognitiu i l'aparició de la malaltia d'Alzheimer. A més, mantenir una actitud positiva i dormir prou també pot afavorir un bon rendiment de memòria.

En resum, les malalties poden tenir diferents impactes en la memòria, però ens hem d'esforçar per adoptar un enfocament positiu per promoure l'acumulació i l'enfortiment de la memòria i prendre el tractament i les mesures preventives pertinents amb promptitud. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels molts ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de diverses maneres.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Els estudis de prova de concepte i els assaigs clínics (pilot) en individus amb malaltia d'Alzheimer lleu de deteriorament cognitiu indiquen que l'administració intranasal aguda i prolongada d'insulina millora el rendiment de la memòria i suggereixen que la resistència a la insulina cerebral és un factor fisiopatològic en la malaltia d'Alzheimer amb o sense disfunció metabòlica concomitant. .

Se suposa que la insulina administrada per via intranasal provoca millores en la plasticitat sinàptica i la captació regional de glucosa, així com alleujaments de la neuropatologia de la malaltia d'Alzheimer; Es discuteixen les contribucions addicionals dels canvis en l'activitat de l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenocortical i els mecanismes relacionats amb el son.

Tot i que s'ha demostrat de manera concloent que el lliurament d'insulina intranasal és eficaç i segur, els resultats recents d'estudis clínics a gran escala subratllen la necessitat d'investigacions posteriors, que també poden aportar noves idees sobre les diferències de sexe en la resposta a la insulina intranasal i contribuir a l'optimització dels dispositius de lliurament. per comprendre tot el potencial de la insulina intranasal per a la malaltia d'Alzheimer.

1 Introducció: Insulina al cervell

Gairebé 50 milions de persones a tot el món vivien amb demència el 2015 segons estimacions basades en més de 200 estudis, amb augments esperats fins als 75 milions el 2030 i els 132 milions el 2050 [1].

Les suposicions recents que la incidència i la prevalença de la demència poden mantenir-se estables o fins i tot disminuir ofereixen un bri d'esperança [2], però l'elevat nombre total de persones afectades i la gravetat de les deficiències associades a la demència en la vida diària dels pacients i les seves famílies subratllen la magnitud de la demència. repte, que també suposa una càrrega financera considerable per als sistemes de salut globals (es calcula que va ascendir a 818.000 milions de dòlars EUA el 2015 [3]).

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la principal causa de demència, però encara no hi ha tractaments causals per a aquesta malaltia debilitant (els inhibidors de la colinesterasa i la memantina s'utilitzen per alleujar els símptomes en les primeres etapes).

La pèrdua progressiva d'habilitats cognitives i funcionals en l'AD s'associa amb l'acumulació de pèptids beta amiloide (A) oligomèrics aberrants, mal plegats i agregats i tau hiperfosforilada, però l'etiologia de l'AD segueix mal entesa [4]. Investigacions recents indiquen que l'acció de la insulina en el cervell podria ser un factor clau en la seva patogènesi, així com un objectiu de les intervencions per prevenir i tractar aquesta malaltia devastadora.

Tot i que en comparació amb altres camps de la neurociència, la senyalització de la insulina del sistema nerviós central (SNC) és un tema relativament jove, els darrers 30 anys han avançat molt la nostra comprensió dels mecanismes i funcions del paper de la insulina al cervell i al cervell.

La presència de receptors d'insulina en cervells de rates va ser demostrada per primera vegada per Havrankovaet al. el 1978 [5]; no molt més tard, també es van detectar receptors d'insulina al cervell humà [6]. Les concentracions d'insulina al líquid cefaloraquidi (LCR) i al plasma estan correlacionades, però les concentracions d'insulina són molt més baixes en el LCR [7]. Se suposa que la major part de la insulina cerebral té la seva font d'insulina perifèrica travessant la barrera hematoencefàlica (BHE) per un mecanisme de transport mediat per receptors saturables[8].

S'han trobat alguns indicadors de la producció local d'insulina a l'escorça cerebral en animals [9, 10] i hi ha informes de transcripció d'insulina al teixit cerebral humà[11], però la suposició que la insulina s'allibera en quantitats decisives dins del cervell encara no té proves coherents. [12].

Com que el cervell no depèn essencialment de la insulina per regular el seu subministrament d'energia [13, 14], la funció dels receptors d'insulina del SNC es va mantenir primer esquiva; avui, se sap que el neuropèptid afecta una àmplia gamma de funcions, incloent l'energia perifèrica i l'homeòstasi de la glucosa [15, 16], el creixement [17] i, en particular, la plasticitat neuronal [18]. Stephen Woods i el seu equip van ser els primers a realitzar estudis seminals que van demostrar que la insulina, que circula dins del torrent sanguini en proporció a les reserves de greix corporal, actua al cervell per reduir la ingesta d'aliments [19].

Aquest finançament es va replicar repetidament [20, 21] i ara la insulina es considera un important senyal d'adipositat que proporciona retroalimentació des de la perifèria corporal als circuits del SNC que controlen la ingesta d'energia [22]. No és sorprenent per a un senyal d'una rellevància tan òbvia per al metabolisme, les activitats de recerca es van centrar primer en aquest aspecte de la senyalització de la insulina cerebral. Mentrestant, però, ha quedat clar que la funció del SNC de la insulina pertany als processos cognitius, cosa que suggereix que l'acció de la insulina cerebral també constitueix un vincle neuroendocrí entre el metabolisme i la cognició i podria ser un objectiu adequat en el tractament tant de trastorns metabòlics com cognitius [23].

En pacients amb obesitat i/o diabetis mellitus tipus 2, que experimenten graus variables de resistència perifèrica a la insulina (és a dir, una disminució o falta de senyalització efectiva de la insulina), el cervell també és menys sensible a la insulina, cosa que recolza la idea que la resistència a la insulina relativa al cervell. o la manca d'insulina al SNC és un factor clau en el control metabòlic disfuncional [24].

Com es discutirà en aquesta revisió, la sensibilitat cerebral alterada a la insulina probablement contribueixi a problemes de memòria, inclosa la MA; el potencial de la insulina en la prevenció i la teràpia de l'AD s'il·lustra amb l'evidència que el lliurament d'insulina al SNC millora la funció cognitiva en individus sans i, a més, en pacients amb deteriorament cognitiu o AD.

En aquest sentit, l'enfocament intranasal (IN) per augmentar la disponibilitat d'insulina al SNC és de particular interès perquè s'ha utilitzat amb èxit en la majoria de les investigacions més recents en què se centra aquesta revisió narrativa.

L'estratègia de cerca va girar al voltant dels resultats de PubMed en llengua anglesa amb els termes "intranasal", "cervell", "insulina", "cognició", "memòria" i "AD" recuperats fins al setembre de 2020 i les llistes de referències de les publicacions respectives, centrat en els treballs publicats des del 2017.

Tingueu en compte que la rellevància de la senyalització de la insulina cerebral (i els respectius efectes beneficiosos de la insulina IN) correspon a condicions neurològiques i psiquiàtriques com ara el deteriorament cognitiu vascular [25], la malaltia de Parkinson [26, 27], les lesions cerebrals traumàtiques [28], la malaltia de Huntington [29] , 30], depressió [31] i comportament addictiu [32], que queden fora de l'abast del present treball.

2 Administració intranasal d'insulina al SNC

El BBB, una capa endotelial de cèl·lules i unions estretes, separa els vasos que perfonen el SNC del seu entorn, protegint així el cervell de toxines i infeccions alhora que permet l'intercanvi de gasos i ions. Regula l'entrada i la sortida de molècules dins i fora del cervell i serveix com a interfície de comunicació que està dotada de receptors i transportadors per a senyals hormonals, inclosa la insulina [33].

El BBB és permeable passivament a molècules d'aproximadament <400 Da de mida i amb menys de vuit a deu ponts d'hidrogen; a més, permet el transport actiu, sovint saturable, de molècules més grans [34]. Amb un pes molecular de 5808 Da, la insulina és massa gran per creuar la BBB de manera passiva i, per tant, depèn dels mecanismes de transport actiu per entrar al cervell [35].

Les concentracions d'insulina al LCR augmenten després de la infusió intravenosa en homes [7], però l'eficiència del transport de la sang al LCR està limitada per condicions com l'augment del pes corporal [36]. En experiments amb animals, la insulina s'administra de manera rutinària al SNC mitjançant, per exemple, infusió directa intracerebroventricular [19] o hipotalàmica [37]. L'administració de sistemicina insulina per investigar els efectes de l'hormona sobre el SNC ha estat durant molt de temps el mètode escollit en experiments en humans [per exemple, 38–41], però aquest enfocament presenta alguns inconvenients importants.

La disminució de les concentracions de glucosa en sang induïda per la infusió sistèmica d'insulina per sota de determinats llindars deteriora inevitablement la cognició [42] i activa els eixos endocrins (d'estrès) que poden afectar la funció cerebral [43]. La hipoglucèmia induïda per la insulina es pot prevenir mitjançant la infusió simultània de glucosa que, tanmateix, pot exercir un impacte esbiaixant en les funcions cerebrals (cognitives). Les pinces euglucèmico-hiperinsulinemiques són, a més, una gran quantitat de mà d'obra i no permeten la diferenciació entre els efectes cerebrals directes i els efectes mediats per vies perifèriques.

La via IN d'administració d'insulina supera aquests impediments metodològics. William H.

Frey II el 1989 [44], seguida d'una segona patent sobre insulina IN per tractar l'AD i la malaltia de Parkinson [45] i demostracions de prova de concepte en animals [p. ex., 46–48]. Els experiments en rates Sprague-Dawley que es basen en el recompte gamma i les imatges de fòsfor d'alta resolució de seccions de teixit suggereixen que després de l'administració d'IN, el factor de creixement semblant a la insulina-1 activa ràpidament diversos llocs dins del cervell i la medul·la espinal [48]. També s'ha demostrat que els neuropèptids administrats per via intranasal arriben a estructures cerebrals rellevants per a la funció cognitiva [49].

Tenint en compte que el transport intra-neuronal de neuropèptids des de la cavitat nasal fins al bulb olfactiu triga diverses hores [50], se suposa que els pèptids administrats per via intranasal viatgen principalment per rutes extraneuronals, és a dir, a través de les escletxes intercel·lulars de l'epiteli olfactiu situats a la cornet superior i oposat al septe nasal[51, 52]; S'ha demostrat un transport addicional al llarg de les branques del nervi trigeminal fins a les regions del tronc cerebral [48, 53]. Els estudis en humans indiquen que la insulina administrada per via intranasal pot desviar la BBB i arribar al SNC en una hora després de l'administració [54].

L'absorció sistèmica després de l'administració d'insulina IN és insignificant a dosis moderades [54] i sembla provocar efectes secundaris com ara augments de cortisol i hormona de creixement només quan les dosis acumulades superen al voltant de 200 UI [55]. Per tant, també és poc probable que el transport de BBB després de l'absorció al torrent sanguini contribueixi principalment a la captació cerebral i a l'impacte funcional de la insulina IN. A més, la via IN allarga la semivida de la insulina minimitzant l'eliminació hepàtica de primer pas [56]. També pot ser possible orientar-se a àrees específiques del cervell, especialment aquelles properes al lloc d'administració [57].

A causa de la seva senzilla metodologia i el seu perfil de seguretat favorable [58] (vegeu la secció 4.3), el mètode IN d'administració d'insulina al cervell ofereix un enfocament no invasiu i fàcil d'utilitzar que ara s'ha aplicat àmpliament en entorns experimentals de preclínic però també investigació clínica (revisions en profunditat sobre l'administració IN d'insulina i altres pèptids, vegeu, per exemple, [52, 59, 60]). De fet, sembla que, a més de l'oxitocina [61], la insulina és l'hormona amb l'evidència més prometedora d'efectivitat funcional després del lliurament d'IN.

3 Insulina intranasal i memòria

3.1 Millores de la memòria induïda per la insulina intranasal en humans sense deterioraments cognitius

Els efectes cognitius beneficiosos de l'administració d'insulina del SNC a través de la ruta IN s'han demostrat en una sèrie d'estudis en humans sans [62–66]. Vuit setmanes d'administració d'insulina IN (4 × 40 UI/dia vs diluent) a homes i dones joves [63] van millorar el record retardat d'una llista de 30 paraules codificades una setmana abans, una mesura de la memòria declarativa dependent de l'hipocamp.

En canvi, el record de paraules immediat 3 minuts després de la codificació i les funcions de memòria no declaratives no es van veure afectats [63]. La millora de la memòria indeclarative fins i tot es podria intensificar mitjançant l'administració de l'anàleg d'insulina d'acció ràpida insulina aspart [64]; la insulina aspart té una tendència reduïda a autoassociar-se, però comparteix el perfil d'unió al receptor de la insulina normal [67].

En els paradigmes aguts, es van obtenir proves preliminars dels efectes de la insulina dependents del sexe sobre la funció de memòria perquè les dones, però no els homes, van millorar el rendiment en tasques declaratives i de memòria de treball després de rebre 160 UI d'insulina en comparació amb el placebo (diluent) [62]. En experiments posteriors, la insulina IN en comparació amb l'administració de placebo (diluent) abans del son nocturn va tendir a millorar l'adquisició de parells de paraules una tarda posterior en dones, amb efectes contraris en els homes [65].

En un experiment agut que només incloïa participants masculins sans [66], la insulina IN en comparació amb el placebo (diluent) va millorar el record de l'olor de la memòria espacial, mentre que es va observar un efecte perjudicial de la INinsulina (en comparació amb el diluent) sobre la sensibilitat olfactiva en dones joves sanes però no en homes. [68].

Tot i que els indicadors experimentals d'una preponderància dels efectes metabòlics de la insulina IN en homes en lloc de dones [62, 69] afirmen l'assumpció d'una diferència de sexe en la resposta funcional a la insulina IN, els estudis en mostres més grans de participants masculins i femenins amb deficiències cognitives només han donat evidències esporàdiques. 70]. Els experiments amb animals suggereixen que l'impacte de la insulina en el SNC es modifica per la senyalització d'estrògens [71], però els estudis relacionats en humans no donen suport a la suposició que els estrògens poden augmentar la sensibilitat a l'efecte de memòria de la insulina [72].

Actualment no hi ha investigacions sistemàtiques sobre les diferències de sexe en els efectes de la insulina cerebral, els mecanismes subjacents o les possibles implicacions per a la prevenció i el tractament de la MA. Això és una mica sorprenent tenint en compte que la prevalença de la MA per edat és més alta en les dones [1] -als EUA, dos terços dels individus amb AD són dones[73]- i que el risc d'AD en els portadors de la variant ɛ4 El gen de l'apolipoproteïna E (apoE ε4), un factor de risc per a la MA esporàdica [74] la freqüència del qual no difereix entre homes i dones, és quatre vegades més gran en dones que en dones entre 65 i 75 anys [75] (per a més diferències de sexe relacionades amb la MA, vegeu [76]).

A més, les dones tenen un risc més gran de desenvolupar resistència a la insulina sistèmica [77]. Pel que fa als resultats en individus de pes normal [63], els homes obesos als quals se'ls va administrar insulina IN en comparació amb placebo (diluent) durant 8 setmanes segons el mateix paradigma també van mostrar millores. memòria no declarativa [78]. L'evidència electrofisiològica de l'impacte de la inulina IN en la funció cerebral es va obtenir en experiments basats en la magnetoencefalografia [79] o mesurant els esdeveniments registrats al cuir cabellut [80] i els potencials cerebrals de corrent directa [81].

En aquest darrer estudi, es va observar un canvi negatiu en gran mesura comparable en els potencials de corrent continu pocs minuts després de l'IN i l'administració d'insulina en bolus intravenós que es va suposar que reflectia els canvis en les concentracions iòniques extracel·lulars a causa de l'activitat glial [82]. Aquestes troballes suggereixen un efecte ràpid de la insulina sobre l'activitat cerebral en humans i que el lliurament d'insulina IN pot imitar l'impacte cerebral de la insulina administrada per via intravenosa i, presumiblement, la insulina endògena. La insulina cerebral pot tenir no només funcions cognitives sinó també emocionals. El paradigma de la 8-setmana de l'administració d'insulina IN va induir una millora de l'estat d'ànim autovalorat en participants amb pes normal [63] i en participants obesos[78].

En els ratolins, la insulina IN millora la memòria de l'objecte i indueix efectes conductuals ansiolítics [83], mentre que la regulació a la baixa mediada per lentivirus de l'expressió hipotalàmica del receptor d'insulina a les rates provoca comportaments depressius i semblants a l'ansietat [84]. La tolerància deteriorada a la glucosa a causa de l'obesitat induïda per la dieta també anul·la l'impacte ansiolític i la millora de la memòria de la insulina [83]. En conjunt, aquestes troballes suggereixen que la senyalització alterada de la insulina del SNC podria contribuir a l'associació entre trastorns metabòlics com l'obesitat i la diabetis i els deterioraments cognitius, així com la disfòria [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com