Envelliment cel·lular cerebral induït per radiacions ionitzants i possibles mecanismes moleculars subjacents Part 3

La forma en què l'autofàgia manté la producció de proteïnes inclou la promoció del plegament incorrecte i la degradació de les proteïnes agregades. El control de qualitat mitocondrial consisteix a eliminar els mitocondris danyats mitjançant l'autofàgia.

La importància de l'autofàgia per mantenir la salut corporal ha estat àmpliament reconeguda pels cercles acadèmics. A més del seu paper en el manteniment de la salut, també té un paper important en el manteniment de la memòria.

El mecanisme d'autofàgia és un procés important per eliminar els productes metabòlics de les cèl·lules. Manté el cos sa al trencar les parts mortes de les cèl·lules i alliberant nous nutrients útils. Els estudis han demostrat que l'autofàgia també afavoreix la supervivència neuronal i l'eliminació de plaques proteiques derivades de l'agregació tòxica. Aquestes plaques actuen com si bloquegessin els canals de comunicació entre neurones, provocant problemes com la pèrdua de memòria.

A mesura que envellim, la funció de la maquinària d'autofàgia també disminueix. Aquesta disminució no només afecta la immunitat i el metabolisme del cos, sinó que també afecta negativament la funció i la salut neuronals. Aquests problemes provocaran un declivi cognitiu i l'aparició de malalties neurodegeneratives en la gent gran. Per tant, si es pot millorar l'autofàgia, pot retardar l'envelliment dels òrgans i el cervell humans, promoure la salut cel·lular i millorar la memòria i les capacitats cognitives.

Per millorar la funció de l'autofàgia, podem adoptar alguns canvis senzills d'estil de vida, com ara canviar els hàbits alimentaris, augmentar l'exercici i mantenir un son adequat. A més, també s'ha demostrat que alguns fàrmacs afavoreixen l'activitat del mecanisme d'autofàgia, com ara l'ús de grans dosis de vitamina D per promoure l'autofàgia i millorar la funció cerebral.

En resum, el mecanisme d'autofàgia té un paper important en el manteniment de la salut física i la memòria. Els mètodes que milloren l'autofàgia podrien ajudar les persones a retardar l'envelliment corporal i reduir el risc de malalties neurodegeneratives. En potenciar l'activitat del mecanisme de l'autofàgia mitjançant un estil de vida beneficiós i tractaments farmacològics, podem mantenir millor la salut física i la memòria, i viure una vida millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

Els receptors de càrrega d'autofàgia reconeixen els mitocondris modificats per la ubiquitina, facilitant el seu segrest dins dels autofagosomes i la ruptura mediada per lisosomes. El patró molecular relacionat amb el dany mitocondrial també és una de les raons per desencadenar la producció de citocines inflamatòries.

El mètode d'autofàgia per regular la senescència és promoure la desintegració i la degradació de la làmina nuclear. Els aminoàcids lliures alliberats del lisosoma durant la senescència donen suport a les activitats anabòliques, inclosa la producció de citocines inflamatòries que formen el SASP (figura 2).

3.1. Estrès oxidatiu

La producció endògena de ROS és un subproducte del metabolisme cel·lular regular, però la producció de ROS exògena també es pot produir a causa de la radiació i els compostos químics [107]. Les ROS es poden produir a partir de diverses fonts després de la irradiació [108]. La radiobiologia clàssica mostra que, en comparació amb la majoria d'altres tensions oxidatives, la quantitat de ROS produïda per la radiolisi de l'aigua és menor i el temps de manteniment és més curt. L'exposició a la radiació ionitzant generarà ROS en el rang de 2 nm d'ADN i formarà DSB complexos, provocant així una alta citotoxicitat.

Les nicotinamida adeninedinucleòtid fosfat oxidases (NOX) unides a la membrana mitocondrial o altres oxidases poden tenir una connexió indirecta amb la via DDR.

Aquestes oxidases són la principal font de ROS cel·lular causada per l'estrès oxidatiu. [109–111]. La radiació també pot provocar la generació de ROS a partir d'aquestes fonts danyant els mitocondris i estimulant NOX o altres oxidases [110,111], donant lloc a l'alliberament d'ATP, activació de canals iònics [112] i senyalització purinèrgica [113]. Un exemple d'un patró molecular associat al dany (DAMP) observat després de la irradiació és una expressió de la proteïna de la caixa de grup d'alta mobilitat 1 (HMGB1), una proteïna nuclear que s'uneix a la cromatina que actua mitjançant la senyalització del receptor 4 (TLR4) per promoure més ROS. producció [114].

L'alta activitat de ROS pot destruir directament macromolècules com ara lípids, àcids nucleics i proteïnes. Els danys a l'ADN, normalment en forma de trencaments de cadena i enllaços creuats, condueixen a mutacions genòmiques. A més, les ROS causa un estrès oxidatiu elevat a les cèl·lules afectades. A les cèl·lules, el dany oxidatiu depèn de la concentració de ROS i de l'equilibri entre els nivells relatius de ROS i antioxidants.

Quan es perd l'equilibri oxidant-antioxidant, es produeix l'estrès oxidatiu, alterant i destruint diverses macromolècules intracel·lulars, com s'ha esmentat anteriorment [115]. La teoria dels radicals lliures de l'envelliment va ser presentada per Harman el 1956, i posteriorment va demostrar que la respiració mitocondrial és la principal. font endògena d'estrès oxidatiu [116]. L'envelliment s'acompanya d'augments dels nivells de ROS i disminució de l'activitat i l'expressió d'enzims antioxidants, com ara la superòxid dismutasa, la catalasa i la glutatió peroxidasa [117,118].

A més, el dany induït per la radiació mostra diverses característiques sovint típiques del desgast cel·lular, com ara mutacions somàtiques, que poden desencadenar el desenvolupament de malalties relacionades amb l'envelliment [119]. Les ROS i les espècies reactives de nitrogen (RNS) ataquen macromolècules i causen estrès oxidatiu, i aquest procés s'ha implicat en diverses malalties. També s'ha trobat que fins i tot nivells baixos de ROS i RNScan condueixen a l'envelliment del cervell [120]. Es creu que la sensibilitat inherent de les cèl·lules a la radiació depèn de la producció de ROS resultant.

La irradiació de cèl·lules envellides que ja contenen grans quantitats d'oxigen actiu, sens dubte, aclapararà el sistema antioxidant responsable d'eliminar les quantitats excessives de metabòlits d'oxigen [121]. La protecció antioxidant contra les dosis terapèutiques i alleujades d'IR a la sang humana disminueix amb l'edat [122]. Aquests estudis il·lustren el paper dels sistemes de regulació de l'estrès oxidatiu en la determinació de la sensibilitat a la radiació de les cèl·lules senescents.

3.2. Disfunció mitocondrial

Els mitocondris estan presents a les dendrites neuronals i als axons de les neurones, i produeixen l'adenosina trifosfat (ATP) necessari per a la neurotransmissió electroquímica i el manteniment i reparació cel·lular [123].

A mesura que les cèl·lules i els organismes envelleixen, l'eficiència de la cadena de transport d'electrons (ETC) tendeix a disminuir, augmentant la fuga d'electrons i reduint la producció d'ATP [124]. La majoria de cèl·lules cerebrals mostren l'acumulació gradual de mitocondris disfuncionals, tal com s'observa en estudis comparatius de neurones i astròcits en ratolins de diferents grups d'edat [125,126]. Amb l'augment de l'edat, la disfunció mitocondrial condueix a un augment de la producció de ROS, provocant, al seu torn, una major degradació mitocondrial i dany global de les cèl·lules [127].

El paper principal de l'oxigen actiu és activar la resposta compensatòria d'estat estacionari. Si els nivells de ROS augmenten per sobre d'un determinat llindar, es produeix un desequilibri en l'homeòstasi de les ROS, que finalment agreuja els danys relacionats amb l'edat [128]. La disfunció mitocondrial també pot provocar l'envelliment mitjançant vies independents de les ROS. Els defectes mitocondrials poden afectar els senyals d'apoptosi augmentant la susceptibilitat dels mitocondris a les respostes a l'estrès [129] i desencadenar la resposta inflamatòria mitjançant la promoció de l'activació del inflamasoma mediada per ROS i/o relacionada amb la permeabilitat [124].

A més, els mitocondris disfuncionals podrien exercir una influència directa en la senyalització cel·lular i la diafonia entre òrgans mitjançant efectes negatius a la interfície membrana externa-reticle endoplasmàtic [130].

Els mitocondris aïllats del teixit cerebral animal mostren molts canvis relacionats amb l'edat, inclòs l'augment del dany oxidatiu de l'ADN mitocondrial [131], l'ampliació o la fragmentació mitocondrial [132], l'augment del nombre de mitocondris amb membranes despolaritzants [133] i la funció ETC deteriorada [134]. Les mutacions i les supressions de l'ADN mitocondrial (ADNmt) en persones grans també poden provocar l'envelliment [135].

A causa del microambient oxidatiu dels mitocondris, l'ADNmt no té histones protectores. L'eficiència dels mecanismes de reparació de l'ADNmt també és inferior a la dels mecanismes de reparació de l'ADN nuclear. Per tant, es creu que l'ADNmt és l'objectiu principal de les mutacions somàtiques relacionades amb l'envelliment [136].

Durant el desenvolupament del cervell, la ruptura mitocondrial anormal pot provocar una disfunció mitocondrial i una producció excessiva de ROS, que en última instància resulta en envelliment de les cèl·lules cerebrals, deteriorament cognitiu i comportament anormal [137]. que es produeixen després de l'exposició a cinc Gy d'irradiació és el següent.

En primer lloc, els nivells de ROS cel·lulars augmenten significativament durant els primers minuts, però es redueixen en 30 minuts. Posteriorment, es detecta una disfunció mitocondrial 12 h després de la irradiació, com es demostra per una disminució de l'activitat de la nicotinamida adenina dinucleòtid (NADH) deshidrogenasa, el regulador primari de l'alliberament de ROS de l'ETC [138].Limoli et al. va examinar el potencial de la membrana mitocondrial en cèl·lules GM10115 inestables després de l'exposició a la radiació.

 Van observar que es va augmentar el nombre de mitocondris disfuncionals i es va reduir el potencial de la membrana mitocondrial [139]. Ironitza les molècules d'aigua (H2O), donant lloc principalment a la producció de •OH, el ROS amb la capacitat de causar danys més alta [140]. • L'OH pot oxidar molècules biològiques, com ara proteïnes i lípids [121,141].

La membrana mitocondrial interna conté fosfolípids, com ara fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina i cardiolipina, que són necessaris per optimitzar i ajudar a les funcions de diversos enzims de l'ETC mitocondrial [142,143].

Qualsevol canvi en el perfil lipídic de la membrana, com ara una disminució del contingut de lípids i la peroxidació, pot conduir o millorar la producció d'O2- mitjançant la fuga d'electrons dels enzims ETC. Per tant, el •OH produït a causa de la irradiació indueix l'oxidació mitocondrial mitjançant la peroxidació de fosfolípids, afavorint així la producció d'O2−.

3.3. Desgast dels telòmers

Els telòmers són complexos especials de proteïnes nuclears que protegeixen els extrems dels cromosomes lineals de les cèl·lules eucariotes. Els telòmers estan units per una característica complexa de poliproteïna anomenada shelterin [144] que impedeix l'entrada de la reparació de l'ADN als telòmers que, d'altra manera, es "repararien" a causa de la presència d'aparents trencaments d'ADN, donant lloc a una baixa capacitat per reparar els danys de l'ADN en aquesta regió.

Per tant, el dany dels telòmers sovint indueix la senescència cel·lular i/o l'apoptosi [145,146]. La pèrdua de funció dels components del shelterin indueix el ràpid debilitament de la regeneració dels teixits i accelera l'envelliment, fins i tot quan els telòmers tenen una longitud normal [147]. IR pot induir la proliferació cel·lular, l'apoptosi i la senescència, tot això associat amb telòmers, mitjançant dany oxidatiu i alteració de l'ADN.

Un estudi sobre sang perifèrica obtingut a partir de 83 netejadors de Chornobyl va mostrar que, en comparació amb els dels donants de sang sana, la longitud relativa dels telòmers dels netejadors de Chornobyl era significativament més curta. Aquest estudi va suggerir que la irradiació a dosis baixes va provocar un escurçament dels telòmers i les alteracions es van mantenir fins i tot 20 anys després de la irradiació [148].

La senescència microglial també pot estar relacionada amb l'escurçament dels telòmers. La reducció de la longitud dels telòmers a la microglia pot conduir a la capacitat d'aquestes cèl·lules per respondre adequadament al dany del SNC o a la infecció, donant lloc a l'apoptosi [149].

És important assenyalar que al cervell dels pacients amb malaltia d'Alzheimer, la desnutrició de la microglia mostra l'associació més forta amb la degeneració de les neurones tau-positives, és a dir, la patologia tau s'associa amb la desnutrició microglial.

Així, en comptes de la inflamació cerebral, la manca de suport microglial és la causa essencial de la neurodegeneració. L'edat de la microglia pot estar relacionada amb l'escurçament dels totelòmers. Els telòmers són els extrems dels cromosomes eucariotes i s'escurcen, donant lloc a una sensació de "replicació" a la microglia amb capacitats d'autorenovació [150].

Un estudi de 20 pacients grans amb càncer de cap i coll avançat realitzat per Unryn et al. va demostrar que la radioteràpia va provocar un escurçament greu de la longitud dels telòmers en tots els pacients [151].

Zhang et al. va examinar els efectes de la disfunció dels telòmers mitjançant la inhibició mediada pel factor de repetició telomèrica 2 (TRF2) de neurones i cèl·lules nervioses mitòtiques (astròcits i cèl·lules de neuroblastoma). Van demostrar que la disfunció dels telòmers desencadena DDRs i indueix l'activació de p53 i p21 i la senescència [152]. Les respostes cel·lulars a IR inclouen l'aturada del punt de control del cicle cel·lular i la mort cel·lular programada. Com que la radiació produeix trencaments de doble cadena a l'ADN que condueixen a una reducció de la longitud dels telòmers, la resposta a la radiació sembla derivar d'una senescència cel·lular induïda de manera inadequada [153].

El mecanisme subjacent a l'envelliment accelerat a causa de la IR és el mateix que el subjacent a l'envelliment mediat per ROS. El dany per radiació als telòmers també és similar al dany oxidatiu observat en aquestes regions i condueix a un escurçament addicional dels telòmers i a l'envelliment cel·lular accelerat. Una gran dosi d'IR pot causar una mort cel·lular tremenda, donant lloc a una divisió cel·lular incompensatòria. La proliferació accelerada condueix a l'escurçament dels telòmers, accelerant així l'envelliment de tot l'organisme, tal com s'observa en individus exposats a IR [154]. Per tant, l'escurçament dels telòmers es pot considerar un dels mecanismes subjacents a l'envelliment induït per la radiació [155].

3.4. Dany a l'ADN

IR indueix danys a l'ADN tant per vies directes com indirectes. La via directa es refereix a la ionització de l'ADN mitjançant l'energia de la radiació, i la via indirecta es refereix a la generació d'un gran nombre de ROS després de la radiòlisi de molècules d'aigua. Aquesta darrera via pot induir danys a l'ADN a través de diversos mecanismes, com ara dany i alliberament de la base, despolimerització, enllaços creuats i trencament de cadena [156].

Aquest dany a l'ADN, especialment els DSB, desencadena les vies de reparació i DDR complexes i altament regulades. La ionització de l'ADN causa directament danys a les macromolècules genètiques, mentre que la ionització del citosol condueix a la generació de substàncies actives com ara •OH. Els electrons hidratats i àtoms d'hidrogen, que es difonen a l'àrea a escala nanomètrica, reaccionen inevitablement amb els components de l'ADN i els danyen indirectament. Alguns d'aquests danys es produeixen a la cadena molecular genètica, donant lloc a la generació de danys agregats a l'ADN o a múltiples llocs de dany.

A causa de la naturalesa endògena d'aquest dany, és més probable que sofreixi una reparació propensa a errors que un dany poc distribuït, donant lloc a danys cel·lulars irreversibles [157]. A nivell molecular, la microglia irradiada mostra la regulació positiva dels gens associats amb DDR, estrès cel·lular, aturada del cicle i vies d'estrès oxidatiu [158,159]. Les cèl·lules tenen una xarxa de reconeixement i reparació de danys a l'ADN (DDR) molt conservada i complexa que utilitzen per respondre a diversos tipus de danys a l'ADN [160]. Els estudis que utilitzen línies cel·lulars comercials i cultiu primari han demostrat que el dany a l'ADN pot provocar una aturada permanent del cicle cel·lular [161], donant lloc a un estat irreversible en què les cèl·lules danyades poden sobreviure però no poden proliferar, conegut com a senescència cel·lular [162].

A les neurones madures, la recombinació homòloga i les unions terminals no homòlogues no són suficients per reparar adequadament els DSB, probablement perquè aquestes cèl·lules no es divideixen. Per tant, generalment es creu que les neurones augmenten el dany a l'ADN no reparat amb el pas del temps, cosa que pot contribuir a malalties neurodegeneratives [163]. En les etapes agudes després de l'exposició a la radiació, la radiació condueix a una53-apoptosi primària ràpida mediada superior i una apoptosi secundària tardana (associada a mutacions mitòtiques), eliminant així les cèl·lules greument danyades.

Les cèl·lules del cervell sovint responen a l'activació de p53 mitjançant una aturada permanent del cicle cel·lular en lloc de l'apoptosi [164]. Amb l'envelliment, s'acumula el dany a l'ADN, induint la pèrdua de la funció cel·lular i la degeneració de cèl·lules i teixits. Tanmateix, una reparació defectuosa pot provocar mutacions i aberracions cromosòmiques. El dany a l'ADN no reparat sovint causa disfunció cel·lular o senescència, provocant múltiples patologies i mort cel·lular durant l'envelliment [165,166]. L'estimulació de la DDR per IR desencadena una regulació immune innata i adaptativa. L'activació continuada de la DDR promou la producció de citocines inflamatòries, que impliquen IL-6i IL{-8 [167], iniciant respostes inflamatòries que poden danyar els teixits circumdants.

En particular, els danys a l'ADN es poden produir no només al nucli sinó també als mitocondris, i l'ADNmt és més vulnerable als danys que l'ADN nuclear. ROS és la font principal de mutacions de l'ADNmt, que es poden acumular amb l'edat i la progressió de la malaltia [168,169]. A més, la DDR condueix a la senescència cel·lular i la senescència continuada indueix la SASP, en la qual s'alliberen citocines inflamatòries.

Aquests mediadors influeixen en les cèl·lules veïnes i desencadenen diverses patologies [170]. La DDR no reparada indueix la senescència cel·lular a través de la via p53, activa el SASP, provoca la secreció de citocines proinflamatòries i activa encara més la resposta immune innata, donant lloc a la senescència dels teixits i l'envelliment. malalties relacionades [171–173]. Les cèl·lules senescències es caracteritzen per una major activitat del marcador de senescència més comú, SA- -gal, i l'expressió augmentada de p21WAF1/Cip1. Tot i que p21 pot promoure la senescència cel·lular sota exposició a IR, també pot promoure l'aturada del cicle cel·lular G1.

Tanmateix, això no sempre està relacionat amb l'activitat de p53. Tant l'activació de p53 com de p21 a les cèl·lules senescents són temporals, ja que l'expressió p53 i p21 disminueix finalment i p16Ink4A manté l'aturada del creixement a les cèl·lules senescents [174]. En contrast directe amb la senescència replicativa, la senescència prematura induïda per l'estrès (SIPS) causada per danys a l'ADN és independent de la longitud o funció dels telòmers [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com