L'exploració de les diferències relacionades amb el sexe a la microglia pot ser un canvi de joc a la part 1 de la medicina de precisió

Una àrea de la biologia de la microglia que fins fa poc ha estat relativament descuidada són les diferències de sexe i això encara que el sexe és un factor de risc en diverses malalties que es caracteritzen per la neuroinflamació i, per extensió, l'activació de la microglia.

La microglia és un tipus essencial de cèl·lules nervioses del cervell i juguen un paper crucial en el procés de memòria. En els darrers anys, cada cop més estudis han demostrat que la microglia està indisolublement lligada a la capacitat cognitiva i la memòria humanes. La microglia té funcions molt importants. No només poden segregar una sèrie de factors de creixement i substàncies que mantenen la supervivència de les neurones, sinó que també regulen la transmissió del senyal entre neurones i l'estabilitat de les sinapsis. Aquestes funcions no només ajuden al cervell a mantenir les funcions fisiològiques normals, sinó que també afavoreixen la interacció i la transmissió d'informació entre neurones, millorant així la capacitat cognitiva i la memòria de les persones.

La investigació demostra que la microglia té un paper molt important tant en els processos d'aprenentatge com de memòria. Poden alliberar una varietat de molècules de senyalització per promoure interaccions i transmissió d'informació entre neurones. Al mateix temps, també pot regular l'estabilitat de les connexions sinàptiques entre les neurones, ajudant així la gent a recordar millor la informació.

A més, la microglia també pot participar en el pensament humà i les activitats d'atenció. La investigació demostra que la microglia té un cert efecte regulador. Poden afectar la transmissió del senyal entre neurones, afectant així les capacitats cognitives i de presa de decisions de les persones i, per tant, les activitats de pensament complexes de les persones.

En conjunt, la microglia té un paper molt important en el cervell i tenen un impacte vital en la cognició humana i les capacitats de memòria. Per tant, hem de parar atenció a protegir i mantenir la nostra salut cerebral, mantenir una actitud positiva davant la vida i un estil de vida saludable per millorar les nostres capacitats cognitives i de memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

No se sap per què existeixen aquestes diferències de sexe, però la panoplia de diferències amplia el nombre, el genotip i el fenotip de la microglia. Significativament, diverses d'aquestes diferències relacionades amb el sexe també són evidents en la salut i el canvi durant la vida, posant l'accent en la naturalesa dinàmica i plàstica de la microglia.

Aquesta revisió considerarà com l'edat afecta les diferències relacionades amb el sexe a la microglia i es preguntarà si l'avenç de la medicina personalitzada exigeix ​​un enfocament més gran en l'estudi de les diferències relacionades amb el sexe en la microglia en la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson i els models d'estrès inflamatori i traumatisme fan un progrés real. en fer front a aquestes condicions.

Paraules clau: diferències relacionades amb el sexe, edat, malaltia d'Alzheimer, microglia, inflamació.

INTRODUCCIÓ

Diverses malalties estan marcades per diferències en la incidència, els símptomes i la progressió entre homes i dones, i el sexe és un factor de risc reconegut en malalties que es caracteritzen per neuroinflamació, com els trastorns de l'espectre autista (TEA), la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (MP), la malaltia múltiple. esclerosi i migranya (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Aquesta diferència relacionada amb el sexe no s'explica en aquest moment, tot i que els estudis han proporcionat descripcions detallades de les diferències en el nombre i la morfologia de la microglia, la signatura del gen microglial, el fenotip de la microglia, incloses les propietats electrofisiològiques i la funció microglial, inclosa la fagocitosi i la presentació d'antígens que canvien durant la vida primerenca, amb l'edat i en diferents patologies (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo i Arevalo, 2020).

En l'última dècada més o menys, sobretot amb el desenvolupament de tècniques més noves, ha quedat clar que la visió simplista de la microglia "activada" o no, no reflecteix els múltiples estats que poden adoptar les cèl·lules. En canvi, cal parar atenció a l'estímul que desencadena el canvi microglial i una descripció més precisa del canvi que inclogui no només els marcadors tradicionals d'activació sinó també la funció cel·lular.

Tot i que hi ha una apreciació creixent de la necessitat d'abordar aquestes complexitats en estudis actuals i futurs, una gran part de la literatura fins a aquest punt, inclosa la citada en aquesta revisió, descriu que la microglia s'activa quan adopten una morfologia diferent i/o expressen. marcadors d'activació i/o demostren un canvi de funció. Per tant, el terme "activació microglial" s'utilitza aquí però, en la mesura del possible, qualificat amb una descripció del canvi descrit pels autors.

DIFERÈNCIES DE SEXE EN LA MICROGLIA AL llarg de la vida

Vida embrionària i postnatal primerenca

Diversos grups han posat de relleu les diferències relacionades amb el sexe en el nombre de microglials en el període postnatal primerenc, que són més grans en diverses àrees del cervell masculí, incloent l'escorça i l'hipocamp a P4 (Schwarz et al., 2012). A P20, es va identificar una diferència relacionada amb el sexe nasal en el nombre de cèl·lules Iba1+ (Thion et al., 2018), mentre que a P30, els nombres microglials van augmentar al cervell de les rates femelles (Schwarz et al., 2012).

L'anàlisi dels marcadors d'activació de la microglia va suggerir que les rates femelles presentaven generalment un fenotip més activat P0 i un fenotip menys activat a P4 que els mascles. Per P30 i P60, la microglia havia desenvolupat processos, però persistia una diferència de morfologia relacionada amb el sexe per la qual les cèl·lules de les dones tenien processos més llargs i gruixuts (Schwarz et al., 2012).

S'ha proposat que l'augment de testosterona, que es produeix en els primers dies postnatals, és responsable de les diferències en el nombre i l'estat d'activació de la microglia en els homes i l'estradiol va eliminar aquesta diferència relacionada amb el sexe, almenys a l'àrea preòptica a P2. rates mascles (Lenz et al., 2013). L'evidència també indica canvis relacionats amb el temps i el sexe en la funció fagocítica.

El nombre de cèl·lules fagocítiques és més gran a les dones P2 (Nelson et al., 2017) i P8 (Weinhard et al., 2018), en comparació amb els mascles, i això es va eliminar amb el tractament amb estradiol (Nelson et al., 2017), però l'evidència. suggereix que, per p28, la funció fagocítica és més gran a la microglia dels homes (Weinhard et al., 2018). A la microglia neonatal primària, però, l'activitat fagocítica basal va ser més gran en les dones que en els homes (Yanguas-Casas et al., 2018).

La diferència relacionada amb el sexe en la fagocitosi va anar acompanyada d'una expressió augmentada de gens fagocítics, especialment Cd68 i el receptor activador expressat a les cèl·lules mieloides (Trem)2. La microglia va fagocitar específicament les cèl·lules progenitores neuronals i es va proposar que, en última instància, això podria significar una reducció de la proliferació cel·lular en les dones. Estudis recents que utilitzen RNAseq per descriure el desenvolupament inembrionari de la microglia i la vida primerenca han reportat troballes contradictòries.

D'una banda, l'anàlisi de RNAseq a granel va identificar un nombre reduït de gens expressats de manera diferencial en ratolins E18.5 mascles i femenins, però va demostrar que l'expressió de gens associats a l'apoptosi i la resposta inflamatòria, especialment els gens estimulats per interferó, era més alta en la microglia dels ratolins femelles E18.5. en comparació amb els homes (Thion et al., 2018).

A una edat una mica més primerenca, E14.5, l'RNAseq unicel·lular no va revelar cap canvi en el transcriptoma microglial entre els ratolins mascles i femelles, i també es van trobar nodiferències a P4/5 (Hammond et al., 2019).

L'anàlisi de GeneOntology (GO) a P20 va revelar que els gens descrits amb termes com ara "resposta inflamatòria", "resposta immune", "processos del sistema immunitari" i "resposta als lipopolisacàrids (LPS)" estaven regulats a la microglia de les dones en comparació amb els homes i això va ser interpretat com a indicació que la microglia es troba en un estat més preparat a les dones a aquesta edat (Thionet al., 2018); això potser també es reflecteix en els canvis morfològics que s'han descrit en aquesta edat (Schwarz et al., 2012).

Tot i que les diferències relacionades amb el sexe i la naturalesa molt plàstica de la microglia en la vida embrionària i primerenca són profundes, la comprensió completa de l'impacte d'aquests canvis en la infància, l'edat adulta i més enllà segueix sent un repte. Això es complica pel coneixement que la microglia a diferents àrees del cervell té diferents signatures (Bordt et al., 2020), cosa que posa de manifest la necessitat de precaució en la interpretació de les troballes derivades de l'anàlisi a granel de la microglia.

No obstant això, hi ha una gran quantitat d'evidències que indiquen que les alteracions de la microglialdinàmica, derivades d'estressors, inclosa la infecció, durant aquest període es correlacionen amb diferències relacionades amb el sexe en trastorns com el TEA i l'esquizofrènia; diverses revisions excel·lents ho han considerat (Ellman i Susser, 2009; Mccarthy i Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt i Dunaevsky, 2019).

No obstant això, l'activació de la microglia persisteix en l'edat adulta jove (Suzuki et al., 2013) i s'han confirmat canvis inflamatoris al cervell postmortem de persones amb TEA (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019) que suggereixen que aquests canvis en curs també poden contribuir a TEA, com els factors ambientals. Els trastorns de l'espectre autista són hereditaris i l'anàlisi genètica ha identificat alteracions en els gens que controlen la síntesi de proteïnes (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Un estudi recent va informar que l'augment de la síntesi de proteïnes, en sobreexpressar el factor d'inici de la traducció eIF4E a la microglia, va donar lloc a comportaments semblants a l'ASD en ratolins mascles, però no en femelles (Xu et al., 2020). L'augment de la síntesi de proteïnes va provocar un canvi de l'estat homeostàtic, una morfologia microglial alterada i una motilitat reduïda que, segons els autors, van suggerir que era responsable de la major densitat de la columna vertebral, la reducció de la sinapsis i la funció sinàptica alterada.

El paper important de la microglia en l'escultura del sistema nerviós central (SNC) i en particular de les neurones suggereix que alteracions en la seva funció com aquestes poden contribuir significativament a les diferències neuroanatòmiques que s'han descrit en el TEA.

Identificar les causes del TEA no és senzill, però perseguir una major comprensió de les diferències relacionades amb el sexe en la dinàmica microglial, amb l'esperança que es puguin identificar estratègies per reduir l'impacte del trastorn, haurien de ser un focus.

Les diferències relacionades amb el sexe en la microglia persisteixen en animals adults

Les diferències relacionades amb el sexe en el fenotip microglial perduren fins a l'edat adulta. Guneykaya et al. (2018) van informar que la microglialdensitat i el volum del cos cel·lular van augmentar en l'hipocampus dels ratolins mascles d'{2}}setmanes en comparació amb les femelles, mentre que el contrari és el cas dels ratolins de 3-setmanes.

Aquest grup també va informar que la microglia dels ratolins mascles tenia propietats de presentació d'antigen més altes, tal com indica l'augment de l'expressió de MHCII, mentre que l'activitat fagocítica de la microglia era similar en mascles i femelles.

Es van identificar diferències marcades relacionades amb el sexe en l'expressió gènica a la microglia preparada a partir de l'hipocamp i l'escorça i l'anàlisi GO va demostrar que, a l'hipocamp, la sobreexpressió de gens en els homes estava relacionada amb els termes "resposta de defensa als bacteris", "via del receptor d'insulina" i "diferenciació de cèl·lules de la glia", mentre que els gens relacionats amb els termes "activitat del receptor GABA i glutamat", "expressió de proteïnes d'ubiquitina" i "transport de ferro de magnesi" eren femelles sobreexpressades (Guneykaya et al., 2018).

En canvi, l'anàlisi proteomica va determinar que el factor regulador de l'interferó (Irf) 3 es va enriquir en microglia de ratolins femelles (Guneykaya et al., 2018) d'acord amb la constatació que aquestes cèl·lules responen més a l'activació de l'interferó (IFN) (Thion et al., 2018). , i això també va ser suggerit per l'anàlisi RNAseq en microglia aïllada (Gal-Oz et al., 2019).

Una interpretació d'això és que l'alerta diferencial del sistema immunitari femení el fa menys vulnerable als patrons moleculars associats a patògens (PAMP), però més reactiu a altres estímuls que podrien induir una resposta inflamatòria excessiva, un argument que s'ha utilitzat per explicar la neuroinflamació que sembla estar a la el cor de la patogènesi d'algunes malalties neurodegeneratives.

En resum, la capacitat de resposta dels estímuls de microgliato sembla que depèn del sexe en l'edat adulta com en la vida anterior, i l'evidència indica que la plasticitat i la naturalesa dinàmica d'aquestes cèl·lules persisteixen amb el temps.

Alguns d'aquests canvis relacionats amb el sexe s'il·lustren a la figura 1. RNAseq, realitzat a la microglia a partir de mostres de cervell agrupades de ratolins una mica més grans i de 3-mes d'edat, va revelar que els gens expressats al cervell dels ratolins mascles reflectien processos inflamatoris (Villaet al. ., 2018) d'acord generalment amb les conclusions resumides anteriorment.

En aquest estudi, els gens del cervell femení estaven més associats amb la morfogènesi, el desenvolupament i l'organització del citoesquelet, cosa que suggereix que la reparació dels teixits és una funció particular de la microglia de les dones.

Curiosament, el fenotip reparador que tipificava la microglia de ratolins femelles va persistir quan es va trasplantar al cervell de ratolins mascles després d'una lesió isquèmica (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com