Envelliment cel·lular cerebral induït per radiacions ionitzants i possibles mecanismes moleculars subjacents Part 2

2. Senescència induïda per radiació de diferents tipus de cèl·lules cerebrals

La comprensió de com la IR afecta l'envelliment del cervell comença amb una dilucidació de la seva influència en els tipus de cèl·lules individuals del SNC. Les cèl·lules del SNC es classifiquen àmpliament en dues categories, cèl·lules glials -incloses la microglia, els astròcits i els oligodendròcits- i les neurones [45].

El sistema nerviós central és una part important del cos humà i juga un paper vital en el nostre pensament i accions. Al mateix temps, el sistema nerviós central també està molt relacionat amb la nostra memòria.

El sistema nerviós central inclou el cervell i la medul·la espinal i és el "centre de comandament" del cos humà. Les nostres activitats de pensament, percepcions, moviments, etc. provenen del sistema nerviós central. Al mateix temps, el sistema nerviós central s'encarrega de transmetre la informació a altres òrgans i de mantenir el funcionament coordinat de tot el cos. Per tant, la funció normal del sistema nerviós central és molt important.

El sistema nerviós central juga un paper molt important quan recordem coses. Els nostres cervells formen xarxes neuronals complexes mitjançant una sèrie de connexions neuronals que poden transmetre i emmagatzemar informació entre elles. Al mateix temps, la capacitat de memòria també està relacionada amb la salut del nostre sistema nerviós.

La investigació demostra que hi ha una forta connexió entre la salut del sistema nerviós central i la memòria. La degeneració i el dany neuronal poden afectar la nostra capacitat de pensar i recordar. Quan el nostre sistema nerviós està danyat, pot provocar problemes com la pèrdua de memòria i el deteriorament cognitiu. Per tant, és molt important mantenir la salut del sistema nerviós central, que es pot protegir fent exercici, mantenint un bon estil de vida i el tractament oportú de les malalties neurològiques.

Al mateix temps, els científics també han trobat en investigacions que la nostra capacitat de memòria es pot millorar mitjançant entrenament i exercici específics. Aquests entrenaments afavoreixen les connexions i la transferència d'informació entre neurones, millorant així la nostra memòria. La formació continuada i l'exercici ens poden ajudar a aconseguir millors resultats en l'aprenentatge de nous coneixements i la memorització d'informació complexa.

En resum, el sistema nerviós central és una part important de nosaltres i està estretament relacionat amb el nostre pensament i accions. Al mateix temps, mantenir el sistema nerviós central sa ens pot ajudar a millorar la nostra memòria i millorar les nostres capacitats cognitives. Hem de prendre mesures actives per protegir i millorar la funció del sistema nerviós central, millorant així les nostres capacitats d'aprenentatge i memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

Les cèl·lules endotelials dels vasos sanguinis cerebrals també estan estretament associades amb el cervell; condueixen a la formació de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i són importants per mantenir la integritat del SNC [46].

S'ha demostrat que la IR provoca l'envelliment en tots aquests tipus de cèl·lules, especialment la microglia, els astròcits, les cèl·lules endotelials vasculars cerebrals i les neurones (taula 2). Els efectes acumulatius de la senescència en aquestes cèl·lules poden provocar l'envelliment del cervell, trastorns neurològics i neuropsicològics relacionats i una vida útil escurçada [40].

2.1. Micròglia

La micròglia són fagòcits derivats del sac vitellin situats al SNC [51]. Aquestes cèl·lules estan implicades en les respostes immunitàries i en el manteniment de l'homeòstasi cerebral. La microglia també respon als canvis en l'entorn dels teixits regulant diferents receptors de la superfície cel·lular i produint una multitud de factors secretats [52]. Com a tal, aquesta classe de cèl·lules glials ha estat afectada per un excés de malalties neurològiques.

En condicions fisiològiques normals, hi ha un equilibri entre els mediadors proinflamatoris i antiinflamatoris al cervell [53]. Tanmateix, s'observa un canvi cap a l'estat proinflamatori durant l'envelliment cerebral. Curiosament, aquest canvi també s'observa després de l'exposició a la radiació [54].

Així, la neuroinflamació induïda per la radiació podria ser un contribuent potencial al desenvolupament de l'envelliment cerebral i el deteriorament cognitiu [55]. Tot i que l'activació de la microglia és necessària per a la protecció contra substàncies estranyes, més enllà d'un cert llindar, aquesta activació pot ser perjudicial. La microglia activada presenta un fenotip neurotòxic i pot causar danys neuronals i la mort.

Aquest fenotip ha estat implicat en diverses malalties neurodegeneratives, lesions cerebrals induïdes per radiació i envelliment cerebral [47,56]. Diverses característiques d'aquest fenotip neurotòxic s'assemblen a les de l'envelliment. A la microglia de ratolins vells, les citocines proinflamatòries com IL-6, IL{-1 i el factor de necrosi tumoral- (TNF-) estan regulades a l'alça [57]. ], i els telòmers semblen escurçats [58].

Aquests factors també estan regulats en models murins de senescència accelerada [59]. A més, la microglia activada anormalment per radiació produeix contínuament citocines neurotòxiques, incloent IL-1, TNF i IL-6 [60].

A més, aquestes cèl·lules mostren nivells elevats d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que indueixen estrès oxidatiu i dany a l'ADN conseqüent [61]. formació del focus i aturada del creixement [62]. Es considera que l'envelliment crònic és el motor de la disfunció dels teixits relacionada amb l'edat.

Els estudis mostren que el SA- -Gal i p16INK4a, marcadors clau de la senescència, estan regulats a la microglia i tractats amb irradiació. A més, aquests marcadors continuen expressant-se fins i tot un mes després de la irradiació. Les cèl·lules senescents sovint segreguen grans quantitats de citocines i metaloproteinases de la matriu (MMP) i mostren danys oxidatius i genotòxics sostinguts, que eventualment condueixen a deterioraments dels teixits i envelliment [63].

IR condueix a danys progressius en l'ADN; a més, la consegüent inducció d'estrès oxidatiu pot desencadenar l'envelliment de les cèl·lules normals [64]. Els estudis han demostrat que la IR pot induir la senescència a la microglia [65], caracteritzada per inflamació, DDR i canvis metabòlics [66]. La microglia irradiada està implicada en la patologia del dany cerebral induït per la radiació [56] i les malalties relacionades amb l'envelliment [48].

2.2. Astròcits

Els astròcits, una de les cèl·lules cerebrals més comunes, es consideraven anteriorment cèl·lules no funcionals que proporcionaven embalatge per a les xarxes cerebrals. No obstant això, investigacions recents han demostrat el seu paper funcional en diversos processos.

Estudis anteriors han informat que la microglia i els astròcits interactuen entre ells, i se sap que els astròcits participen en l'activitat immune [67]. Els astròcits proporcionen equilibri osmòtic i, per tant, contribueixen al manteniment de l'homeòstasi del SNC [68].

També proporcionen toneurones de suport metabòlic [69] i ajuden a l'establiment i manteniment de la BBB [70]. Els astròcits afavoreixen la comunicació neuronal i estan implicats en la recuperació dels neurotransmissors. 

També ajuden a protegir el cervell contra traumes, infeccions i neurodegeneració, mantenint així la seva salut i funció [71]. Amb l'edat, augmenta el nombre d'astròcits que expressen p16INK4a i MMP3 (proteasa estretament associada amb el fenotip de secreció associada a la senescència) [72]. Els astròcits primaris aïllats dels teixits cerebrals humans adquireixen característiques relacionades amb la senescència després de múltiples passatges [48].

Per cert, també s'ha trobat que l'exposició a IR indueix el fenotip secretor associat a la senescència (SASP) i l'envelliment en humanstròcits irradiats, probablement a causa de l'acumulació excessiva de danys a l'ADN [73]. En un model de ratolí de lesió cerebral induïda per radiació, s'han observat canvis en l'expressió de l'ARNm de TNF- i IL-1 i vies de senyalització relacionades a l'hipocamp.

També s'ha observat que l'alliberament de citocines proinflamatòries i la inhibició de la neurogènesi hipocampal poden estar relacionats amb l'activació de la microglia i poden tenir un paper crític en la lesió cerebral induïda per radiació [74]. A més, els astròcits irradiats van mostrar un augment en l'expressió dels marcadors p16INK4a i p21 relacionats amb la senescència, la mida cel·lular i el nombre de cèl·lules multinucleades [75].

En canvi, van mostrar una disminució del nombre de cèl·lules i l'expressió de la proteïna àcida fibril·lar glial (GFAP), que també s'observa durant l'envelliment [76]. En conjunt, aquestes troballes suggereixen que els astròcits irradiats no només promouen la neuroinflamació, sinó que també contribueixen a les acceleracions induïdes per la radiació en l'envelliment cerebral.

2.3. Cèl·lules endotelials cerebrals

La senescència induïda per la radiació també s'observa a les cèl·lules endotelials microvasculars del cervell [49]. Les proteïnes de la superfície cel·lular de les cèl·lules endotelials del cervell es comuniquen tant amb la sang com amb el cervell.

Així, aquestes cèl·lules estan implicades en la transmissió i transducció del senyal a través del BBB. L'exposició a IR pot provocar una degeneració prematura de les cèl·lules endotelials i un aprimament dels vasos sanguinis cerebrals, donant lloc a la pèrdua temporal de l'aprenentatge contextual, la interrupció de la memòria de treball, deficiències graduals de l'aprenentatge espacial i un augment del risc de demència [77].

Tant el cultiu cel·lular com els estudis en animals vius han demostrat que la radiació promou fenotips semblants a la progèria induïts per l'estrès a les cèl·lules endotelials [78–80]. Els estudis de cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals de rates exposades a la irradiació han demostrat que les cèl·lules endotelials cerebrals vasculars són més radiosensibles que la microglia i les neurones. -També s'ha observat que la irradiació destrueix la formació de clons i les capacitats proliferatives de les cèl·lules endotelials vasculars cerebrals, que són essencials per a l'angiogènesi intracranial.

També s'ha trobat que el dany cerebral microvascular causat per la irradiació promou l'envelliment accelerat dels teixits sans i provoca un deteriorament cognitiu progressiu en<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Simultàniament, la IR també pot induir l'expressió de p16INK4a, el principal motor de l'aturada del cicle cel·lular durant la senescència de les cèl·lules endotelials vasculars cerebrals, provocant una aturada permanent del cicle cel·lular [83,84]. Aquesta radiació també augmenta la proporció de cèl·lules endotelials vasculars cerebrals SA- -Gal positives [3].

De manera similar als astròcits, les cèl·lules endotelials vasculars cerebrals també expressen SASP induït per IR, inclosa una millora en la producció de molècules proinflamatòries, citocines, quimiocines, factors de creixement i MMP [85]. Per tant, el SASP induït per radiació pot promoure la neuroinflamació i causar danys neuronals alterant el microentorn de les cèl·lules endotelials [86].

Recentment, Remes et al. va examinar l'epidemiologia de la malaltia cerebrovascular en supervivents de tumors cerebrals infantils a llarg termini 20 anys després del final de la radioteràpia.

Van trobar que la incidència d'infart isquèmic, microhemorràgia i infart lacunar en aquesta població era similar o superior a la observada a la població general de més de 70 anys [87]. Aquestes dades clíniques donen suport a la hipòtesi que la radiació desencadena l'envelliment accelerat del sistema cerebrovascular.

2.4. Neurones

Les neurones són la unitat estructural i funcional més bàsica del sistema nerviós. Interaccionen amb altres cèl·lules funcionals del cervell i s'influeixen mútuament. La senescència microglial té un efecte profund sobre l'activitat neuronal i la cognició durant l'envelliment natural [88].

En un estudi sobre els efectes de l'edat sobre la resposta a la radiació, es va observar que, tot i que el nombre de neurones immadures en rates velles no disminuïa contínuament després de la irradiació del cervell sencer, la reacció inflamatòria va ser més gran que la de les rates més joves.

Així, aquesta reacció pot tenir una contribució més gran al desenvolupament de deterioraments cognitius induïts per la radiació en adults grans [50]. A més, les neurones són una de les cèl·lules més oxigenades i experimenten danys genòmics oxidatius després d'una exposició a llarg termini a ROS endògens, un producte de la respiració cel·lular [88]. Aquestes cèl·lules són extremadament vulnerables al dany de l'ADN induït per substàncies genotòxiques com l'estrès oxidatiu i IR.

Quan es produeix un dany a l'ADN, s'activen potents mecanismes de reparació de l'ADN per limitar l'acumulació de danys oxidatius [89]. Tanmateix, l'acumulació d'ADN no reparat pot causar envelliment i diverses malalties neurodegeneratives [90]. La irradiació crònica de baixa dosi pot induir el cervell i reduir la densitat neuronal [34].

En estudis amb ratolins, es va demostrar que la irradiació d'alta dosi redueix l'activitat de la superòxid dismutasa i augmenta les quantitats de radicals lliures, que poden estar relacionades amb l'envelliment [91].

En ratolins, diverses hores després de la irradiació de tot el cos (100 mGy), s'observen canvis en el nivell d'expressió de les molècules i xarxes implicades en la funció cognitiva, l'envelliment avançat, la malaltia d'Alzheimer i les malalties neuropsiquiàtriques [35,36].

Tang et al. va estudiar l'expressió de H2AX al cervell de ratolins exposats a radiació en diferents dies postnatals. Van suggerir que el dany persistent a l'ADN induït per la radiació als 120 dies i 15 mesos després de la irradiació en els primers anys de vida dels ratolins pot estar associat amb l'envelliment del cervell i l'escurçament de l'esperança de vida [92].

L'estrès oxidatiu i la inflamació induïts per la radiació eviten la neurogènesi a la zona subgranular i indueixen l'envelliment del conjunt de cèl·lules grànuls, donant lloc a un deteriorament cognitiu [93–95].

3. Efecte de l'envelliment cerebral induït per la radiació

Amb l'augment de l'esperança de vida a causa de les millores en les intervencions mèdiques, s'ha tornat crucial entendre els avantatges de la protecció radiològica entre les persones grans. L'augment de la inflamació, la pèrdua de l'equilibri redox, el desgast continuat dels telòmers, la disminució de l'eficiència de la DDR, la disfunció mitocondrial i l'autofàgia són canvis que es produeixen durant l'envelliment i poden afectar negativament la integritat del genoma (figura 1).

A més, com que la radiació pot agreujar aquests canvis, és important entendre els mecanismes implicats en els efectes de l'exposició a la radiació i l'envelliment cerebral. Les ROS induïdes per radiació poden causar directament la ruptura de la cadena respiratòria mitocondrial i la descomposició molecular de l'aigua induint una disfunció de la cadena respiratòria i una capacitat antioxidant reduïda.

La NADPHoxidasa és una família d'enzims complexos de diverses subunitats que activen la conversió d'oxigen en anions superòxid (O2−) amb NADPH com a font d'electrons i existeix a les cèl·lules vascularendotelials. A més, les ciclooxigenases-2 (COX-2) i la 5-lipoxigenasa ({5-LPO) catalitzen la producció de prostaglandina H2 (PGH2) i la formació de ROS durant el metabolisme de l'àcid araquidònic.

Les cèl·lules exposades a IR poden ser destruïdes directament per electrons secundaris i/o indirectament per ROS, donant lloc a DSB [18] seguit de DDR [19,20,96–100]. L'inici d'aquesta resposta generalment no supera uns minuts després del dany a l'ADN.

L'ADN danyat és reclutat per una xarxa de reacció complexa que depèn de les cèl·lules danyades. La resposta produïda per la cèl·lula depèn del tipus de dany a l'ADN i dels factors ambientals.

Per exemple, una resposta mitjançant l'activació transitòria dels punts de control del cicle cel·lular i la reparació de l'ADN, és a dir, la supervivència cel·lular. [101]. Els DSB solen ser reparats mitjançant unions terminals no homòlogues propenses a errors, que estan coordinades per proteïnes quinases dependents de l'ADN. La recombinació homòloga només s'opera durant les fases S o G2 del cicle cel·lular [101].

Els DSB no reparats i/o reparats incorrectament poden provocar inestabilitat genòmica i mort cel·lular o senescència cel·lular (un estat irreversible d'aturada del cicle cel·lular) [19,102]. L'exposició a la radiació altera directament l'ADN mitocondrial, sobretot la mutació de supressió comuna. La IR també altera indirectament la disfunció mitocondrial produint ROS, donant lloc a la interrupció de la cadena de transport d'electrons i augmenta la producció d'enzims antioxidants mitjançant el factor 2 relacionat amb el factor nuclear E{2} (Nrf2) [103].

Les cèl·lules entren en la senescència amb telòmers escurçats, i els telòmers curts augmenten la sensibilitat de les cèl·lules a la radiació, amb les cèl·lules humanes que són sensibles a la radiació amb telòmers més curts que les cèl·lules normals [104]. Els individus amb telòmers curts tenen una freqüència més alta de danys per radiació que els individus amb telòmers llargs [105]. El mecanisme de manteniment dels telòmers està directament o indirectament relacionat amb el dany de l'ADN [106]. L'escorçament dels telòmers és un signe important de l'envelliment.

En condicions normals, el factor nuclear κB (NF-κB) s'associa amb la proteïna inhibitòria (IKB) per compondre un complex proteic i roman adormit. Tanmateix, quan les cèl·lules estan exposades a IR, l'activitat de la NADPH oxidasa i altres reaccions d'estrès oxidatiu augmenta, la transferència d'electrons mitocondrials es veu afectada i es produeix ràpidament.

Les ROS es generen en excés en reaccions d'estrès oxidatiu, i IL-1 i el TNF són produïts per cèl·lules inflamatòries per connectar-se al receptor IL-1 i al receptor del TNF, respectivament, que al seu torn activa la senyalització NF-κB aigües avall i condueix a transcripció de gens relacionats amb la inflamació.

El NFκB activat indueix l'expressió de COX-2 i 5-LPO, donant lloc a la producció de ROS, que forma un bucle de retroalimentació positiu per augmentar la inflamació i l'estrès oxidatiu. Les ROS intracel·lulars estimulen directament NF-κB que pot regular a l'alça l'expressió de citocines incloent IL-1 i TNF. Aquestes citocines augmenten la inflamació en atraure glòbuls blancs i activar NF-κB.

For more information:1950477648nn@gamil.com