Malalties arterials centrals i perifèriques a la malaltia renal crònica: conclusions d'una conferència de controvèrsies sobre la millora dels resultats globals (KDIGO)
Mar 03, 2023
La malaltia renal crònica (ERC) afecta al voltant del 10 per cent de totes les poblacions a tot el món, amb uns 2 milions de persones que necessiten diàlisi. Tot i que els pacients amb ERC tenen un alt risc de patir malalties i esdeveniments cardiovasculars, sovint estan subrepresentats o exclosos en els assaigs clínics, la qual cosa comporta importants llacunes de coneixement sobre com tractar aquests pacients. KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) va convocar la quarta Conferència de Controvèrsies Clíniques sobre el cor, el ronyó i la vasculatura a Dublín, Irlanda, el febrer de 2020, titulada Malalties arterials centrals i perifèriques en la malaltia renal crònica. Va assistir un panell global d'experts multidisciplinaris de l'àmbit de la nefrologia, cardiologia, neurologia, cirurgia, radiologia, biologia vascular, epidemiologia i economia de la salut. L'objectiu era identificar qüestions clau relacionades amb la detecció, la gestió i el tractament òptims de les malalties cerebrovasculars, la malaltia aòrtica central, la malaltia renovascular i la malaltia de l'artèria perifèrica en el context de l'ERC.
Aquest informe descriu la fisiopatologia comuna d'aquests processos vasculars en el context de la ERC, descriu les millors pràctiques per al seu diagnòstic i gestió, resumeix les àrees d'incertesa, aborda qüestions controvertides en curs i proposa una agenda de recerca per abordar les llacunes clau en el coneixement que, quan s'aborden, podrien millorar l'atenció al pacient i els resultats.

cistanche deserticola
El febrer de 2020, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) va convocar una Conferència de Controvèrsies Clíniques a Dublín, Irlanda, titulada Malalties arterials centrals i perifèriques en la malaltia renal crònica. La justificació d'aquesta conferència va ser el reconeixement que, tot i que els esdeveniments cardiovasculars representen la majoria de les morts entre les persones amb malaltia renal crònica (ERC) i insuficiència renal, aquestes persones tenen un risc molt més elevat de patir aterosclerosi.
i arteriosclerosi. L'aterosclerosi afecta l'íntima dels vasos i es caracteritza per la formació de plaques riques en lípids i calcificacions que redueixen la capacitat de les artèries per transportar sang a totes les parts del cos. El procés d'arteriosclerosi afecta principalment els mitjans, especialment els vasos més grans, i augmenta la rigidesa arterial, reduint així la funció elàstica de les artèries.1 A més, aquestes malalties vasculars no cardíaques sovint causen una morbiditat substancial i tenen
un impacte important en la qualitat de vida de la població amb ERC.
Malgrat aquestes conseqüències, han rebut menys atenció que les malalties del cor. L'objectiu de la conferència era identificar qüestions clau relacionades amb la detecció, la gestió i el tractament òptims de les malalties cerebrovasculars, la malaltia aòrtica central, la malaltia renovascular i la malaltia de l'artèria perifèrica (PAD) en el context de la ERC. Els detalls de la conferència es publiquen al KDIGO.
MALALTIA ATEROSCLEROTICA CEREBROVASCULAR EN ERC

ginseng del desert
Epidemiologia
Hi ha fortes associacions entre l'ERC i la malaltia cerebrovascular que augmenten amb la disminució de la funció renal.2,3
La incidència d'ictus en la ERC és de 13,4 per 1000 anys-persona4, que augmenta fins a 25,3 per 1.000 anys-persona en pacients que requereixen diàlisi5, i es manté elevada a 6,0 per 1.000 anys pacient fins i tot després de rebre un ronyó. trasplantament.6 El risc sembla ser més gran per als pacients tractats amb hemodiàlisi, en comparació amb els pacients amb diàlisi peritoneal.7 Els pacients amb proteinúria també representen un subgrup d'alt risc, amb una metaanàlisi prèvia que mostra que aquests individus es trobaven en un
Un 71 per cent més de risc d'ictus en comparació amb aquells sense proteinúria.8 Les dades recents suggereixen que la proteinúria pot ser un millor predictor del risc d'ictus en la ERC que la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR), possiblement com a indicador de malaltia microvascular.9 La CKD també s'associa. amb pitjors resultats d'ictus, una major probabilitat d'institucionalització10 i una major mortalitat a curt i llarg termini.10,11.
Fisiopatologiay
S'han proposat múltiples mecanismes per a l'alt risc d'ictus en la ERC12, incloent factors de risc compartits (per exemple, diabetis, hipertensió), factors de risc no tradicionals que sorgeixen com a conseqüències secundàries de la disfunció renal (per exemple, inflamació, metabolisme anormal del calci-fòsfor, acumulació de toxines urèmiques),13 augmenta l'apoptosi per la disminució de la fosforilació de la cinasa de l'adenosina monofosfat (AMP) i l'augment de l'activació del factor nuclear potenciador de la cadena lleugera kappa de la via de les cèl·lules B activades (NFkB),14 factors específics de la diàlisi (p. ex., "impressionant" cerebral). la desregulació del flux sanguini cerebral induïda per la diàlisi15) i altres afeccions sistèmiques que causen ictus i ERC (per exemple, lupus eritematós sistèmic o malaltia de Fabry). reducció significativa del flux sanguini cerebral global i regional.17 La inestabilitat hemodinàmica intradialítica s'associa amb canvis isquèmics de la substància blanca18 així com amb disfunció cognitiva.19.
Gestió de l'ictus agut en la ERC
En una anàlisi de prop de 700,000 pacients del programa Get With The Guidelines-Stroke, els pacients amb ERC eren menys propensos a rebre "teràpies basades en l'evidència" en comparació amb els que no tenien ERC,20 incloent-hi trombòlisi i agents antiagregants i tractaments preventius, com ara la teràpia amb estatines i l'abandonament del tabac.
La majoria dels assaigs controlats aleatoris (ECA) de trombòlisi iv van excloure pacients amb ERC avançada, donant lloc a dades limitades sobre la seva seguretat i eficiència en aquest grup. En una metaanàlisi de 7 estudis observacionals, els pacients amb ERC tractats amb trombòlisi tenien un risc més elevat d'hemorràgia intracranial simptomàtica i mortalitat que els que no tenien ERC.21 En canvi, en una anàlisi posthoc de l'assaig ENCHANTED (Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study) , els pacients amb ERC que van rebre trombòlisi tenien un risc més elevat de mortalitat (atribuïble a causes no vasculars), però no de discapacitat o hemorràgia intracranial.22 Coincidim.
amb les directrius de l'American Heart Association/American Stroke Association que recomanen l'ús de la trombòlisi en pacients amb ERC elegibles sense restriccions, inclosos els pacients en hemodiàlisi amb un temps de tromboplastina parcial (PTT) normal.23 Pocs assaigs de trombectomia han inscrit participants amb ERC avançada,24, 25 i les dades d'observació limitades són inconsistents pel que fa als resultats.26,27. Malgrat la escassetat de dades, no negarem la trombectomia en pacients amb ERC considerats candidats adequats per al tractament intervencionista.

cistanche d'herbes de superman
Consideracions de diàlisi en l'ictus agut.
La teràpia de diàlisi és un repte en l'ictus agut. Un augment del contingut d'aigua cerebral amb hemodiàlisi intermitent, possiblement relacionat amb el canvi osmòtic a causa de la reducció aguda d'urea28, pot provocar augments de la pressió intracranial (ICP); S'ha observat edema cerebral subclínic durant l'hemodiàlisi intermitent fins i tot en pacients hemodinàmicament estables.29 Les fluctuacions de la pressió arterial (PA) i del volum també tenen el potencial d'estendre la penombra en l'ictus agut, ja que el flux sanguini cerebral global disminueix de manera aguda al voltant d'un 10 per cent durant l'hemodiàlisi. 17 L'anticoagulació sistèmica durant l'hemodiàlisi pot agreujar l'hemorràgia.30 Malauradament, no hi ha evidència que guiï la millor pràctica clínica en aquest escenari.31,32 La figura 1 resumeix les nostres recomanacions de prescripció de diàlisi.
Teràpies preventives i a llarg termini després de l'ictus
Teràpies antiplaquetàries. Els pacients amb ERC de moderada a greu van ser exclosos de la majoria dels assaigs clínics que avaluaven l'eficàcia i la seguretat de la teràpia antiplaquetària.33 En una metaanàlisi de 3 assaigs, la teràpia antiplaquetària per a la prevenció primària de l'ictus en pacients amb ERC va augmentar el risc d'esdeveniments hemorràgics importants sense reduint els esdeveniments cardiovasculars majors o la mortalitat.34 Per a la prevenció secundària de l'ERC, els estudis mostren una reducció del risc d'infart de miocardi, però no un ictus,

amb teràpia antiplaquetària.35 No obstant això, malgrat l'escassetat de dades específiques de l'ERC, donats els grans beneficis de l'aspirina en dosis que van des de 50 a 325 mg/dia demostrats a la població general,36 el seu ús per a la prevenció secundària en s'han de tenir en compte els pacients amb ERC.33,37,38 Bloqueig de la doble via. Una anàlisi secundària del COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People using Anticoagulation Strategies) l'assaig va revelar resultats prometedors per a pacients amb ERC G1-G3b.39 COMPASS va ser un ECA doble cec que comparava dosis baixes de rivaroxaban amb o sense aspirina. en pacients amb antecedents de malaltia coronària crònica o EAP. El risc d'ictus es va reduir amb la teràpia de doble bloqueig. Tot i que no hi va haver un excés de risc relatiu d'hemorràgia en pacients amb ERC, el risc absolut era més alt. Pot ser raonable considerar les dosis baixes de rivaroxaban i aspirina per a la prevenció de l'ictus en pacients amb un FGe de 30-59 ml/min per 1,73 m2 i antecedents previs de malaltia arterial coronària o EAP, després d'una cura acurada. avaluació del risc d'hemorràgia. Teràpia hipolipemiant. L'eficiència de la teràpia amb estatines per a la prevenció primària de l'ictus en pacients amb ERC es va demostrar a l'estudi de l'estudi de protecció cardíaca i renal (SHARP), que va demostrar una reducció del 25% de l'ictus isquèmic en pacients amb ERC tractats amb una combinació de simvastatina. més ezetimibe.40 No obstant això, en una metaanàlisi de dades de 28 assaigs, l'eficiència de les estatines en la ERC semblava disminuir amb l'avanç de la malaltia renal (P=0,008 per a la tendència) i hi havia poques evidències de benefici per als pacients. que reben diàlisi (índex de taxa: 0,94; interval de confiança del 99 per cent: 0,79–1,11).41 Segons una guia anterior de KDIGO,42 tots els individus de més de 50 anys amb ERC haurien de començar amb una estatina amb o sense teràpia amb ezetimiba. Les estatines es poden continuar en pacients en diàlisi que ja les estan prenent, però la guia no recomana començar les estatines en aquest grup d'edat.42
Teràpia antihipertensiva.
Les Guies de pràctica clínica KDIGO 2021 sobre la gestió de la pressió arterial en la ERC han recomanat un objectiu de PA sistòlica de<120 mm Hg in CKD for primary and secondary prevention when tolerated, using standardized office BP measurement.43 This the recommendation was influenced by subgroup analysis of the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT), in which targeting a systolic BP <120 mm Hg compared with <140 mm Hg reduced rates of major cardiovascular events and all-cause death in patients with CKD.44

Beneficis per a la salut de cistanche en pols
Intervencions caròtides.
L'assaig d'endorterectomia caròtida simptomàtica nord-americana (NASCET) va ser l'únic ECA gran d'intervencions caròtides que va informar resultats segons la funció renal.45 La cirurgia va ser altament eficaç per als pacients amb ERC amb estenosi simptomàtica d'alt grau, donant lloc a una reducció del risc del 82,3 per cent. en comparació amb el 50,8 per cent dels pacients sense ERC. Les taxes de complicacions cardíaques perioperatòries eren més altes en el grup d'ERC, però les taxes de mortalitat perioperatòria no ho eren. Per tant, estem d'acord amb l'orientació de la Society for Vascular Surgery que recomana endarterectomia caròtida per a pacients simptomàtics amb ERC amb estenosi d'alt grau.46
Malaltia cerebrovascular subclínica
Hi ha una forta associació entre l'ERC i la malaltia dels vasos petits cerebrals.47,48 L'infart cerebral silenciós (SCI) és freqüent en fins al 56,5% dels pacients asimptomàtics en anàlisis transversals.49,50 S'han proposat diversos mecanismes per a aquesta associació. , inclosa la susceptibilitat anatòmica i fisiològica compartida dels ronyons i el cervell a la lesió vascular hipertensiva,51 factors de risc vascular comuns48 i la susceptibilitat genètica compartida.52 La presència de SCI en la CKD.
sembla tenir implicacions per al risc futur d'ictus, la cognició, la marxa i l'estabilitat.50,53 L'Associació Americana del Cor/American Stroke Association ha emès una declaració científica amb suggeriments per a l'atenció clínica dels pacients amb SCI a la població general,54 que s'han utilitzat per desenvolupar recomanacions de consens modificades sobre el maneig de la SCI a la CKD (taula 143, 55).
Conclusions i futures investigacions
Hi ha una alta incidència d'ictus en pacients amb ERC que es deu principalment als factors de risc tradicionals. Les desigualtats en la cura de l'ictus existeixen a cada pas, des de la presentació i el diagnòstic fins al tractament i la prevenció. No es pot exagerar la importància de l'ingrés en una unitat d'ictus agut amb una atenció multidisciplinària experta. Les taules 233,37,38,42,43,56 i 3 destaquen les recomanacions clau de la conferència per a la prevenció primària i secundària de l'ictus en la ERC i les prioritats de recerca crítiques.
MALALTIA DE L'AÒRTICA CENTRAL I MALALTIA RENOL CRÒNICA Associacions d'ERC amb aparició d'aneurisma de l'aorta abdominal (AAA) i resultats postoperatoris
L'evidència preliminar suggereix que la prevalença d'AAA és fins a un 30 per cent més alta entre les persones amb ERC que en la població general.57 En un estudi observacional recent i gran, un eGFR<75 ml/min per 1.73 m2 and a urine albumin–creatinine ratio (ACR) $10 mg/g (1 mg/mmol) were independently associated with a higher risk of incident AAA over a median follow-up of 13.9 years.58 CKD is also associated with AAA outcomes. Several observational studies have shown that CKD (eGFR <60 min="" per="" 1.73="" m2="" before="" surgery="" is="" associated="" with="" greater="" post-operative="" egfr="" decline59="" and="" higher="" odds="" of="" loss="">20 per cent durant el seguiment a llarg termini.60,61 De la mateixa manera, la CKD s'ha associat amb una mortalitat 30-diària i a llarg termini més alta, un risc més alt d'esdeveniments cardiovasculars i una estada hospitalària més llarga després de la cirurgia AAA (figura 2).62,63
Avaluació diagnòstica i seguiment postoperatori de l'AAA en pacients amb ERC
L'angiografia tomogràfica computaritzada amb ecografia dúplex i l'angiografia per ressonància magnètica s'utilitzen habitualment per al diagnòstic d'AAA. mesura i extensió de l'aneurisma); Es pot obtenir informació addicional (per exemple, la presència i l'extensió del trombe mural) mitjançant ecografia Doppler color.66 No obstant això, l'ecografia sola no és suficient per a la planificació del procediment i habitualment es necessita una angiografia tomogràfica computaritzada.64,65 També es requereix un seguiment rutinari per imatge Es requereix per controlar les complicacions després de la reparació d'aneurisma endovascular (EVAR), com ara l'endofuga, la migració del dispositiu o l'expansió continuada de l'aneurisma que requereix una intervenció repetida, mentre que la reparació oberta no requereix més imatges en absència de signes o símptomes clínics. El protocol tradicional per a la imatge post-EVAR inclou l'angiografia tomogràfica computada a 1 mes, 6 mesos, 1 any i després anualment, combinada amb imatges d'ecografia dúplex.
Consideracions sobre el tractament en pacients amb AAA i CKD
La reparació quirúrgica oberta i l'EVAR disminueixen la mortalitat específica, però ambdues poden tenir complicacions postoperatòries, inclosa la disfunció renal aguda i crònica. Les indicacions per al tractament electiu i emergent d'AAA no difereixen en funció de la presència d'ERC.67 No obstant això, la CKD s'associa amb un risc més elevat de lesió renal aguda (IRA) postoperatòria, disminució de la FGe a llarg termini, esdeveniments cardiovasculars i mortalitat. L'EVAR té resultats a curt termini superiors en comparació amb la cirurgia oberta i s'ha convertit en el tractament d'elecció per a molts pacients.67 Donada la manca d'ECA que comparen l'EVAR amb la cirurgia oberta en pacients amb ERC, cal tenir en compte els paràmetres anatòmics i altres relacionats amb el pacient a l'hora de decidir-se. sobre el tractament. Segons l'anatomia, la reparació oberta d'AAA es pot realitzar amb pinçament aòrtic suprarenal o infrarenal; el primer s'associa amb una major morbiditat i taxes d'IRA 68 a causa del temps d'isquèmia renal més llarg. La reparació endovascular d'un AAA infrarenal estàndard es pot realitzar amb fixació infrarenal o suprarenal (p. ex., ús de stents nus o ganxos per disminuir la possibilitat de migració del dispositiu i endofiltració).
Disminució de l'AKI i l'eGFR després de la cirurgia AAA: incidència i impacte en els resultats
En estudis més antics, la incidència d'IRA després de la cirurgia electiva d'AAA va variar molt, a causa de les variacions en els criteris per definir l'IRA69. En els últims anys, però, els estudis que han utilitzat criteris estandarditzats per a l'IRA han informat d'una incidència d'IRA després de l'EVAR per a l'AAA infrarenal. del 9% al 21% (taula 4).70–81 La reparació oberta s'associa amb un risc d'1,6- a 2-vegament més gran d'IRA, però una millor preservació a llarg termini de la funció renal59,80, 82 que EVAR. Els aneurismes juxtarenals, suprarenals o toracoabdominals no es poden tractar amb dispositius EVAR estàndard "disponibles" i requereixen EVAR fenestrat individualitzat (fEVAR) o dispositius EVAR ramificats (figura 3), que s'associen a taxes d'IRA considerablement més altes.80
Els estudis també suggereixen que l'EVAR amb fixació suprarenal s'associa amb una disminució més gran de la FGe a llarg termini que l'EVAR amb fixació infrarenal o reparació oberta59,83,84. L'AKI després de la cirurgia AAA s'associa de manera independent amb una pèrdua més ràpida de la funció renal, així com amb cardiovascular. esdeveniments i mortalitat.61,73,74 No està clar si l'IRA està implicada mecànicament en l'acceleració de la malaltia cardiovascular o és un marcador que indica que els pacients tenen una càrrega oculta de malaltia cardiovascular més elevada.69 Actualment no hi ha cap estratègia única provada per reduir la malaltia cardiovascular. risc d'AKI o disminució de l'eGFR a llarg termini després de la cirurgia oberta d'AAA o EVAR. No s'ha estudiat específicament la prevenció de resultats renals adversos després de la cirurgia d'AAA en pacients amb ERC.69 L'orientació actual per als pacients amb alt risc d'IRA es basa en l'extrapolació d'estudis de cateterisme cardíac i inclou l'administració iv perioperatòria de solucions cristal·loides per a aquells amb un eGFR<40 ml/min per 1.73 m2 or with a transplanted or solitary native kidney.85
Epidemiologia i tractament de la dissecció aòrtica en pacients amb ERC
En informes anteriors, s'estimava que la prevalença d'ERC era del 8,5% al 10% dels pacients amb dissecció aòrtica aguda.86,87 En un informe recent del registre de pacients amb dissecció aòrtica aguda tipus A (és a dir, que implicava aorta ascendent). ; n i tipus B (sense afectació de l'aorta ascendent; n ¼ ¼ 14.911) 5622) a Alemanya, el 19,3 per cent dels pacients amb tipus A i el 20,4 per cent dels pacients amb disseccions tipus B tenien ERC.88
En l'estudi del registre alemany, tot i que la CKD no s'ha associat amb la mortalitat en pacients amb disseccions tipus A, era significativament més freqüent entre els no supervivents de la dissecció tipus B que entre els supervivents. L'IRA postoperatòria es va produir amb freqüència, i el 24,6% dels pacients amb dissecció de tipus A i el 8,2% dels pacients amb dissecció de tipus B van requerir teràpia de substitució renal.88 Un estudi retrospectiu de 478 pacients amb dissecció aguda de tipus B sotmesos a intervenció va mostrar que el 53% va experimentar AKI (27 per cent en etapa 1, 15 per cent en etapa 2 i 11 per cent en etapa 3) que es va associar amb una estada hospitalària més llarga i una mortalitat a llarg termini més elevada. La CKD preoperatòria va ser un predictor independent de l'IRA i la mortalitat.87 En una altra anàlisi de 1.034 pacients amb disseccions aòrtiques agudes, l'IRA es va desenvolupar en un 18% i va ser un predictor de mortalitat independent.

Actualment, no hi ha dades que donin suport a les diferències en el tractament de la dissecció aòrtica per a pacients amb ERC versus sense. Les disseccions de tipus A gairebé sempre es tracten quirúrgicament. Les disseccions de tipus B es tracten principalment amb reparació quirúrgica o endovascular oberta, especialment si les artèries viscerals o renals estan compromeses, donant lloc a una isquèmia crítica.89 Es recomana un tractament mèdic amb una baixada agressiva de la PA per a disseccions de tipus B sense complicacions i pacients amb un perfil de risc quirúrgic prohibitiu. . Els pacients amb ERC avançada i edat avançada o comorbiditats preexistents extenses es poden considerar d'alt risc i poden tenir més probabilitats de ser tractats amb tractament mèdic.89
Conclusions i futures investigacions
Tot i que en els darrers anys s'ha explorat l'associació de la malaltia aòrtica central amb CKD o AKI, encara hi ha limitacions de l'evidència existent i àrees importants per a futures investigacions, tal com es resumeix a la taula 5.
MALALTIA ATEROSCLEROTICA RENOVASCULAR (ARVD)
Si bé els assaigs d'Angioplàstia i stent per a lesions de l'artèria renal (ASTRAL)90 i els resultats cardiovasculars en lesions ateroscleròtiques renals (CORAL)91 no van demostrar els beneficis de la implantació d'stent de l'artèria renal respecte a la clau.Els resultats de la funció renal, els esdeveniments cardiovasculars i la mortalitat, almenys a CORAL, es va trobar una diferència modesta consistent en la PA sistòlica afavorint el grup de stent. Tanmateix, com a resultat, la comunitat mèdica ara es mostra reticent a contemplar la revascularització per a l'ARVD. Per tant, la teràpia mèdica òptima és primordial, així com la consideració de la incertesa restant sobre la revascularització.

Quina és la teràpia mèdica òptima per als pacients amb ARVD?
Els pacients amb ARVD solen tenir la malaltia polivascular, i molts s'identifiquen per primera vegada durant la investigació de la malaltia vascular no renal, com ara insuficiència aòrtica, coronària, cerebral, PAD i cardíaca. Després d'un diagnòstic d'ARVD, les taxes d'esdeveniments vasculars són altes i la mortalitat anual és moltes vegades més gran que el risc d'insuficiència renal que requereix teràpia de reemplaçament renal.92 Com a resultat, la teràpia amb estatines a dosis altes (per exemple, atorvastatina 80 mg al dia) és essencial. , i les directrius recomanen la teràpia antiplaquetària (per exemple, aspirina) com a part del tractament vasculoprotector. Control de la PA a objectius òptims (PA sistòlica<120 43="" 94="" mm="" hg="" when="" using="" standardized="" office="" bp="" is="" the="" but="" this="" may="" be="" achieved="" in="" only="" minority="" of="" patients.="" despite="" concerns="" regarding="" reduced="" glomerular="" filtration="" pressures="" associated="" with="" aldosterone="" system="" blockers="" angiotensin-converting="" enzyme="" inhibitors="" and="" angiotensin="" receptor="" patients="" bilateral="" renal="" artery="" stenosis="" or="" a="" solitary="" functioning="" raas="" are="" most="" logical="" antihypertensive="" given="" role="" upregulation="" ischemic="" should="" introduced="" all="" arvd.="" although="" fall="" egfr="" we="" consider="" recommendation="" to="" withdraw="" therapy="" if="" occurs="" too="" cautious.95="" major="" reductions="">4 ml/ min per year)96 in patients with high-grade (>75 per cent) l'estenosi de l'artèria renal hauria de plantejar la consideració de la revascularització renal.
Podem identificar ronyons amb ARVD que tinguin una funció recuperable?
La fisiopatologia del ronyó isquèmic més enllà d'una estenosi de l'artèria renal d'alt grau s'ha avaluat en models porcins i inclou rarefacció vascular, inflamació induïda per RAAS i estrès oxidatiu, i eventual pèrdua de nefrones funcionals amb reemplaçament de fifibròtics.97,98 La situació d'ARVD humana és sovint complicada per hipercolesterolèmia, diabetis, tabaquisme, hipertensió i predisposició genètica a les malalties vasculars, i hi ha una correlació limitada entre la gravetat de l'estenosi de l'artèria renal i la disfunció renal. En algun moment de la història natural de l'ARVD, la resposta inflamatòria sistèmica desencadenada per la isquèmia subclínica crònica pot tenir prioritat sobre la reducció del flux sanguini com a motor de la funció renal reduïda. Identificar els ronyons amb estenosi de l'artèria renal que encara no han arribat al "punt de no retorn" (dany irreparable) és d'una importància crítica. S'accepta que la revascularització no millora la funció renal en el context de ronyons atròfics o amb còrtex prima. La proteinúria i un alt índex de resistència a l'ecografia Doppler són marcadors addicionals de mal resultat perquè són indicatius d'un parènquima renal greument danyat (taula 6). Es necessitaran marcadors addicionals de viabilitat del parènquima renal per determinar si s'ha d'intervenir amb noves teràpies futures (per exemple, factor de creixement endotelial vascular [VEGF], antagonistes de l'endotelina o cèl·lules mare) o amb una revascularització seleccionada en pacients adequats.
Quin és el paper de la teràpia de revascularització en l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica?
Molts pacients inscrits als assaigs ASTRAL90 i CORAL91 tenien fenotips de menor risc i alguns tenien estenosi de l'artèria renal fisiològicament insignificant. Els pacients amb característiques de risc més alt sovint es van gestionar amb revascularització fora de l'entorn de l'ECA. A més, hi ha nombrosos informes de pacients que semblen haver tingut beneficis clínics importants de la implantació d'stent. Els subgrups de pacients clau que no estaven ben representats en aquests ECA i per als quals pot ser més probable una resposta positiva a la revascularització inclouen aquells amb estenosi de l'artèria renal bilateral d'alt grau o estenosi de l'artèria renal que afecta un ronyó solitari que presenten IRA, reduccions marcades de l'eGFR. amb bloquejadors del RAAS, insuficiència cardíaca aguda descompensada o la combinació d'ERC que s'agreuja progressivament i hipertensió arterial no controlada (taula 7).96 La revascularització percutània de l'artèria renal és la intervenció d'elecció en la majoria dels pacients seleccionats per a la revascularització; La revascularització quirúrgica oberta s'ha de reservar per a pacients amb malaltia congènita o amb anatomia complexa (p. ex., estenosis múltiples) i aquells refractaris o amb múltiples esdeveniments de reestenosi després d'una intervenció endovascular.
Associació d'insuficiència cardíaca amb ARVD
Hi ha un vincle clar entre l'ARVD i diversos fenotips d'insuficiència cardíaca.99 Fins al 30% dels pacients amb insuficiència cardíaca crònica poden tenir estenosi de l'artèria renal99, i hi ha múltiples informes de casos i sèries de casos observacionals que descriuen els beneficis de la revascularització renal en pacients que pateixen. descompensacions agudes. El terme "edema pulmonar flash" s'ha estès per descriure l'aparició sobtada (en pocs minuts) d'edema pulmonar en pacients sense antecedents de malaltia miocàrdica o coronària, i aquesta presentació és molt suggeridora d'una etiologia d'estenosi de l'artèria renal. L'edema pulmonar flash és una indicació acceptada per a la revascularització renal en pacients amb estenosi de l'artèria renal d'alt grau.100 La revascularització també pot estar indicada per a la insuficiència cardíaca crònica descompensada,101 tot i que encara no hi ha proves d'assaigs clínics per a aquest enfocament.
Conclusions i futures investigacions
Reconeixent la naturalesa heterogènia de l'ARVD, els metges que avaluen els pacients per a una possible revascularització haurien de considerar la gravetat de l'estenosi de l'artèria renal, la viabilitat del ronyó més enllà de l'estenosi de l'artèria renal i la síndrome clínica que presenta. Els aspectes clau de la presentació clínica que poden indicar un benefici potencial de la revascularització inclouen AKI, disminució funcional induïda per RAAS, insuficiència cardíaca aguda i ERC progressiva amb hipertensió arterial severa. Les àrees que necessiten més investigació s'enumeren a la taula 8.
PAD EN ERC Epidemiologia de PAD en ERC
La prevalença de l'EAP és més alta entre les persones amb ERC que entre les que no la tenen, variant del 12% al 38% entre les persones amb ERC i les que reben diàlisi.102,103 Aquestes variacions es poden atribuir en part a la variabilitat en els mètodes utilitzats per determinar l'EAP, però també parcialment a les diferències d'edat, control de la hipertensió i diabetis dels pacients en els diferents estudis. Diversos estudis han demostrat que el risc de PAD greu, inclosa l'amputació, augmenta notablement fins i tot en CKD G2 i G3. En un gran estudi de població, Bourrier et al.103 van trobar taxes d'esdeveniments elevades en aquesta població en comparació amb aquelles sense ERC. En una altra gran cohort d'Alemanya, la supervivència sense amputacions després d'un any va ser només d'un 80% entre els individus amb CKD G2- G3 i PAD,104 que pot ser degut en part a un infradiagnòstic i al tractament insuficient d'aquests pacients. Els qüestionaris de claudicació Rose,105 Edinburgh,106 i San Diego107 estan dissenyats per detectar PAD simptomàtica, però no s'han validat en persones amb ERC. L'índex turmell-braquial és una eina de diagnòstic de primera línia per a l'EAP, però té limitacions entre els pacients amb ERC. són escassos, però suggereixen que els receptors de trasplantament tenen un menor risc de patir PAD en comparació amb els que reben diàlisi de manteniment.111 La presència de PAD s'associa amb un al·loempelt pobre i una mortalitat global en els receptors de trasplantament.112.
Fisiopatologia clau de la PAD en la ERC amb implicacions diagnòstiques i terapèutiques
Els factors de risc tradicionals com la diabetis i la hipertensió tenen un paper important en la fisiopatologia de la PAD en la ERC, i la seva història pot ser un determinant de risc de PAD més important que l'edat sola. Tanmateix, la calcificació vascular, la inflamació, l'estrès oxidatiu, les toxines urèmiques i la malaltia microvascular també poden contribuir a l'elevat risc de PAD entre els pacients amb ERC.113 La calcificació vascular es pot manifestar com a calcificació arterial íntima o calcificació arterial medial (MAC).114 L'aterosclerosi és la principal causa de la calcificació arterial íntima, mentre que l'envelliment i la senescència cel·lular tenen un paper fonamental en MAC. La CKD accelera el procés d'envelliment i augmenta el risc de MAC. Tot i que se sap que l'aterosclerosi i la calcificació arterial íntima són fonamentals per al desenvolupament i la progressió de la PAD, el paper del MAC és menys clar. No obstant això, el MAC pot conduir a un índex turmell-braquial fals normal o augmentat, fins i tot en el context de PAD greu, que pot suposar reptes de diagnòstic. La inflamació i l'estrès oxidatiu contribueixen al desenvolupament de la malaltia ateroscleròtica en l'ERC. Alguns estudis han demostrat que els agents antiinflamatoris i els antioxidants poden reduir el risc de conseqüències cardiovasculars.115 Els nivells elevats de diverses toxines urèmiques, com el p-cresol, el p-cresil sulfat i el indoxyl sulfat, s'han associat amb un augment del risc de patir malalties cardiovasculars. resultats.116–118 Fins ara, no hi ha teràpies establertes per reduir aquestes toxines urèmiques, excepte la teràpia de substitució renal. En aquest sentit, la microbiota intestinal pot ser un objectiu terapèutic potencial interessant,119 ja que produeixen aquestes toxines urèmiques i es podrien manipular mitjançant modificacions dietètiques, medicació o trasplantament fecal. Tot i que la PAD s'ha considerat una malaltia arterial gran, estudis recents han indicat que la malaltia microvascular contribueix a la progressió de la PAD i les complicacions greus associades com la isquèmia crònica que amenaça les extremitats i l'amputació de les extremitats inferiors.120–122 Aquestes observacions generen més preocupació sobre l'ús del turmell. -índex braquial com a prova diagnòstica de l'EAP, perquè no mesura la malaltia microvascular.
Reptes en el diagnòstic de PAD en pacients amb ERC
Les proves diagnòstiques de l'EAP estan indicades en pacients simptomàtics, però també poden ser adequades en pacients asimptomàtics per comprovar la necessitat d'iniciar una teràpia preventiva secundària, amb estatines o inhibició plaquetària, per exemple. Els símptomes i signes de PAD sovint no són sol·licitats pels proveïdors d'atenció mèdica ni els pacients els ofereixen voluntaris. Atès que la PAD no es discuteix sovint de manera espontània i té una alta prevalença en la població amb ERC, un enfocament raonable és implementar una estratègia de cribratge sistemàtica mitjançant qüestionaris107 per identificar la claudicació intermitent en pacients amb ERC. A més, és raonable realitzar exàmens rutinaris dels peus en pacients en diàlisi, atès el seu alt risc d'isquèmia crítica de les extremitats i la viabilitat de l'examen visual durant l'hemodiàlisi. L'índex turmell-braquial és la prova diagnòstica de primera línia per a l'EAP. Tanmateix, com que el MAC és comú entre els pacients amb ERC i pot donar lloc a resultats falsos negatius del cribratge de l'índex turmell-braquial, defensem la mesura simultània de l'índex braquial en poblacions d'ERC.123 Pel que fa a les modalitats d'imatge, l'ecografia dúplex és un diagnòstic estàndard. modalitat de PAD. La tomografia computada o l'angiografia per ressonància magnètica poden ser útils per planificar procediments de revascularització de cames per a pacients seleccionats.
Reptes i buits de coneixement relacionats amb el tractament de l'EAP en la ERC
Modificacions a l'estil de vida, incloent-hi la deixar de fumar i programes d'exercici supervisats, imenjar cistanche deserticola, han demostrat beneficis més enllà de la gestió del PAD124,125 i s'han d'oferir a tots els pacients afectats, inclosos els que tenen ERC. El benefici dels antiagregants plaquetaris en l'entorn de l'EAP simptomàtica és inequívoc.126 A l'assaig COMPASS39, l'ús de rivaroxaban més aspirina es va associar amb un menor risc d'esdeveniments cardiovasculars adversos majors (MACE), en comparació amb l'aspirina sola, entre 6.276 participants. amb un GFR<60 ml/min per 1.73 m2. Importantly, no increased risk of bleeding was noted among those with CKD. Statin therapy decreases MACE among patients with CKD not treated with dialysis, including those with PAD.127 Further, the benefits of statins in improving amputation-free survival among persons with PAD has been documented in a large observational study of over 150,000 patients, and mostels pacients amb ERC majors de 50 anys complirien els criteris recomanats per a la teràpia amb estatines basats en el risc futur de ECV.128 Els inhibidors de la proproteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 redueixen encara més el risc de MACE129 i d'esdeveniments adversos importants de les extremitats entre les persones amb la malaltia ateroscleròtica establerta que ja estan rebent tractament amb una estatina.130 Tot i que és probable que sigui segur i eficaç, l'ús d'inhibidors de la proproteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 entre pacients amb ERC necessita més estudis.131 Els pacients amb ERC i EAP es consideren menys freqüentment per a la revascularització de les extremitats132 i tenen un alt risc d'amputació d'extremitats.133. Tot i que la revascularització en persones amb ERC s'associa amb un major risc de complicacions posteriors al procediment134,135, les dades suggereixen que es tradueix en una millora de la supervivència sense amputacions i el rescat de les extremitats en tots els estadis de gravetat de la ERC.136.
cistanche d'herbes xineses: te de cistanche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Conclusió i investigació futura
Un obstacle important en el desenvolupament de directrius de tractament adequades en persones amb ERC i EAP és la seva exclusió dels assaigs clínics. Gairebé el 45 per cent dels assaigs que avaluen les teràpies per a l'EAP han exclòs persones amb ERC.137 La majoria dels assaigs no informen d'anàlisi de subgrups basats en l'estat de la ERC137 i, per tant, les estratègies de tractament s'han d'extrapolar a partir de les troballes de la població general. Com a resultat, a la taula 9 es proposa una agenda d'investigació per a l'estudi de l'EAP en la ERC. 138 pacients amb ERC poden veure's afectats per la malaltia ateroscleròtica amb diverses manifestacions; per tant, les llacunes de coneixement i les necessitats de recerca descrites aquí, si s'aborden, podrien millorar l'atenció i els resultats del pacient.
ANNEX
Altres participants a la conferència
Zanfifina Ademi, Tara I. Chang, Timothy WI Clark, Christopher J. Cooper, Michael H. Criqui, Áine de Bhailis, Marco De Carlo, Wolfram Döhner, Daniel T. Engelman, Gerry Fowkes, Darren Green, Allen D. Hamdan, Christian Heiss, Peter Huppert, Daniella Kadian-Dodov, Gregory YH Lip, Jolanta Małyszko, Patrick B. Mark, Marius Miglinas, Patrick T. Murray, Christopher M. Reid, Paul J. Rochon, Josiah Ruturi, Athanasios Saratzis, Mark J. Sarnak , Cathy M. Shanahan, Laura Solá, Ulf Teichgräber, Stephen C. Textor, Kazunori Toyoda, Angela Yee-Moon Wang i Christopher X. Wong.
DIVULGACIÓ
CWH va declarar rebre suport a la investigació dels Instituts Nacionals de Salut (NIH). KM va declarar rebre quotes personals d'Akebia, Fukuda Denshi, Healthy.io i Kyowa Kirin; i el suport a la investigació de Kyowa Kirin i el NIH. MMS va declarar rebre les oficines d'oradors d'AstraZeneca. CAH va declarar rebre honoraris de consultor d'Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Corvidia, DiaMedica, FibroGen, Janssen, el National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI/NIH), NxStage, Pfifizer, Relypsa, Sanififit i la Universitat d'Oxford; accions de Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb (BMS), General Electric, Johnson & Johnson i Merck; suport a la investigació d'Amgen, AstraZeneca, BMS, NHLBI/NIH, Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i Renals (NIDDK)/NIH, Relypsa, Universitat de Colúmbia Britànica; i drets d'autor d'UpToDate. MJ va declarar rebre honoraris de consultor d'Astellas, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Fresenius Medical Care Asia Pacific, Mundipharma i Vifor Fresenius Medical Care; les oficines de ponents d'Astellas, AstraZeneca, Mundipharma i Vifor Fresenius Medical Care; suport a la recerca d'Amgen; i el futur suport de recerca d'AstraZeneca. WCW va declarar rebre honoraris de consultor d'Akebia/Otsuka, AstraZeneca, Bayer, Janssen, Merck, Reata i Relypsa; futurs honoraris de consultor de Boehringer Ingelheim; i suport a la recerca del NIH. RRHH va declarar rebre quotes personals de Corvia, Daiichi-Sankyo, DiaPlan, MedUpdate, NeoVasc, Novo Nordisk, Pluristem i StreamedUp; i suport a la recerca de Bard, Biotronik, BMS/Pfifizer i Pluristem. Tots els altres autors no van declarar interessos en competència.
AGRAÏMENTS
La conferència va ser patrocinada per Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) i recolzada en part per subvencions educatives sense restriccions d'AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Janssen, Lilly i Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma.
REFERÈNCIES
1. GM de Londres, Drueke TB. Aterosclerosi i arteriosclerosi en la crònicainsuficiència renal.Ronyó Int. 1997;51:1678–1695.
2. Toyoda K, Ninomiya T. Ictus i malalties cerebrovasculars en pacientsamb malaltia renal crònica.Lancet Neurol. 2014;13:823–833.
3. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. Sistema de dades renals dels EUA 2018informe anual de dades: epidemiologia de la malaltia renal als Estats UnitsEstats.Am J Kidney Dis. 2019;73:A7–A8.
4. Bansal N, Katz R, Robinson-Cohen C, et al. Freqüències absolutes del corinsuficiència, malaltia coronària i ictus en la malaltia renal crònica: aanàlisi de 3 estudis de cohorts basats en la comunitat.JAMA Cardiol. 2017;2: 314–318.
5. Findlay MD, Dawson J, MacIsaac R, et al. Desigualtat en l'atenció idiferències en el resultat després d'un ictus en persones amb ESRD.Ronyó IntRep. 2018;3:1064–1076.
6. Findlay MD, Thomson PC, MacIsaac R, et al. Factors de risc i resultat deictus en receptors de trasplantament renal.Trasplantament de Clin. 2016;30:918–924.
7. Findlay M, MacIsaac R, MacLeod MJ, et al. Modalitat de substitució renali el risc d'ictus en la malaltia renal terminal—un estudi de registre nacional.Trasplantament de Nephrol Dial. 2018;33:1564–1571.
8. Ninomiya T, Perkovic V, Verdon C, et al. Proteïnúria i ictus: un metaanàlisi d'estudis de cohorts.Am J Kidney Dis. 2009;53:417–425.
9. Sandsmark DK, Messe SR, Zhang X, et al. Proteïnúria, però no eGFR,prediu el risc d'ictus en la malaltia renal crònica: insuficiència renal crònicafificiènciaestudi de cohorts.Ictus. 2015;46:2075–2080. 10. El Husseini N, Fonarow GC, Smith EE, et al. La disfunció renal ésassociat amb la disposició de l'alta després de l'ictus i a l'hospitalmortalitat:fifiresultats de Get With the Guidelines—Ictus.Ictus. 2017;48:327–334.
11. Kumai Y, Kamouchi M, Hata J, et al. Proteïnúria i resultats clínicsdesprés d'un ictus isquèmic.Neurologia. 2012;78:1909–1915.
12. Ghoshal S, Freedman BI. Mecanismes d'ictus en pacients amb crònicamalaltia de ronyó.Sóc J Nephrol. 2019;50:229–239.
13. Celluboina B, Vemuganti R. Malaltia renal crònica a lapatogènesi de l'ictus isquèmic agut.J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39:1893–1905.
14. Henaut L, Grissi M, Brazier F, et al. Mecanismes cel·lulars i molecularsassociat amb la gravetat de l'ictus isquèmic en ratolins femelles amb crònicamalaltia de ronyó.Ciència Rep. 2019;9:6432.
15. Sprick JD, Nocera JR, Hajjar I, et al. Sang cerebralflflla regulació al finalestadi de malaltia renal.Am J Physiol Renal Physiol. 2020;319:F782–F791.
16. Kelly D, Rothwell PM. Desenredar els múltiples vincles entre renalsdisfunció i malaltia cerebrovascular.J Neurol Neurosurg Psiquiatria. 2020;91:88–97.
17. Polinder-Bos HA, Garcia DV, Kuipers J, et al. L'hemodiàlisi indueix unadisminució aguda de la sang cerebralflflow en pacients grans.J Am SocNefrol. 2018;29:1317–1325.
18. MacEwen C, Sutherland S, Daly J, et al. Relació entrehipotensió i isquèmia cerebral durant l'hemodiàlisi.J Am SocNefrol. 2017;28:2511–2520.
19. Findlay MD, Dawson J, Dickie DA, et al. Investigant la relacióentre sang cerebralflflflux i funció cognitiva en hemodiàlisipacients.J Am Soc Nephrol. 2019;30:147–158.
20. Ovbiagele B, Schwamm LH, Smith EE, et al. Patrons de qualitat assistencial ipronòstic entre pacients hospitalitzats amb ictus isquèmic amb crònicamalaltia de ronyó.J Am Heart Assoc. 2014;3:e000905.
21. Jung JM, Kim HJ, Ahn H, et al. Malaltia renal crònica i intravenosaTrombòlisi en l'ictus agut: una revisió sistemàtica i metaanàlisi.J Neurol Sci. 2015;358:345–350.
22. Carr SJ, Wang X, Olavarria VV, et al. Enflflinfluència de la insuficiència renalresultat de l'ictus isquèmic agut tractat amb trombòlis: ENCANTAT
(Estudi de control millorat de la hipertensió i l'ictus de trombòlisi)anàlisi post hoc.Ictus. 2017;48:2605–2609.
23. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Directrius 2018 per alGestió precoç dels pacients amb ictus isquèmic agut: una guiaper a professionals sanitaris de l'Associació Americana del Cor/Associació Americana d'Ictus.Ictus. 2018;49:e46–e110.
24. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Trombectomia en les 8 hores posteriorsinici dels símptomes en l'ictus isquèmic.N Engl J Med. 2015;372:2296–2306.
25. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Trombectomia amb stent-retriever desprést-PA intravenós vs. t-PA sol en l'ictus.N Engl J Med. 2015;372:2285– 2295.
26. Lindsberg PJ, Mattle HP. Teràpia de l'oclusió de l'artèria basilar: aanàlisi sistemàtica comparant intraarterial i intravenosatrombolisi.Ictus. 2006;37:922–928.
27. Laible M, Mohlenbruch MA, Pfaff J, et al. Enflflinfluència de la funció renal sobreresultats del tractament després de la trombectomia d'ictus.Cerebrovasc Dis. 2017;44: 351–358.
28. Galons JP, Trouard T, Gmitro AF, et al. L'hemodiàlisi augmenta aparentmentcoeficient de difusiófifimesura de l'aigua cerebral en rates nefrectomitzadesmitjançant imatges de ressonància magnètica ponderada per difusió isotròpica.J ClinInvertir. 1996;98:750–755.
29. Winney RJ, Kean DM, Best JJ, et al. Canvis en l'aigua del cervell ambhemodiàlisi.Lanceta. 1986;2:1107–1108.
30. Onoyama K, Ibayashi S, Nanishi F, et al. Hemorràgia cerebral en pacientssobre l'hemodiàlisi de manteniment. Anàlisi TC de 25 casos.Eur Neurol. 1987;26:171–175.
31. Davenport A. Canvi de la prescripció d'hemodiàlisi per a hemodiàlisipacients amb hemorràgia subdural i intracranial.Hemodial Int. 2013;17(suppl 1):S22–S27.
32. Davenport A. Guia pràctica per a la diàlisi d'un pacient en hemodiàlisidesprés d'una lesió cerebral aguda.Hemodial Int. 2008;12:307–312.
33. Centre Col·laborador Nacional per a les Condicions Cròniques (Regne Unit).CrònicaMalaltia renal: Guia clínica nacional per a la identificació precoçfificatió iGestió en Adults en Atenció Primària i Secundària. Londres: RoyalCol·legi de Metges; 2008.
34. Major RW, Oozeerally I, Dawson S. Aspirina i primària cardiovascularprevenció de la malaltia renal crònica no terminal: una metaanàlisi.Aterosclerosi. 2016;251:177–182.
35. Palmer SC, Di Micco L, Razavian M, et al. Agents antiagregants per a la crònicamalaltia de ronyó.Base de dades Cochrane Syst Rev. 2013: CD008834.
36. Rothwell PM, Algra A, Chen Z, et al. Efectes de l'aspirina sobre el risc i la gravetatd'ictus recurrent precoç després d'un atac isquèmic transitori i isquèmicictus: anàlisi temporal dels assaigs aleatoris.Lanceta. 2016;388:365– 375.
37. Stevens PE, Levin A. Avaluació i gestió del ronyó crònicmalaltia: sinopsi de la malaltia renal: millora dels resultats globalsGuia de pràctica clínica 2012.Ann Intern Med. 2013;158:825–830.
38. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Pautes per a la prevenciód'ictus en pacients amb ictus i atac isquèmic transitori: aguia per als professionals sanitaris del cor americàAssociació/Associació Americana d'Ictus.Ictus. 2014;45:2160–2236.
39. Fox KAA, Eikelboom JW, Shestakovska O, et al. Rivaroxaban més aspirinaen pacients amb malaltia vascular i disfunció renal: delProva COMPASS.J Am Coll Cardiol. 2019;73:2243–2250.
40. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. Els efectes de la reducció de LDLcolesterol amb simvastatina més ezetimiba en pacients amb malaltia crònicamalaltia renal (Estudi de Protecció del Cor i Renal): una aleatòriaassaig controlat amb placebo.Lanceta. 2011;377:2181–2192.
41. Herrington WG, Emberson J, Mihaylova B, et al. Impacte de la funció renalsobre els efectes de la reducció del colesterol LDL amb règims basats en estatines: ametaanàlisi de les dades dels participants individuals de 28 assaigs aleatoris.Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:829–839.
42. Wanner C, Tonelli M. Guia de pràctica clínica KDIGO per a lípidsgestió en ERC: resum de les declaracions de recomanació ienfocament clínic del pacient.Ronyó Int. 2014;85:1303–1309.
43. Malaltia renal: millora dels resultats globals (KDIGO) pressió arterialGrup de treball. Guia de pràctica clínica KDIGO 2021 per alGestió de la pressió arterial en la malaltia renal crònica.Ronyó Int. 2021;99(3 suplement):S1–S87.
44. Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM, et al. Efectes de la PA intensacontrol en la ERC.J Am Soc Nephrol. 2017;28:2812–2823.
45. Mathew A, Eliasziw M, Devereaux PJ, et al. Endarterectomia carotídeabenefifits pacients amb ERC i estenosi simptomàtica d'alt grau.MelmeladaSoc Nephrol. 2010;21:145–152.
46. Ricotta JJ, Aburahma A, Ascher E, et al. Societat Actualitzada de VascularGuies de cirurgia per al maneig de la malaltia caròtida extracranial.J Vasc Surg. 2011;54:e1–e31.
47. Toyoda K. Malaltia dels vasos petits cerebrals i malaltia renal crònica.J Ictus. 2015;17:31–37.
48. Makin SD, Cook FA, Dennis MS, et al. Malaltia dels petits vasos cerebrals ifunció renal: revisió sistemàtica i metaanàlisi.Cerebrovasc Dis. 2015;39:39–52.
49. Kobayashi M, Hirawa N, Yatsu K, et al. Relació entre el cervell silenciósinfart i malaltia renal crònica.Trasplantament de Nephrol Dial. 2009;24: 201–207.
50. Naganuma T, Uchida J, Tsuchida K, et al. Infart cerebral silenciósprediu esdeveniments vasculars en pacients en hemodiàlisi.Ronyó Int. 2005;67: 2434–2439.
51. Ito S, Nagasawa T, Abe M, et al. Hipòtesi dels vasos de tensió: un punt de vista pervincle de l'albuminúria i el risc cerebro-cardiovascular.Hipertensió Res. 2009;32:115–121.
52. Holliday EG, Traylor M, Malik R, et al. Superposició poligènica entre ronyonsfunció i ictus ateroscleròtic de l'artèria gran.Ictus. 2014;45:3508– 3513.
53. Yao H, Araki Y, Takashima Y, et al. Malaltia renal crònica il'infart cerebral subclínic augmenta el risc de cognició vasculardeteriorament: l'estudi Sefuri.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:420–424.
54. Smith EE, Saposnik G, Biessels GJ, et al. Prevenció de l'ictus en pacientsamb malaltia cerebrovascular silenciosa: un científicfific declaració per a l'assistència sanitàriaprofessionals de l'Associació Americana del Cor/American StrokeAssociació.Ictus. 2017;48:e44–e71.
55. Wilson D, Ambler G, Lee KJ, et al. Microhemorràgies cerebrals i risc d'ictusdesprés d'un ictus isquèmic o un atac isquèmic transitori: una anàlisi agrupadade dades de pacients individuals d'estudis de cohorts.Lancet Neurol. 2019;18: 653–665.
56. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 centrat en AHA/ACC/HRSactualització de la directriu AHA/ACC/HRS 2014 per a la gestió depacients amb auricularsfifibrillant: un informe de l'American College ofGrup de treball de Cardiologia/American Heart Association sobre clínicaGuies de pràctica i la Societat de ritme cardíac en col·laboracióamb la Societat de Cirurgians Toràcics.Circulació. 2019;140:e125– e151.
57. Chun KC, Teng KY, Chavez LA, et al. Factors de risc associats a ladiagnòstic d'aneurisma aòrtic abdominal en pacients examinats a asistema d'assistència sanitària regional d'Afers de Veterans.Ann Vasc Surg. 2014;28:87– 92.
58. Matsushita K, Kwak L, Ballew SH, et al. Mesures de la malaltia renal crònicai el risc d'aneurisma aòrtic abdominal.Aterosclerosi. 2018;279: 107–113.
59. Saratzis A, Bath MF, Harrison S, et al. Funció renal a llarg termini desprésreparació d'aneurisma endovascular.Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1930– 1936.
60. Charles ER, Lui D, Delf J, et al. Editor's elecció—l'impacte dereparació d'aneurisma endovascular sobre la funció renal a llarg termini basada enresultats renals durs.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58:328–333.
61. Zabrocki L, Marquardt F, Albrecht K, et al. Disminució permanent de la funció renalfunció després de la freqüència de reparació de l'aneurisma aòrtic abdominal infrarenali factors de risc.Ann Vasc Surg. 2018;47:272–278.
62. Aranson NJ, Lancaster RT, Ergul EA, et al. Classe de malaltia renal crònicaprediu la mortalitat després de la reparació de l'aneurisma aòrtic abdominalcohorts de propensió coincidents de la població de Medicare.Ann Surg. 2016;264:386–391.
63. Saratzis A, Sarafifidis P, Melas N, et al. La funció renal és deterioradaassociat amb mortalitat i morbiditat després de l'endovascular abdominalreparació d'aneurisma aòrtic.J Vasc Surg. 2013;58:879–885.
64. Chaikof EL, Dalman RL, Eskandari MK, et al. La Societat VascularGuies de pràctica quirúrgica sobre l'atenció a pacients amb abdominalaneurisma aòrtic.J Vasc Surg. 2018;67:2–77.e2.
65. Moll FL, Powell JT, Fraedrich G, et al. Maneig de l'aòrtica abdominalguies de pràctica clínica d'aneurismes de la Societat Europea perCirurgia Vascular.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;41(suppl 1):S1–S58.
66. Lindholt JS, Vammen S, Juul S, et al. La validesa de l'ecografiaexploració com a mètode de cribratge d'aneurisma aòrtic abdominal.Eur JVasc Endovasc Surg. 1999;17:472–475.
67. Wanhainen A, Verzini F, Van Herzeele I, et al. Editor's elecció—EuropeuDirectrius de pràctica clínica de la Societat de Cirurgia Vascular (ESVS) 2019Tractament dels aneurismes de l'artèria aorto-ilíaca abdominal.Eur J VascEndovasc Surg. 2019;57:8–93.
68. Dariane C, Coscas R, Boulitrop C, et al. Lesió renal aguda després de l'oberturareparació d'aneurismes aòrtics abdominals intactes.Ann Vasc Surg. 2017;39: 294–300.
69. Jhaveri KD, Saratzis AN, Wanchoo R, et al. Reparació d'aneurisma endovascular(EVAR) i reemplaçament de la vàlvula aòrtica transcatèter (TAVR)-associadalesió renal aguda.Ronyó Int. 2017;91:1312–1323.
70. Pirgakis KM, Makris K, Dalainas I, et al. Cistatina C urinària precoçbiomarcador de lesió renal aguda després d'obertura i endovascularreparació d'aneurisma aòrtic abdominal.Ann Vasc Surg. 2014;28:1649–1658.
71. Ueta K, Watanabe M, Iguchi N, et al. Predicció precoç del ronyó agutbiomarcadors de lesions després de la reparació d'empelt de stent endovascular de l'aòrticaaneurisma: un estudi observacional prospectiu.J Cures Intensives. 2014;2:45.
72. Pisimisis GT, Bechara CF, Barshes NR, et al. Factors de risc i impacte deproximalfifixació sobre la disfunció renal aguda i crònica desprésReparació endovascular d'aneurisma aòrtic mitjançant glomerularfifitaxa de filtraciócriteris.Ann Vasc Surg. 2013;27:16–22.
73. Saratzis A, Melas N, Mahmood A, et al. Incidència de lesió renal aguda(AKI) després de la reparació endovascular de l'aneurisma aòrtic abdominal (EVAR) iimpacte en el resultat.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;49:534–540.
74. Saratzis A, Harrison S, Barratt J, et al. Agut associat a la intervenciólesió renal i resultats cardiovasculars a llarg termini.Sóc J Nephrol. 2015;42:285–294.
75. Saratzis A, Nduwayo S, Sarafifidis P, et al. La funció renal és la principalpredictor de lesió renal aguda després de l'aòrtica abdominal endovascularreparació d'aneurisma.Ann Vasc Surg. 2016;31:52–59.
76. Obata Y, Kamijo-Ikemori A, Ichikawa D, et al. Utilitat clínica deproteïna d'unió d'àcids grassos de tipus hepàtic urinari com a marcador perioperatoride lesió renal aguda en pacients sotmesos a endovascular o obertreparació d'aneurisma aòrtic abdominal.J Anesth. 2016;30:89–99.
77. Lee J, Park KM, Jung S, et al. Aparicions i resultats del ronyó agutlesió després de la reparació endovascular de l'aorta abdominal?Vasc Especialista Int. 2017;33:135–139.
78. Saratzis A, Chiocchia V, Jiffry A, et al. Hidratació i bicarbonat aprevenir la lesió renal aguda després de la reparació d'aneurisma endovascular ambsuprarenalfifixació: estudi controlat aleatoritzat pilot/viabilitat(assaig pilot HYDRA).Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018;55:648–656.
79. Zabrocki L, Marquardt F, Albrecht K, et al. Lesió renal aguda desprésReparació d'aneurisma aòrtic abdominal: epidemiologia actual i potencialprevenció.Int Urol Nephrol. 2018;50:331–337.
80. Saratzis A, Joshi S, Benson RA, et al. Editor's elecció - ronyó agutlesió (AKI) en intervenció aòrtica:fifidescobertes de l'aòrtica de MidlandsEstudi de cohorts de dany renal (MARI).Eur J Vasc Endovasc Surg. 2020;59: 899–909.
81. Reis PV, Morgado M, Valdoleiros I, et al. Complicacions endovascularsreparació d'aneurisma: mortalitat, infart de miocardi i ronyó agutferida.Turk J Anaesthesiol Reanim. 2018;46:222–228.
82. Al Adas Z, Shepard AD, Nypaver TJ, et al. Disminució a llarg termini de la funció renalla funció és més signifificant després de la reparació endovascular de l'infrarenalaneurismes aòrtics abdominals.J Vasc Surg. 2018;68:739–748.
83. Saratzis A, Sarafifidis P, Melas N, et al. Comparació de l'impacte de l'oberti reparació endovascular de l'aneurisma aòrtic abdominal sobre la funció renal.J Vasc Surg. 2014;60:597–603.
84. Saratzis A, Sarafifidis P, Melas N, et al. Empelt suprarenalfifixació enLa reparació endovascular de l'aneurisma aòrtic abdominal s'associa amb adisminució de la funció renal.J Vasc Surg. 2012;56:594–600.
85. Centre Nacional de Guia Clínica (Regne Unit).Lesió renal aguda: prevenció,Detecció i gestió fins al punt de substitució renalTeràpia. Londres: Royal College of Physicians; 2013.
86. Tolenaar JL, Froehlich W, Jonker FH, et al. Predicció a l'hospitalmortalitat en la dissecció aòrtica aguda de tipus B: proves d'InternationalRegistre de dissecció aòrtica aguda.Circulació. 2014;130:S45–S50.
87. Hoogmoed RC, Patel HJ, Kim KM, et al. Lesió renal aguda de tipus agutDissecció aòrtica B: resultats en 20 anys.Ann Thorac Surg. 2019;107: 486–492.
88. Reutersberg B, Salvermoser M, Trenner M, et al. Incidència hospitalària imortalitat hospitalària de l'aòrtica amb tractament quirúrgic i intervencionistadisseccions: anàlisi de dades secundàries de l'alemany a nivell nacionalestadístiques de grups relacionades amb el diagnòstic del 2006 al 2014.J Am Heart Assoc. 2019;8:e011402.
89. Kaji S. Gestió mèdica aguda de la dissecció aòrtica.Gen ThoracCirurgia Cardiovascular. 2019;67:203–207.
90. Wheatley K, Ives N, Gray R, et al. Revascularització versus mèdicateràpia per a l'estenosi de l'artèria renal.N Engl J Med. 2009;361:1953– 1962.
91. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, et al. Stent i teràpia mèdica per aestenosi ateroscleròtica de l'artèria renal.N Engl J Med. 2014;370:13–22. 92. Kalra PA, Guo H, Kausz AT, et al. Malaltia renovascular ateroscleròtica aPacients dels Estats Units de 67 anys o més: factors de risc,revascularització i pronòstic.Ronyó Int. 2005;68:293–301. 93. Chrysochou C, Foley RN, Young JF, et al. Dissipar el mite: l'ús deBloqueig renina-angiotensina en la malaltia renovascular ateromatosa.Trasplantament de Nephrol Dial. 2012;27:1403–1409. 94. Hackam DG, Duong-Hua ML, Mamdani M, et al. Inhibició de l'angiotensinaen malaltia renovascular: un estudi de cohorts basat en la població.Sóc el cor J. 2008;156:549–555. 95. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC, et al. Canvi en la funció renal associat aTractament farmacològic de la insuficiència cardíaca: orientació nacional.Cor. 2019;105:904–910. 96. Ritchie J, Green D, Chrysochou C, et al. Presentacions clíniques d'alt riscen la malaltia renovascular ateroscleròtica: pronòstic i resposta arevascularització de l'artèria renal.Am J Kidney Dis. 2014;63:186–197. 97. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, et al. hipòxia tissular,enflflinflamació i pèrdua de glomerularfifitaxa de filtració en humansmalaltia renovascular ateroscleròtica.Ronyó Int. 2019;95:948–957. 98. Eirin A, Zhu XY, Krier JD, et al. Tija mesenquimal derivada del teixit adipósLes cèl·lules milloren els resultats de la revascularització per restaurar la funció renalestenosi de l'artèria renal ateroscleròtica porcina.Cèl·lules mare. 2012;30:1030–1041. 99. de Silva R, Loh H, Rigby AS, et al. Epidemiologia, factors associats iEs van avaluar els resultats pronòstics de l'estenosi de l'artèria renal en la insuficiència cardíaca crònicamitjançant angiografia de ressonància magnètica.Am J Cardiol. 2007;100:273–279. 100. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. Gestió de pacients ambmalaltia de l'artèria perifèrica (compilació de 2005 i 2011 ACCF/AHArecomanacions de directrius): un informe de l'American College ofCardiology Foundation/American Heart Association Task Force sobrePautes pràctiques.J Am Coll Cardiol. 2013;61:1555–1570. 101. Green D, Ritchie JP, Chrysochou C, et al. Revascularització deEstenosi de l'artèria renal ateroscleròtica per a insuficiència cardíaca crònica versusedema pulmonar agut.Nefrologia (Carlton). 2018;23:411–417.
102. Garimella PS, Hart PD, O'Hare A, et al. Malaltia arterial perifèrica i ERC:un enfocament en la malaltia de l'artèria perifèrica com a component crític de la CKDcura.Am J Kidney Dis. 2012;60:641–654.
103. Bourrier M, Ferguson TW, Embil JM, et al. Malaltia de l'artèria perifèrica: la sevaconseqüències adverses amb i sense ERC.Am J Kidney Dis. 2020;75: 705–712.
104. Luders F, Bunzemeier H, Engelbertz C, et al. IRC i aguda i llargaresultat a termini dels pacients amb malaltia arterial perifèrica i críticisquèmia de les extremitats.Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:216–222.
105. Rosa GA. El diagnòstic de dolor cardíac isquèmic i intermitentclaudicació enfifienquestes de camp.Toro Òrgan Mundial de la Salut. 1962;27:645–658.
106. Leng GC, Fowkes FG. El Qüestionari de Claudicació d'Edimburg: aversió millorada del qüestionari OMS/Rose per utilitzar-loenquestes epidemiològiques.J Clin Epidemiol. 1992;45:1101–1109.
107. Criqui MH, Denenberg JO, Bird CE, et al. La correlació entresímptomes i resultats de proves no invasives en pacients referitsprova de malaltia arterial perifèrica.Vasc Med. 1996;1:65–71.
108. Malaltia renal: treball de la pressió arterial per millorar els resultats globals (KDIGO).Grup. Guia de pràctica clínica KDIGO per a la gestió de la sangpressió en la malaltia renal crònica.Kidney Intl Suppl. 2012;2:337–414.
109. Moyer VA. Detecció de malaltia arterial perifèrica i cardiovascularavaluació del risc de malaltia amb l'índex turmell-braquial en adults: EUADeclaració de recomanació del grup de treball de serveis preventius.Ann InternMed. 2013;159:342–348.
110. Butler CR, Schwarze ML, Katz R, et al. Amputació de l'extremitat inferior iús de l'assistència sanitària en l'últim any de vida entre Medicarebenefificiaris amb ESRD.J Am Soc Nephrol. 2019;30:481–491.
111. Snyder JJ, Kasiske BL, Maclean R. Malaltia arterial perifèrica i renaltrasplantament.J Am Soc Nephrol. 2006;17:2056–2068.
112. Patel SI, Chakkera HA, Wennberg PW, et al. Malaltia arterial perifèricapreoperatòriament pot predir la fallada de l'empelt i la mortalitat al ronyóreceptors de trasplantament.Vasc Med. 2017;22:225–230.
113. Arinze NV, Gregory A, Francis JM, et al. Aspectes únics del perifèricmalaltia arterial en pacients amb malaltia renal crònica.Vasc Med. 2019;24:251–260.
114. Durham AL, Speer MY, Scatena M, et al. Paper de les cèl·lules musculars llises encalci vascularfificatió: implicacions en l'aterosclerosi i arterialrigidesa.Cardiovasc Res. 2018;114:590–600.
115. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflflteràpia inflammatòria ambcanakinumab per a la malaltia ateroscleròtica.N Engl J Med. 2017;377:1119– 1131.
116. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. El sulfat d'indoxyl sèric ésassociada a malaltia vascular i mortalitat en ronyó crònicpacients amb malaltia.Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1551–1558.
117. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Depenent de la microbiota intestinalLa via de l'N-òxid de trimetilamina (TMAO) contribueix a tots dosdesenvolupament de la insuficiència renalfificiència i risc de mortalitat en el ronyó crònicmalaltia.Circ Res. 2015;116:448–455.
118. Zoccali C, Bode-Boger S, Mallamaci F, et al. Concentració plasmàtica dedimetilarginina asimètrica i mortalitat en pacients amb finalmalaltia renal en fase: un estudi prospectiu.Lanceta. 2001;358:2113–2117.
119. Biscetti F, Nardella E, Cecchini AL, et al. El paper de la microbiota en elmalaltia arterial perifèrica diabètica.Mediadors enflflamm. 2019;4128682.
120. Beckman JA, Duncan MS, Damrauer SM, et al. Malaltia microvascular,malaltia arterial perifèrica i amputació.Circulació. 2019;140:449–458.
121. Yang C, Kwak L, Ballew SH, et al. Microvascular de la retinafifiresultats i riscde la malaltia arterial perifèrica incident: una anàlisi de laEstudi del risc d'aterosclerosi a les comunitats (ARIC).Aterosclerosi. 2020;294:62–71.
122. Matsushita K, Ballew SH, Coresh J, et al. Mesures de la malaltia renal crònicai risc de malaltia arterial perifèrica incident: una metaanàlisi col·laborativade les dades individuals dels participants.Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:718–728.
123. Tsuyuki K, Kohno K, Ebine K, et al. Exercici-índex de pressió braquial turmellamb caminant d'un minut en cinta en pacients en mantenimenthemodiàlisi.Ann Vasc Dis. 2013;6:52–56. 124. Foley RN, Herzog CA, Collins AJ. Tabaquisme i resultats cardiovascularsen pacients de diàlisi: l'estudi de l'ona 2 del sistema de dades renals dels Estats Units.Ronyó Int. 2003;63:1462–1467.
125. Bartholomew JR, Olin JW. Fisiopatologia de la malaltia arterial perifèricai factors de risc per al seu desenvolupament.Cleve Clin J Med. 2006;73 (suppl. 4):S8–S14.
126. Metaanàlisi col·laborativa d'assajos aleatoris de teràpia antiplaquetàriaper a la prevenció de mort, infart de miocardi i ictus en alt riscpacients.BMJ. 2002;324:71–86.
127. Grup col·laboratiu SHARP. Estudi de la protecció cardíaca i renal(SHARP): assaig aleatoritzat per avaluar els efectes de la reducció de la baixa densitatcolesterol de lipoproteïnes entre 9.438 pacients amb ronyó crònicmalaltia.Sóc el cor J. 2010;160:785–794.
128. Malaltia renal: Grup de treball de lípids per millorar els resultats globals (KDIGO).Guia de pràctica clínica de KDIGO per a la gestió dels lípids en la crònicaMalaltia de ronyó.Kidney Int Suppl. 2013;3:259–305.
129. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab i clínicresultats en pacients amb malaltia cardiovascular.N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.
130. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, et al. Lipoproteïnes de baixa densitatReducció del colesterol amb evolocumab i resultats en pacientsamb malaltia arterial perifèrica: coneixements de l'assaig FOURIER(més investigació de resultats cardiovasculars amb inhibició de PCSK9 asubjectes amb risc elevat).Circulació. 2018;137:338–350.
131. Charytan DM, Sabatine MS, Pedersen TR, et al. Effificacy i seguretat deevolocumab en la malaltia renal crònica a l'assaig FOURIER.J Am CollCardiol. 2019;73:2961–2970.
132. O'Hare AM, Bertenthal D, Sidawy AN, et al. Insuficiència renalfificiència i ús derevascularització entre una cohort nacional d'homes amb avançat inferiormalaltia arterial perifèrica de les extremitats.Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:297–304.
133. Eggers PW, Gohdes D, Pugh J. Extremitat inferior no traumàticaamputacions a la població de malaltia renal en fase terminal de Medicare.Ronyó Int. 1999;56:1524–1533.
134. O'Hare AM, Feinglass J, Sidawy AN, et al. Impacte de la insuficiència renalfificiènciasobre la morbiditat i mortalitat a curt termini després de l'extremitat inferiorrevascularització: dades del Departament d'Afers de Veterans' Programa Nacional de Millora de la Qualitat Quirúrgica.J Am Soc Nephrol. 2003;14:1287–1295.
135. Reddan DN, Marcus RJ, Owen WF Jr, et al. Resultats a llarg termini derevascularització per a malaltia vascular perifèrica en fase terminal renalpacients amb malaltia.Am J Kidney Dis. 2001;38:57–63.
136. Ortmann J, Gahl B, Diehm N, et al. Supervivència benefifits de revascularitzacióen pacients amb isquèmia crítica de les extremitats i insuficiència renalfificiència.J VascSurg. 2012;56:737–745.
137. Wen Y, Potok OA, Wei X, et al. Exclusió de persones amb malaltia renalen assaigs de malaltia de l'artèria perifèrica: una revisió sistemàtica de l'aleatoritzacióassajos.Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:117–119.
138. Tong A, Craig JC, Nagler EV, et al. Component una nova cançó per a proves: theIniciativa de resultats estandarditzats en nefrologia (SONG).Nephrol DialTrasplantament. 2017;32:1963–1966.

