La quinasa mitocondrial PINK1 en la malaltia renal diabètica

Chunling Huang * , Ji Bian , Qinghua Cao, Xin-Ming Chen i Carol A. Pollock *

Resum: Els mitocondris són orgànuls crítics que tenen un paper clau en el metabolisme cel·lular, la supervivència i l'homeòstasi. La disfunció mitocondrial ha estat implicada en la patogènesi de la malaltia renal diabètica. La funció dels mitocondris està regulada de manera crítica per diverses proteïnes quinases mitocondrials, inclosa la quinasa 1 induïda per la fosfatasa i l'homòleg de tensina (PTEN) (PINK1). L'enfocament de la investigació PINK1 s'ha centrat en les malalties neuronals. Estudis recents han revelat un vincle estret entre PINK1 i moltes altres malalties, incloses les malalties renals. Aquesta revisió proporcionarà un resum concís de PINK1 i la seva regulació de la funció mitocondrial en salut i malaltia. També es resumirà el paper fisiològic de PINK1 en les principals cèl·lules implicades en la malaltia renal diabètica, incloses les cèl·lules tubulars proximals i els podòcits. En conjunt, aquests estudis van suggerir que l'orientació a PINK1 pot oferir una alternativa prometedora per al tractament de la malaltia renal diabètica.

Beneficis masculins de Cistanche

Feu clic aquí per veure els productes tònics renals Cistanche deserticola

【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

Paraules clau: ROSA1; malaltia renal diabètica; mitocondris; control de qualitat dels mitocondris; mitofagia

1. Introducció

Els mitocondris, els generadors d'energia de la cèl·lula, realitzen una àmplia gamma de funcions cel·lulars [1]. El manteniment de la funció i la rotació mitocondrial és fonamental per al metabolisme cel·lular, la supervivència i l'homeòstasi. El dany mitocondrial i la desregulació del volum de negoci condueixen a una disfunció metabòlica, estrès oxidatiu, inflamació i mort cel·lular, tots els quals estan implicats en la patogènesi de la malaltia renal diabètica (DKD) [2]. Com a resultat, s'ha reconegut que la disfunció mitocondrial és un contribuent important al desenvolupament i progressió de la malaltia renal diabètica [3]. La preservació de l'homeòstasi mitocondrial evitarà teòricament el dany renal i mantindrà la funció renal normal. Els estudis han demostrat que la funció mitocondrial està regulada principalment per proteïnes quinases mitocondrials [4]. L'activació d'aquestes proteïnes quinases mitocondrials ha sorgit com un important mecanisme molecular que media la resposta mitocondrial a les tensions metabòliques en DKD. La quinasa 1 induïda per la fosfatasa i l'homòleg de tensina (PTEN) (PINK1) ha rebut una atenció creixent com a important quinasa dirigida als mitocondris. Poc després que PINK1 fos identificat com un gen associat a la malaltia de Parkinson el 2004, la investigació centrada en els papers biològics de PINK1 s'ha centrat principalment en malalties neuronals [5]. Estudis recents han demostrat l'estreta associació entre PINK1 i moltes altres malalties, com ara el càncer, la diabetis i les malalties renals [6]. Aquesta revisió proporcionarà una visió general concisa de PINK1 i explorarà la seva funció cel·lular en mitocondris sans i danyats, així com el seu paper fisiològic en les cèl·lules renals implicades principalment en l'inici i la progressió de la DKD.

Cextracte d'istanche en pols

（La investigació farmacològica moderna,Cistanche deserticolapot excitar l'hormona hipòfisi-adrenocortical,millorar la funció immune i millorar la capacitat fagocítica dels macròfags mononuclears. Té la funció de tonificar el ronyó i donar suport al yang i pot resistir el fred, la hipòxia i la fatiga. Cistanche deserticola també té la funció de regular la funció endocrina i protegir la funció renal.

Cistanche deserticola maté certs efectes sobre el contingut de neurotransmissors ipot millorar la intel·ligència, la memòria i la funció sexual dels ratolins; També té la funció de promoure la defecació, millorar la funció dels músculs intestinals i un cert efecte de protegir el fetge; També té efectes evidents anti-envelliment, anti-radicals lliures, efectes d'eliminació de radicals lliures i pot allargar la vida animal; També té la funció de reduir la pressió arterial, promoure el creixement i el desenvolupament i promoure la funció immune cel·lular al cos.）

2. Visió general de PINK1

2.1. Expressió i característiques de PINK1

La cinasa mitocondrial PINK1 es va identificar i es va anomenar l'any 2001 quan es va reconèixer que era induïda pel gen supresor de tumors PTEN a les cèl·lules canceroses d'endometri [7]. PINK1, codificat pel gen PARK6, consta de vuit exons, que codifiquen una proteïna de 581 aminoàcids (aa) amb seqüències d'orientació mitocondrial N-terminal (MTS), un domini transmembrana (TMD), seguit d'un domini serina/treonina quinasa, i un domini putativament regulador C-terminal. Com la majoria de proteïnes mitocondrials, el polipèptid PINK1 es codifica al nucli, es sintetitza als ribosomes citosòlics com a precursor i es transporta als mitocondris.

En condicions saludables i en estat estacionari, PINK1 s'importa als mitocondris per un MTS N-terminal carregat positivament, a través de la via de la seqüència, que participa en l'orientació de la majoria de proteïnes localitzades a la matriu i d'alguna membrana interna mitocondrial (MIM) i proteïnes localitzades a l'espai intramembrana (IMS) [8]. A través d'aquesta seqüència de senyal N-terminal escindible, les proteïnes precursores són reconegudes per primera vegada pels receptors Tom exposats al citosol (Tom20, Tom22, Tom70) de la membrana externa mitocondrial (MOM), guiades al canal Tom40 i transferides al complex Tim23 a el MIM. Les proteïnes arriben a la membrana interna mitocondrial a través del canal Tim23, depenent del potencial transmembrana mitocondrial, del motor associat a la translocasa de la seqüència (PAM) i de la proteïna de xoc tèrmic mitocondrial depenent de l'ATP 70 [8].

Una sèrie d'esdeveniments d'escissió proteolítica estan implicats en el procés d'importació de PINK1. Mentre s'estén per la membrana interna mitocondrial, el domini MTS N-terminal arriba a la matriu i és escindit per la proteasa localitzada en la matriu (MPP), donant lloc a una forma intermèdia 60-kDa (escissió entre aa 34 i 35). 9]. La proteasa de la membrana interna mitocondrial, la proteasa semblant a un romboide associada a la presenilina (PARL), catalitza després una segona ruptura entre els aminoàcids Ala103 i Phe104 dins de la seqüència PINK1, generant el 52-kDa processat PINK1 [10–13]. A més, s'ha informat que altres dues proteases mitocondrials dependents de l'ATP, la matriu-AAA (m-AAA) i la peptidasa de la matriu mitocondrial caseinolítica estan implicades en la divisió PINK1 [9]. Tanmateix, s'han d'aclarir les funcions exactes i els llocs d'escissió precisos d'aquestes proteases. Després de la divisió per part de les diferents proteases, el PINK1 madur i processat amb 52-kDa s'allibera al citosol, on probablement s'estabilitza mitjançant la formació de complexos amb diferents proteïnes o degrada els proteasomes [14]. Les proteïnes que interaccionen amb PINK1 i regulen la seva estabilitat inclouen proteïnes chaperones com Hsp90/Cdc37, membres de proteïnes atanogen associades a Bcl-2 com BAG2, BAG5 i BAG6 [15-18], així com el component de maquinària de classificació i muntatge (Sam50) [19]. La degradació de 52-kDa PINK1 està regulada principalment per la via de la ubiquitina/proteasoma mitjançant una ubiqüitinació específica a Lys-137 (K137), però no per un mecanisme de regla d'extrem N, com es va proposar anteriorment [20,21] ]. Recentment, s'ha identificat una nova via de degradació del proteasoma per a PINK1, que es basa en la interacció amb la maquinària de degradació associada al reticle endoplasmàtic, inclosa la proteïna que conté valosina (VCP), les lligases E3 gp78 i HRD [22]. Com a resultat, en els mitocondris sans, PINK1 s'importa de manera constitutiva, escindida i degradada, cosa que condueix a un nivell baix de PINK1 en estat inactiu i prevenció de l'activació de la cinasa PINK1.

2.2. La funció de PINK1 als mitocondris

PINK1 s'expressa de manera ubiqua a tot el cos i es localitza tant als mitocondris com al citosol. Com una de les proteïnes quinases humanes més diverses, PINK1 regula una àmplia gamma de vies mitocondrials i citosòliques a través de diversos substrats depenent de la seva localització subcel·lular i de l'estat de salut dels mitocondris (Figura 1).

Figura 1.Funcions de PINK1 en mitocondris sans i danyats. En mitocondris sans, PINK1 regula l'apoptosi, la respiració mitocondrial, el creixement o diferenciació cel·lular i l'autofàgia/mitofàgia. En el mitocondrial danyat, PINK1 té un paper clau en l'autofàgia/mitofàgia, la fifissió i la fusió mitocondrial, la biogènesi mitocondrial, la motilitat mitocondrial i les vesícules derivades dels mitocondris (MDV), així com la senyalització i l'apoptosi del calci.

2.2.1. El paper de PINK1 en mitocondris saludables

En mitocondris sans, estudis recents han revelat que el PINK1 escindit N-terminal alliberat al citosol té diferents funcions cel·lulars que treballen a través de diferents substrats aigües avall [14]. El PINK1 citosòlic truncat a l'N-terminal protegeix contra l'apoptosi induïda per l'estrès oxidatiu fosforilant la proteïna associada al receptor del factor de necrosi tumoral 1 (TRAP1)/proteïna de xoc tèrmic 75 (Hsp75), un membre de la família HSP90 de la chaperona mitocondrial [23] i la proteïna A2 de requeriment d'alta temperatura de serina proteasa (HtrA2) [24]. PINK1 regula la respiració mitocondrial mitjançant la fosforilació de la subunitat del complex I, NADH deshidrogenasa ubiquinona 1 subcomplex alfa 10 (NdufA10) [25]. A més, el citosòlic PINK1 promou el creixement i la diferenciació neuronal mitjançant l'activació de l'objectiu mamífer del complex 2 de rapamicina (mTORC2)/Akt [26], així com la fosforilació de les vies de senyalització PKA/p47 [27]. Curiosament, s'ha informat que PINK1 citosòlic suprimeix l'autofàgia / mitofagia mitjançant la modulació de la fissió mitocondrial [28] i la fosforilació LC3 mediada per PKA [29]. En unir-se directament a la Parkina citosòlica, PINK1 citosòlic impedeix la translocació de Parkin als mitocondris externs i atenua la posterior mitofagia dependent de la valinomicina [30]. Alternativament, juntament amb la Parkina i la proteïna citosòlica DJ-1 (PPD), formant un complex de lligasa E3 funcional, PINK1 promou la ubiqüitinació i la degradació proteasòmica dels substrats de Parkin plegats malament, inclosa la Parkina mateixa i la sinfilina-1 per evitar l'inici de la mitofàgia. [31]. En canvi, l'estudi de Gao et al. ha identificat la forma curta de PINK1 citosòlic com un mediador principal de la formació d'agressors durant l'estrès proteasòmic. La fosforilació de la proteïna d'unió a la ubiquitina SQSTM1/P62 (sequestosoma 1) a Ser28 per PINK1 és necessària per a una formació eficient d'agressomes, cosa que indica un paper important de PINK1 en la degradació autofàgica [32].

2.2.2. PINK1 activat en mitocondris danyats

En resposta al dany mitocondrial, la pèrdua de potencial de membrana mitocondrial condueix a l'estabilització de PINK1 a la membrana externa mitocondrial. El PINK1 de longitud completa acumulat a la MOM es dimeritza, la qual cosa desencadena posteriorment l'autofosforilació i l'activació de la cinasa [33,34]. La PINK1 activada funciona llavors com a proteïna principal de control de qualitat mitocondrial en la regulació de l'homeòstasi mitocondrial, inclosa la mitofagia, la fissió i la fusió, així com la biogènesi mitjançant el reclutament i la fosforilació de múltiples substrats [6].

La mitofàgia és la degradació selectiva de mitocondris defectuosos per autofàgia després de danys o estrès, que té un paper important en el manteniment de l'aptitud mitocondrial. Durant el procés de mitofàgia, PINK1 activat desencadena una cascada d'esdeveniments a través de diferents substrats. En primer lloc, PINK1 s'activa mitjançant l'autofosforilació a Ser228, Ser402, Thr257 i Thr313, dels quals els dos primers afecten la Parkina i la posterior fosforilació de la ubiquitina [33]. Parkin, una Ubiquitin-ligasa E3, és un dels substrats aigües avall més ben caracteritzats de PINK1, i la via PINK1/Parkin es reconeix com el principal mediador de la mitofàgia. PINK1 estabilitzat fosforila Parkina en el residu Ser65 del seu domini similar a la ubiquitina N-terminal i indueix el reclutament de Parkin als mitocondris danyats [35]. PINK1 també fosforila la ubiquitina al residu Ser65, que va provocar l'activació de l'activitat de la lligasa Parkin E3 [36]. En conjunt, aquestes accions proporcionen un bucle de retroalimentació positiva per activar l'activitat de la lligasa E3 de Parkin, cosa que li permet ubiquitinar proteïnes situades a la interfície MOM i iniciar la mitofagia. A més, PINK1 també activa diverses altres lligases d'ubiquitina E3 per mediar la mitofagia independent de Parkina, que inclouen Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] i ubiquitin mitocondrial. lligasa 1 (MUL1) [39]. La fosforilada PINK1 recluta i activa Parkin o altres lligases E3 per ubiquitinar proteïnes mitocondrials, la qual cosa afavoreix el reclutament de proteïnes adaptadores de mitofagia (és a dir, proteïna de punt nuclear 52 i optineurina) i facilita l'eliminació dels mitocondris danyats a través de la ubiquitina [40 mitofagia].

S'ha demostrat que PINK1 interactua amb components de la maquinària de fissió i fusió mitocondrial, reflectint el seu paper en la dinàmica mitocondrial [41]. La fissió mitocondrial és necessària per a la mitofàgia generant petites partícules mitocondrials que seran absorbides per l'autofagosoma. La proteïna 1 relacionada amb la dinamina (Drp1) és un regulador important de la fissió mitocondrial. PINK1 promou la fissió mitocondrial depenent de Drp1- mitjançant el reclutament de Drp1 als mitocondris juntament amb Parkin durant la mitofàgia [42]. A més, PINK1 actua com un potent activador de fissió per promoure la fissió dels mitocondris mitjançant la regulació indirecta de l'activitat de Drp1 mitjançant l'eix de la proteïna d'ancoratge A-kinasa 1 (AKAP1) – proteïna quinasa A (PKA), que és independent de l'activitat de Parkin i el calci. Un estudi recent va confirmar que PINK1 pot fosforilar directament Drp1 al lloc Ser616, proporcionant un mecanisme nou per a PINK1 per regular la fissió mitocondrial [43,44]. La fusió mitocondrial és crucial per mantenir una població mitocondrial sana mitjançant la redistribució del contingut mitocondrial per evitar l'acumulació de components danyats. La fusió mitocondrial de la MOM està regulada per la mitofusina 1 (Mfn1) i la mitofusina 2 (Mfn2). Mfn1 i Mfn2 s'han identificat com a nous substrats d'ubiquitinació durant la mitofagia, que, com s'ha dit anteriorment, depèn de PINK1 i Parkin [45]. PINK1 media la ubiqüitinació i la degradació proteasòmica de Mfn1/2 de manera dependent de Parkin i p{31}}per inhibir la refusió de mitocondris danyats de mitocondris sans i facilitar l'eliminació de mitocondris deteriorats [46]. Rocha et al. han identificat i validat tres llocs de fosforilació PINK1 a Mfn2 humà (Ser378, Thr111, Ser442) mitjançant espectrometria de masses [47]. La fosforilació de Mfn2 per PINK1 a Ser378 modula la fusió mitocondrial, mentre que la fosforilació de Mfn2 per PINK1 a Thr 111 i Ser 442 serveix com a receptors mitocondrials per a Parkin per promoure la mitofagia [47,48]. No obstant això, Mfn2 també actua com a lligament mitocondrial-reticle endoplasmàtic (ER) per exercir el seu efecte antagònic sobre la mitofàgia [49], que és independent de la fusió mitocondrial. La ubiqüitinació del fòsfor i la degradació de Mfn2 mediada per PINK1/Parkin, interrompen els contactes mitocondris-ER i allibera ER dels mitocondris per impulsar la mitofàgia, cosa que indica un paper crític dels contactes ER-mitocondris per a la mitofàgia [49].

Cistanche culturisme

La biogènesi mitocondrial, un procés per augmentar la massa mitocondrial, és una part important de la xarxa mitocondrial. També s'ha demostrat que PINK1 està implicat en la biogènesi mitocondrial. PINK1 pot influir directament en la síntesi d'ADN mitocondrial, que és necessària per a la biogènesi mitocondrial [50]. L'activitat de la cinasa PINK1 és necessària per a la ubiquitinació i degradació mediada per Parkin del substrat d'interacció de Parkin (PARIS), una proteïna KRAB i de zinc, mitjançant la fosforilació directa als residus de serina 322 i 613 [51]. L'esgotament de PINK1 condueix a l'acumulació de PARIS i a la repressió del coactivador transcripcional, el coactivador gamma activat pel proliferador de peroxisomes -1-alfa (PGC-1 ), un regulador principal de la biogènesi mitocondrial, inhibint així la biogènesi mitocondrial. 51]. El paper de PINK1 en la biogènesi mitocondrial mitjançant l'eix PARIS/PGC-1 es confirma encara més als models de Drosophila [52].

Hi ha diversos substrats PINK1 addicionals que estan implicats en el control de qualitat mitocondrial. Miro, una Rho GTPasa mitocondrial a la membrana externa mitocondrial, està fosforilada per PINK1 no només a S156 sinó també a T298/299. L'estat de la fosforilació Miro regula la motilitat mitocondrial mitjançant la modulació dels nivells de Parkin. La fosforilació dependent de PINK1- de Miro a Ser156 recluta Parkin als mitocondris i condueix a la degradació proteasòmica de Miro i la inhibició de la motilitat mitocondrial, mentre que la fosforilació de Miro a T298/T299 exerceix l'efecte contrari [53,54]. L'activació impulsada pel substrat mitjançant Miro probablement forma un altre mode per a l'activació de Parkin a més de la fosforilació PINK1 d'ubiquitina o Parkin [53]. Un estudi de cribratge fosfoproteòmic va revelar que les GTPases Rab, incloses Rab8A, Rab8B i Rab13, s'han identificat com a objectius nous aigües avall de PINK1. PINK1 activat fosforila indirectament Rab GTPases Rab8A a la serina 111, que regula negativament la fosforilació de Rab8A a Thr72 mediada per la quinasa repetida 2 rica en leucina (LRRK2) [55,56]. La inhibició de l'activitat de la cinasa LRRK2 va restaurar la mitofagia defectuosa depenent de PINK{30}} a la malaltia de Parkinson, cosa que indica un enllaç entre PINK1 i LRRK2 [56,57]. Val la pena assenyalar que PINK1 també està implicada en la formació de vesícules derivades de mitocondris (MDV), que és una via alternativa per a la degradació dels mitocondris i diferent de la mitofàgia canònica [58]. Els MDV dependents de PINK1/Parkin induïts per l'estrès transporten selectivament el contingut mitocondrial oxidat o danyat a l'endosoma/lisosoma tardà per a la seva degradació, que està mediat per la sintaxina -17 [58].

A més del seu paper en el control de qualitat mitocondrial, PINK1 té un paper crític en altres funcions cel·lulars. Per exemple, PINK1 pot promoure l'autofàgia mitjançant la interacció directa amb Beclin1, una proteïna pro-autofàgica crucial [59]. L'activitat de la cinasa PINK1 és necessària per a la regulació del Ca2 més mitocondrial. PINK1 regula directament l'eflux de calci mitocondrial mitjançant la modulació de l'intercanviador mitocondrial Na més /Ca2 més [60]. Un estudi de pantalla interactòmica basat en espectrometria de masses va identificar la proteïna transmembrana 1 (LETM1), una proteïna de membrana interna mitocondrial, com a proteïnes potencials que interactuen PINK1 [61]. PINK1 fosforila LETM1 a Thr192 per mediar el Ca2 mitocondrial més el transport [61]. A més, PINK1 pot protegir contra la mort cel·lular apoptòtica induïda pel cianur de carbonil m-clorofenil hidrazina (CCCP) mitjançant la fosforilació de la proteïna anti-apoptòtica Bcl-xL a la serina 62, membre de la família Bcl-2 [62] .

Col·lectivament, sembla que PINK1 regula el control de qualitat mitocondrial per mantenir l'homeòstasi energètica inclosa la mitofagia (com Parkin, ubiquitina, E3 lligases), la dinàmica mitocondrial (mitjançant Mfn1/Mfn2, Drp1), la biogènesi mitocondrial (via PARIS), la motilitat mitocondrial (mitjançant Mfn1/Mfn2, Drp1). ) i MDV (mitjançant sintaxina-17), així com maquinària d'autofàgia (mitjançant Beclin 1), senyalització de calci (mitjançant l'intercanviador de Na més /Ca2 més, LETM1) i apoptosi (mitjançant Bcl-xL).

Per tant, les diferents isoformes de PINK1 es troben en diferents pools subcel·lulars, que exerceixen activitats multifuncionals a través de diversos substrats aigües avall (taula 1). Una identificació addicional dels substrats de PINK1 proporcionarà una millor comprensió de les seves funcions cel·lulars.

MOM, membrana externa mitocondrial, IMS, espai intermembrana, MIM, membrana interna mitocondrial.

3. Paper fisiològic de PINK1 en DKD

Cada cop es reconeix més que la disfunció mitocondrial ha estat implicada en la patogènesi de la DKD. PINK1 està present a les principals cèl·lules implicades en el desenvolupament de DKD, incloses les cèl·lules tubulars proximals i els podòcits (taula 2). Per tant, orientar els mitocondris per restaurar la funció mitocondrial pot proporcionar teràpies prometedores per millorar la DKD.

3.1. PINK1 a les cèl·lules epitelials tubulars

Les cèl·lules epitelials del túbul proximal, el tipus cel·lular més destacat de l'escorça renal, tenen un paper en la reabsorció de líquids, glucosa, aminoàcids i altres substàncies filtrades pel glomèrul. Les cèl·lules dels túbuls proximals són riques en mitocondris amb una alta demanda d'energia i, per tant, són vulnerables a la disfunció mitocondrial [72]. L'evidència creixent suggereix que la lesió del túbul proximal està estretament relacionada amb les anomalies de la funció renal i es reconeix cada cop més com un mediador clau en l'inici i la progressió de la DKD [73,74].

El paper de PINK1 a les cèl·lules tubulars en condicions de diabetis està emergint, amb proves recents que suggereixen que el control de qualitat mitocondrial mediat per PINK1-, especialment la mitofagia desregulada, està implicat en la lesió tubular diabètica. Zhan et al. va informar que la hiperglucèmia va inhibir l'expressió de PINK1, LC3 puntejat (proteïna associada a microtúbuls 1A/1B-cadena lleugera 3) i la proteïna de profusió mitocondrial Mfn2, però va augmentar l'expressió de la proteïna de fissió mitocondrial Drp1 i Fis1 a les cèl·lules tubulars proximals renals amb alt nivell. condicions de glucosa i en el ratolí diabètic tipus 1 induït per estreptozotocina (STZ) [63]. Els canvis anormals van indicar un control de qualitat mitocondrial deteriorat amb un augment de la fragmentació mitocondrial i una mitofàgia reduïda, que es va atenuar per la inhibició de la mio-inositol oxigenasa (MIOX), un enzim específic tubular, amb D-glucarat [63]. De la mateixa manera, la mitofagia mediada per PINK1-també es va inhibir a les cèl·lules tubulars de ratolins db/db de 24-setmanes d'edat, un model de ratolí diabètic tipus 2. La mitofàgia defectuosa en ratolins diabètics es va caracteritzar per una disminució de la transcripció de PINK1 i la fosforilació de Parkina, que va anar acompanyada d'una dinàmica mitocondrial aberrant amb l'activació de Drp1 i la supressió de Mfn2. El tractament amb MitoQ va atenuar la lesió renal i la fibrosi tubulointersticial en DKD mitjançant la restauració de la mitofàgia als ronyons diabètics, que està mediada per la via Nrf2/PINK [64]. En canvi, es va informar de l'augment de l'expressió de PINK1 en rates diabétiques induïdes per STZ de quatre setmanes juntament amb una expressió més gran de Drp1. La disfunció mitocondrial renal induïda per la diabetis pot estar associada amb la pèrdua de calpaina renal 10, una proteasa de cisteïna regulada per Ca2 mitocondrial i citosòlic més [65]. Un estudi de Liu et al. va demostrar que la mitofàgia mediada per PINK1/Parkin, com ho demostren els nivells regulats a l'alça de PINK1 i Parkin, es va activar als ronyons de ratolins db/db de 21-setmanes d'edat [66]. Aquestes troballes van ser confirmades encara més pel mateix grup en el seu estudi recent [67]. Els autors van argumentar que la discrepància en el nivell d'expressió de PINK1 i l'estat de la mitofagia en DKD es deu probablement a la selecció del model animal, el cicle experimental i els nivells de glucosa en sang, ja que el nivell de mitofàgia canvia juntament amb la progressió de la DKD. 67]. Per tant, es necessiten més investigacions utilitzant models animals d'eliminació del gen PINK1 per entendre millor el paper exacte de PINK1 en DKD.

3.2. PINK1 als podòcits

Els podòcits són cèl·lules altament especialitzades amb un paper crític en el manteniment de la barrera de filtració glomerular. El dany o la disfunció dels podòcits contribueix a la proteinúria, que és una de les característiques més primerenques observades a la DKD [75]. Tot i que el contingut mitocondrial cel·lular dels podòcits és inferior al de les cèl·lules epitelials tubulars, la disfunció mitocondrial dels podòcits causada per una mitofàgia defectuosa està implicada en lesions glomerulars diabètics, cosa que indica la importància dels podòcits en la DKD [76]. Per tant, mantenir l'homeòstasi de les cèl·lules podòcits és crucial per a la preservació de la funció glomerular.

La incubació de podòcits de ratolí en un medi alt de glucosa (HG) durant 72 h va inhibir l'activitat de la mitofagia, com ho demostra la reducció de l'expressió de PINK1, que va anar acompanyada d'una disminució de l'activitat transcripcional de la classe O1 de la caixa de forkhead (FoxO1) i un augment de l'apoptosi dels podòcits [68]. La sobreexpressió de FoxO1 va reduir l'apoptosi dels podòcits i va disminuir el dany de les cèl·lules dels podòcits mitjançant la regulació de l'expressió de PINK1 en podòcits i glomèruls tractats amb HG de ratolins diabètics, cosa que indica la interacció entre PINK1 i FoxO1 [68]. El mateix grup va confirmar, a més, que la hiperglucèmia va inhibir la mitofàgia en els podòcits, la qual cosa va provocar una morfologia mitocondrial aberrant i una disfunció mitocondrial en cèl·lules de podòcits de ratolí cultivats (CIMP) i ratolins diabètics induïts per STZ [69]. Mitjançant l'estudi de l'activitat del promotor, es va confirmar que PINK1 és un objectiu directe aigües avall de FoxO1, que actua principalment a través del lloc d'enllaç PINK1-[69]. La regulació de FoxO1 protegida contra una glucosa alta indueix una disfunció mitocondrial i una lesió dels podòcits tant en models diabètics in vitro com in vivo, que es va mediar mitjançant l'activació de la mitofagia dependent de PINK1/Parkin [69]. Zhou i els seus col·legues també van informar de disminucions notables en l'expressió de PINK1, PARK2, PGC-1 i Sirt1, cosa que indica que la mitofàgia i la biogènesi mitocondrial estaven deteriorades en DKD [70]. L'administració de progranulina (PGRN), una glicoproteïna secretada, va impedir la progressió de la DKD mitjançant l'eliminació selectiva de mitocondris disfuncionals mitjançant la mitofàgia i la inducció de la biogènesi mitocondrial per mantenir l'homeòstasi mitocondrial als podòcits [70]. La dislipèmia diabètica és un dels principals factors de risc per al desenvolupament i la progressió de la DKD. Curiosament, l'àcid palmític (PA) va induir una major expressió de PINK1 i Parkin als podòcits, cosa que indica que la mitofàgia mediada per PINK1/Parkin es va activar en la lipotoxicitat induïda per lípids, que es va confirmar en el model de rata d'obesitat induïda per HFD [71]. La derrota de Parkin va inhibir la mitofàgia als podòcits, cosa que va millorar encara més el dany mitocondrial induït per PA, la producció de mitoROS i l'apoptosi dels podòcits, cosa que suggereix que la mitofàgia mediada per PINK1/Parkin exerceix una funció protectora contra la hiperlipèmia en DKD [71].

Tot i que el nivell de mitofàgia dependent de PINK1/Parkin, tal com indica el nivell d'expressió de PINK1, varia en diferents models cel·lulars i animals, s'accepta àmpliament que la mitofàgia mediada per PINK1-té un paper protector en la DKD. Per tant, l'activació de l'activitat PINK1 per restaurar la mitofagia pot ser beneficiosa en DKD.

Cistan d'herbes de Supermanche

【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

4. Activació farmacològica de PINK1

L'activitat de la cinasa PINK1 es pot augmentar directament mitjançant activadors de molècules petites. L'anàleg d'ATP N6-furfuril ATP (cinetina trifosfat, KTP) va ser el primer que es va identificar com un petit activador molecular directe de PINK1 a les cèl·lules, que millora la fosforilació i el reclutament de Parkin depenent de PINK1- mitocondris despolaritzats per iniciar la mitofagia mediada per PINK1- [77]. Tanmateix, el KTP, un neosubstrat d'ATP, només pot activar PINK1 en presència d'un agent despolaritzador de mitocondris com el CCCP, la qual cosa limita la seva aplicació. Posteriorment, Osgerby et al. va emprar la potent tecnologia de profàrmacs de fosfat ProTide per desenvolupar molècules basades en nucleòsids i va demostrar que el ribòsid de cinetina (KR) i el seu ProTide poden millorar l'activitat PINK1, que és independent de la despolarització mitocondrial [78]. Es garanteixen més estudis in vivo per validar les activitats d'aquests compostos.

Com que PINK1 es pot activar per la pèrdua del potencial de membrana mitocondrial, un altre enfocament per augmentar indirectament l'activitat de la cinasa de PINK1 podria ser despolaritzar el potencial de la membrana mitocondrial. Això es podria aconseguir mitjançant l'ionòfor de protons, CCCP, cianur de carbonil-4-fenilhidrazona (FCCP), la valinomicina uniporter de potassi o una combinació d'antimicina A i oligomicina A [79]. Tanmateix, la toxicitat cel·lular inherent restringeix la seva aplicació in vivo. Recentment, el fàrmac antihelmíntic niclosamida, aprovat per la FDA per al tractament de les infeccions per tènia, s'ha identificat com un activador indirecte de PINK1 mitjançant el desacoblament del potencial de membrana mitocondrial [80]. El potencial efecte terapèutic de la niclosamida i els seus anàlegs s'ha informat en moltes malalties, com ara la malaltia de Parkinson, el càncer, la diabetis tipus 2, la infecció bacteriana i viral, l'artritis reumatoide i l'esclerosi sistèmica a través de múltiples mecanismes com el desacoblament de la fosforilació oxidativa i la modulació de Wnt. / -catenina, mTORC1, STAT3, NF-κB i vies de senyalització Notch [81,82]. A més, s'ha demostrat que la niclosamida i els seus anàlegs exerceixen efectes renoprotectors en diversos models renals, com ara l'obstrucció ureteral unilateral, la lesió per isquèmia/reperfusió renal, la nefropatia d'adriamicina, així com la lesió renal diabètica tipus 1 induïda per DB/DB i STZ [83–87] ]. Malgrat el seu prometedor efecte antifibròtic sobre la malaltia renal, el mecanisme subjacent encara no està clar. Fins ara, no hi ha cap estudi que demostri l'associació directa de la niclosamida amb PINK1 al ronyó. L'amplificació de l'activitat PINK1 i l'inici de la mitofàgia dependent de PINK1-podria ser un mecanisme clau de la niclosamida per protegir-se de la lesió renal, que mereix validació. Tenint en compte el perfil de seguretat ben documentat in vivo, la niclosamida i els seus anàlegs es poden reutilitzar com a agents potents per tractar la DKD.

Herbes de drac cistanche

5. Conclusions i perspectives

La implicació de PINK1 en la funció mitocondrial regulada, especialment la mitofagia mediada per PINK1-, s'ha estudiat intensament en la malaltia renal diabètica. Tot i que la funció i l'activitat de PINK1 i els seus substrats aigües avall no estan completament dilucidades, està clar que la cinasa PINK1 té un paper clau en el manteniment de la funció mitocondrial i l'homeòstasi cel·lular, a més de regular la mitofagia. Recentment, hi ha un nombre creixent d'assajos clínics amb diverses modalitats terapèutiques dirigides a diferents aspectes de la disfunció mitocondrial, que inclouen la modulació de l'estrès oxidatiu, l'augment de la biogènesi mitocondrial i l'estimulació de la dinàmica mitocondrial [88,89]. Tenint en compte els diversos papers de PINK1 en els mitocondris, els estudis futurs per determinar l'associació entre PINK1 i els fàrmacs d'assaigs clínics aprovats / en curs com Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate i NAD més precursors / moduladors mereixen una exploració addicional [88,89]. Aquests estudis no només proporcionaran una comprensió més profunda del mecanisme molecular dels fàrmacs, sinó que també identificaran nous agents dirigits a PINK1-per a una futura aplicació clínica. Cada cop s'està reconeixent més que la mitofàgia mediada per PINK1-defectuosa contribueix a la patogènesi de la DKD. Per tant, l'activació farmacològica de la mitofagia dependent de PINK1-pot ser una estratègia terapèutica prometedora per al tractament de la DKD millorant l'eliminació dels mitocondris danyats. Les investigacions futures per entendre millor les bases moleculars del paper protector de PINK1 en DKD probablement siguin beneficioses terapèuticament.

Aportacions de l'autor: CH va concebre i va escriure el manuscrit; JB, QC i X.-MC van revisar el manuscrit; CAP va revisar i revisar el manuscrit. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: Aquesta investigació va comptar amb el suport de la Universitat de Sydney Ignition Seed Fund (G205251).

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: No aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: Les dades presentades en aquest estudi estan disponibles a petició de l'autor corresponent.

Conflictes d'interès: Els autors declaren no conflicte d'interessos

Referències

1. Bhatia, D.; Choi, ME El paper emergent de la mitofagia en les malalties renals.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed] 

2. Lee, SE; Jang, JE; Kim, HS; Jung, MK; Ko, MS; Kim, M.; Park, HS; Oh, W.; Choi, SJ; Jin, HJ; et al. Les cèl·lules mare mesenquimals eviten la progressió de la nefropatia diabètica millorant la funció mitocondrial a les cèl·lules epitelials tubulars.Exp. Mol. Med.2019, 51, 77. [CrossRef] 

3. Forbes, JM; Thorburn, DR Disfunció mitocondrial en la malaltia renal diabètica.Nat. Reverent Nephrol.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed] 

4. Lim, S.; Smith, KR; Lim, STS; Tian, ​​R.; Lu, J.; Tan, M. Regulació de les funcions mitocondrials per fosforilació i desfosforilació de proteïnes.Biosci cel·lular.2016, 6, 25. [CrossRef] 

5. Valente, EM; Abou-Sleiman, PM; Caputo, V.; Muqit, MMK; Harvey, K.; Gispert, S.; Ali, Z.; del Turco, D.; Bentivoglio, AR; Healy, DG; et al. Malaltia de Parkinson hereditària d'inici precoç causada per mutacions en PINK1.Ciència2004, 304, 1158–1160. [CrossRef] 

6. O'Flanagan, CH; O'Neill, C. PINK1 senyalització en biologia del càncer.Biochim. Biofísica. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef] 

7. Unoki, M.; Nakamura, Y. Efectes supressors del creixement de BPOZ i EGR2, dos gens implicats en la via de senyalització PTEN.Oncogen2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed] 

8. Jacoupy, M.; Hamon-Keromen, E.; Ordureau, A.; Erpapazoglou, Z.; Coge, F.; Corvol, J.; Nosjean, O.; Mannoury la Cour, C.; Millan, MJ; Boutin, JA; et al. La ubiquitina ligasa Parkin impulsada per la cinasa PINK1 promou la importació de proteïnes mitocondrials a través de la via de preseqüència a les cèl·lules vives.Ciència. Rep.2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed] 

9. Greene, AW; Grenier, K.; Aguileta, MA; Muise, S.; Farazifard, R.; Haque, ME; McBride, HM; Park, DS; Fon, EA La peptidasa de processament serial de mitocons regula el processament, la importació i el reclutament de Parkin de PINK1.EMBO Rep.2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]

10. Meissner, C.; Lorenz, H.; Weihofen, A.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK La proteasa intramembrana mitocondrial PARL escinda Pink1 humana per regular el tràfic de Pink1.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed] 

11. Okatsu, K.; Kimura, M.; d'acord, T.; Tanaka, K.; Matsuda, N. La localització no convencional de PINK1 a la membrana externa dels mitocondris despolaritzats impulsa el reclutament de Parkin.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed] 

12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; Gandhi, S.; Desmond, H.; Kjaer, S.; Va, SH; Renton, AE; Harvey, RJ; Whitworth, AJ; Martins, LM; et al. Escissió de PINK1 a la posició A103 per la proteasa mitocondrial PARL.Brunzit. Mol. Genet.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed] 

13. Sim, CH; Gabriel, K.; Mills, RD; Culvenor, JG; Cheng, HC Anàlisi dels dominis reguladors i catalítics de la cinasa induïda per PTEN -1 (PINK1).Brunzit. Mutat.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed] 

14. Arena, G.; Valente, EM PINK1 en el punt de mira: múltiples funcions d'una proteïna eclèctica en la salut humana i la malaltia.J. Pathol.2017, 241, 251–263. [CrossRef] 

15. Verma, M.; Zhu, J.; Wang, KZQ; Chu, CT El tractament crònic amb l'inhibidor del complex I MPP (plus) esgota la cinasa 1 induïda per PTEN endògena (PINK1) mitjançant la regulació de l'atanogen 6 associat a Bcl-2- (BAG6).J. Biol. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef] 

16. Wang, X.; Guo, J.; Fei, E.; Mu, Y.; Ell, S.; Che, X.; Tan, J.; Xia, K.; Zhang, Z.; Wang, G.; et al. BAG5 protegeix contra el dany oxidatiu mitocondrial mitjançant la regulació de la degradació de PINK1.PLoS ONE2014, 9, e86276. [CrossRef] 

17. Qu, D.; Hage, A.; Don-Carolis, K.; Huang, E.; Joselin, AP; Safarpour, F.; Marcogliese, PC; Rousseaux, MWC; Hewitt, SJ; Huang, T.; et al. La regulació mediada pel gen BAG2 de la proteïna PINK1 és fonamental per a la translocació mitocondrial de PARKIN i la supervivència neuronal.J. Biol. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef] 

18. Moriwaki, Y.; Kim, YJ; Ido, Y.; Misawa, H.; Kawashima, K.; Endo, S.; Takahashi, R. L347P PINK1 mutant que no aconsegueix unir-se a les chaperones Hsp90/Cdc37 es degrada ràpidament de manera dependent del proteasoma.Neurosci. Res.2008, 61, 43–48. [CrossRef] 

19. Jian, F.; Chen, D.; Chen, L.; Yan, C.; Lu, B.; Zhu, Y.; Chen, S.; Shi, A.; Chan, DC; Song, Z. Sam50 regula la mitofagia mediada per Parkin{{2}PINK controlant l'estabilitat de PINK1 i la morfologia mitocondrial.Representant cel·lular2018, 23, 2989–3005. [CrossRef] 

20. Yamano, K.; Youle, RJ PINK1 es degrada a través del camí de la regla de l'extrem N.Autofàgia2013, 9, 1758–1769. [CrossRef] 

21. Liu, Y.; Guardia-Laguarta, C.; Yin, J.; Erdjument-Bromage, H.; Martín, B.; Jaume, M.; Jiang, X.; Przedborski, S. La ubiqüitinació de PINK1 està restringida a la seva forma madura de 52-kDa.Representant cel·lular2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed] 

22. Guardia-Laguarta, C.; Liu, Y.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Martín, B.; Swayne, TC; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 El contingut dels mitocondris està regulat per la degradació associada a ER.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed] 

23. Pridgeon, JW; Olzmann, JA; Chin, LS; Li, L. PINK1 protegeix contra l'estrès oxidatiu mitjançant la fosforilació de la chaperona mitocondrial TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed] 

24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Moisoi, N.; Gandhi, S.; Kjaer, S.; Frith, D.; Harvey, K.; Deas, E.; Harvey, R.; McDonald, N.; et al. La proteasa mitocondrial HtrA2 està regulada per la cinasa PINK1 associada a la malaltia de Parkinson.Nat. Biol cel·lular.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef] 

25. Morais, VA; Haddad, D.; Craessaerts, K.; de Bock, P.; Swerts, J.; Vilain, S.; Aerts, L.; Overbergh, L.; Grunewald, A.; Seibler, P.; et al. Les mutacions de pèrdua de funció PINK1 afecten l'activitat del complex I mitocondrial mitjançant el desacoblament de la ubiquinona NdufA10.Ciència2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed] 

26. Murata, H.; Sakaguchi, M.; Jin, Y.; Sakaguchi, Y.; Futami, J.-I.; Yamada, H.; Kataoka, K.; Eh, N.-H. Una nova via citosòlica a partir d'una cinasa associada a la malaltia de Parkinson, BRPK/PINK1: activació d'AKT mitjançant mTORC2.J. Biol. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef] 

27. Wang, KZQ; Steer, E.; Otero, PA; Bateman, NW; Cheng, MH; Scott, AL; Wu, C.; Bahar, I.; Shih, Y.-T.; Hsueh, Y.-P.; et al. PINK1 interacciona amb VCP/p97 i activa PKA per promoure la fosforilació de NSFL1C/p47 i l'arborització dendrítica a les neurones.eNeuro2018, 5. [CrossRef] 

28. Dagda, RK; Cherra, SJ, 3r; Kulich, SM; Tandon, A.; Park, D.; Chu, CT La pèrdua de la funció PINK1 afavoreix la mitofagia a través dels efectes sobre l'estrès oxidatiu i la fissió mitocondrial.J. Biol. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef] 

29. Cherra, SJ, 3r; Kulich, SM; Uechi, G.; Balasubramani, M.; Mountzouris, J.; Dia, BW; Chu, CT Regulació de la proteïna autofàgia LC3 per fosforilació.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef] 

30. Fedorowicz, MA; de Vries-Schneider, RL; Fregar, C.; Becker, D.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wolken, DA; Voos, W.; Liu, Y.; Przedborski, S. El PINK1 clivat citosòlic reprimeix la translocació de Parkina als mitocondris i a la mitofàgia.EMBO Rep.2014, 15, 86–93. [CrossRef] 

31. Xiong, H.; Wang, D.; Chen, L.; Choo, YS; Ma, H.; Tang, C.; Xia, K.; Jiang, W.; Ronai, Z.; Zhuang, X.; et al. Parkin, PINK1 i DJ-1 formen un complex d'ubiquitina E3 lligasa que promou la degradació de proteïnes desplegades.J. Clin. Investig.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed] 

32. Gao, J.; Li, M.; Qin, S.; Zhang, T.; Jiang, S.; Hu, Y.; Deng, Y.; Zhang, C.; Tu, D.; Li, H.; et al. Cytosolic PINK1 promou l'orientació de proteïnes ubiquitinades a la via d'agressió-autofàgia durant l'estrès proteasòmic.Autofàgia2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed] 

33. Aerts, L.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 activació-activació d'una quinasa promiscua.Bioquímica. Soc. Trans.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed] 

34. Aerts, L.; Craessaerts, K.; De Strooper, B.; L'activitat catalítica de la cinasa de Morais, VA PINK1 està regulada per la fosforilació a les serines 228 i 402.J. Biol. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]

35. Kondapalli, C.; Kazlauskaite, A.; Zhang, N.; Teulada, H.; Campbell, D.; Gourlay, R.; Burchell, L.; Walden, H.; Macartney, T.; Deak, M.; et al. PINK1 s'activa per la despolarització del potencial de la membrana mitocondrial i estimula l'activitat de la lligasa Parkin E3 mitjançant la fosforilació de la serina 65.Obriu Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef] 

36. Koyano, F.; Okatsu, K.; Kosako, H.; Tamura, Y.; Aneu, E.; Kimura, M.; Kimura, Y.; Tsuchiya, H.; Yoshihara, H.; Hirokawa, T.; et al. La ubiquitina és fosforilada per PINK1 per activar la parkin.Naturalesa2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed] 

37. Szargel, R.; Shani, V.; Abd Elghani, F.; Mekies, LN; Liani, E.; Rott, R.; Engelender, S. El complex PINK1, sinfilina-1 i SIAH-1 constitueix una nova via de mitofagia.Brunzit. Mol. Genet2016, 25, 3476–3490. [CrossRef] 

38. Vila, E.; Proïcs, E.; Rubio-Patiño, C.; Obba, S.; Zunino, B.; Bossowski, JP; Rozier, RM; Chiche, J.; Mondragón, L.; Riley, JS; et al. La mitofagia independent de Parkina controla la resposta quimioterapèutica a les cèl·lules canceroses.Representant cel·lular2017, 20, 2846–2859. [CrossRef] 

39. Igarashi, R.; Yamashita, SI; Yamashita, T.; Inoue, K.; Fukuda, T.; Fukuchi, T.; Kanki, T. Gemcitabine indueix la mitofagia independent de Parkina mitjançant l'estabilització de PINK1 mediada per MUL1-E3 lligasa resident en mitocondri.Ciència. Rep.2020, 10, 1465. [CrossRef] 

40. Schubert, AF; Gladkova, C.; Perdó, E.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. Estructura de PINK1 en complex amb el seu substrat ubiquitina.Naturalesa2017, 552, 51–56. [CrossRef] 

41. Yang, Y.; Ouyang, Y.; Yang, L.; Beal, MF; McQuibban, A.; Vogel, H.; Lu, B. Pink1 regula la dinàmica mitocondrial mitjançant la interacció amb la maquinària de fissió/fusió.Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed] 

42. Buhlman, L.; Damià, M.; Bertolin, G.; Ferrando-Miguel, R.; Lombès, A.; Brice, A.; Corti, O. Interacció funcional entre Parkin i Drp1 en la fissió i l'eliminació mitocondrial.Biochim. Biofísica. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed] 

43. Pryde, KR; Smith, HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 desactiva la maquinària anti-fisió per segregar els mitocondris danyats per a la mitofàgia.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef] 

44. Han, H.; Tan, J.; Wang, R.; Wan, H.; Ell, Y.; Yan, X.; Guo, J.; Gao, Q.; Li, J.; Shang, S.; et al. PINK1 fosforila Drp1 (S616) per regular la dinàmica mitocondrial independent de la mitofagia.EMBO Rep.2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed] 

45. Gegg, ME; Cooper, JM; Chau, K.-Y.; Rojo, M.; Schapira, AH; Taanman, J.-W. La mitofusina 1 i la mitofusina 2 s'ubiquitinen d'una manera dependent de PINK1/parkina després de la inducció de la mitofàgia.Brunzit. Mol. Genet.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed] 

46. ​​Tanaka, A.; Cleland, MM; Xu, S.; Narendra, DP; Suen, DF; Karbowski, M.; Youle, RJ Proteasoma i p97 medien la mitofagia i la degradació de les mitofusines induïdes per Parkin.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef] 

47. Rocha, AG; Franco, A.; Krezel, AM; Rumsey, J.; Alberti, J.; Knight, W.; Biris, N.; Zacharioudakis, E.; Janetka, J.; Baloh, R.; et al. Els agonistes de MFN2 reverten els defectes mitocondrials en models preclínics de la malaltia de Charcot-Marie-Tooth tipus 2A.Ciència2018, 360, 336–341. [CrossRef] 

48. Chen, Y.; Dorn, GW, 2n. La mitofusina 2 fosforilada PINK1-és un receptor de Parkin per eliminar els mitocondris danyats.Ciència2013, 340, 471–475. 

49. McLelland, G.-L.; Goiran, T.; Yi, W.; Dorval, G.; Chen, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; Valimehr, S.; Rakovic, A.; Rouiller, I.; et al. La ubiqüitinació de Mfn2 per PINK1/parkin comporta l'alliberament p97-depenent de l'ER dels mitocondris per impulsar la mitofàgia.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef] 

50. Gegg, ME; Cooper, JM; Schapira, AH; Taanman, JW El silenciament de l'expressió PINK1 afecta l'ADN mitocondrial i la fosforilació oxidativa a les cèl·lules dopaminèrgiques.PLoS ONE2009, 4, e4756. [CrossRef] 

51. Lee, Y.; Stevens, DA; Kang, SU; Jiang, H.; Lee, Y.; Ko, H.; Scarffe, L.; Umanah, G.; Kang, H.; Pernil, S.; et al. PINK1 activa la ubiqüitinació de PARIS mediada per Parkina en la supervivència neuronal dopaminèrgica.Representant cel·lular2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed] 

52. Pirooznia, SK; Yuan, C.; Khan, MR; Karuppagounder, SS; Wang, L.; Xiong, Y.; Kang, S.-U.; Lee, Y.; Dawson, VL; Dawson, TM PARIS van induir defectes en la biogènesi mitocondrial condueixen a la pèrdua de neurones de dopamina en condicions de deficiència de parkin o PINK1.Mol. Neurodegener.2020, 15, 17. [CrossRef] 

53. Xlevkov, E.; Kramer, T.; Schapansky, J.; LaVoie, MJ; Els llocs de fosforilació Schwarz, TL Miro regulen el reclutament de Parkin i la motilitat mitocondrial.Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed] 

54. Wang, X.; Hivern, D.; Ashrafifi, G.; Schlehe, J.; Wong, YL; Selkoe, D.; Arròs, S.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 i Parkin tenen com a objectiu Miro per a la fosforilació i la degradació per aturar la motilitat mitocondrial.Cèl·lula2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed] 

55. Lai, YC; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; Procter, J.; Dill, B.; Teulada, H.; Gourlay, R.; Peggie, M.; Macartney, T.; Corti, O.; et al. El cribratge fosfoproteòmic identifica les GTPases Rab com a objectius nous aigües avall de PINK1.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef] 

56. Vieweg, S.; Mulholland, K.; Bräuning, B.; Kachariya, N.; Lai, Y.-C.; Toth, R.; Singh, PK; Volpi, I.; Sattler, M.; Groll, M.; et al. La fosforilació dependent de PINK1- de Serine111 dins del motiu SF3 de les GTPases Rab perjudica les interaccions efectores i la fosforilació mediada per LRRK2- a Threonine72.Bioquímica. J.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef] 

57. Bonello, F.; Hassoun, S.-M.; Mouton-Liger, F.; Shin, YS; Muscat, A.; Tesson, C.; Lesage, S.; Beart, PM; Brice, A.; Krupp, J.; et al. LRRK2 afecta la mitofàgia dependent de PINK1/Parkin mitjançant la seva activitat quinasa: coneixements patològics de la malaltia de Parkinson.Brunzit. Mol. Genet.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef] 

58. McLelland, GL; Lee, SA; McBride, HM; Fon, EA Syntaxin-17 lliura vesícules mitocondrials dependents de PINK1/parkina al sistema endolisosomal.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef] 

59. Michiorri, S.; Gelmetti, V.; Giarda, E.; Lombardi, F.; Romano, F.; Marongiu, R.; Nerini-Molteni, S.; Venda, P.; Vago, R.; Arena, G.; et al. La proteïna PINK1 associada a Parkinson interacciona amb Beclin1 i promou l'autofàgia.La mort cel·lular difereix.2010, 17, 962–974. [CrossRef]

60. Gandhi, S.; Wood-Kaczmar, A.; Yao, Z.; Plun-Favreau, H.; Deas, E.; Klupsch, K.; Avall, J.; Latchman, D.; Tabrizi, S.; Wood, N.; et al. La malaltia de Parkinson associada a PINK1-és causada per la vulnerabilitat neuronal a la mort cel·lular induïda pel calci.Mol. Cèl·lula2009, 33, 627–638. [CrossRef] 

61. Huang, E.; Qu, D.; Huang, T.; Rizzi, N.; Boonying, W.; Krolak, D.; Ciana, P.; Woulfe, J.; Klein, C.; Slack, RS; et al. La fosforilació de LETM1 mediada per PINK1-regula el transport de calci mitocondrial i protegeix les neurones contra l'estrès mitocondrial.Nat. Commun.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed] 

62. Arena, G.; Gelmetti, V.; Torosantucci, L.; Vignone, D.; Lamorte, G.; de Rosa, P.; Cilia, E.; Jonas, E.; Valente, E. PINK1 protegeix contra la mort cel·lular induïda per la despolarització mitocondrial, fosforilant Bcl-xL i perjudicant la seva escissió pro-apoptòtica.La mort cel·lular difereix.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed] 

63. Zhan, M.; Usman, IM; Sol, L.; Kanwar, YS Alteració del control de qualitat mitocondrial tubular renal per la mio-inositol oxigenasa en la malaltia renal diabètica.Melmelada. Soc. Nefrol.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef] 

64. Xiao, L.; Xu, X.; Zhang, F.; Wang, M.; Xu, Y.; Tang, D.; Wang, J.; Qin, Y.; Liu, Y.; Tang, C.; et al. L'antioxidant MitoQ dirigit a mitocondris va millorar la lesió tubular mediada per la mitofagia en la malaltia renal diabètica mitjançant Nrf2/PINK1.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed] 

65. Smith, MA; Covington, MD; Schnellmann, RG La pèrdua de calpaina 10 provoca disfunció mitocondrial durant la hiperglucèmia crònica.Arc. Bioquímica. Biofísica.2012, 523, 161–168. [CrossRef] 

66. Liu, X.; Wang, W.; Cançó, G.; Wei, X.; Zeng, Y.; Han, P.; Wang, D.; Shao, M.; Wu, J.; Sol, H.; et al. L'astragaloside IV millora la nefropatia diabètica mitjançant la modulació de la xarxa de control de qualitat mitocondrial.PLoS ONE2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed] 

67. Liu, X.; Lu, J.; Liu, S.; Huang, D.; Chen, M.; Xiong, G.; La decocció de Li, S. Huangqi-Danshen alleuja la nefropatia diabètica en ratolins db/db mitjançant la inhibició de la mitofagia mediada per PINK1/Parkin.Am. J. Trad. Res.2020, 12, 989–998. 

68. Li, W.; Wang, Q.; Du, M.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Zhao, S.; Huang, F.; Wang, H.; Qin, G. Efectes de la sobreexpressió de FoxO1 sobre l'apoptosi en glomèruls de ratolins diabètics i en podòcits cultivats en medi alt en glucosa.Bioquímica. Biofísica. Res. Commun.2016, 478, 612–617. [CrossRef] 

69. Li, W.; Du, M.; Wang, Q.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Ji, H.; Huang, F.; Qin, G. FoxO1 promou la mitofagia en els podòcits de ratolins mascles diabètics mitjançant la via PINK1/Parkin.Endocrinologia2017, 158, 2155–2167. [CrossRef] 

70. Zhou, D.; Zhou, M.; Wang, Z.; Fu, Y.; Jia, M.; Wang, X.; Liu, M.; Zhang, Y.; Sol, Y.; Lu, Y.; et al. PGRN actua com un nou regulador de l'homeòstasi mitocondrial facilitant la mitofagia i la biogènesi mitocondrial per prevenir lesions dels podòcits en la nefropatia diabètica.Mort cel·lular Dis.2019, 10, 524. [CrossRef] 

71. Jiang, X.-S.; Chen, X.-M.; Hua, W.; Ell, J.; Liu, T.; Li, X.-J.; Wan, J.-M.; Gan, H.; Du, X.-G. La mitofagia mediada per PINK1/Parkin millora l'apoptosi induïda per l'àcid palmític mitjançant la reducció de la producció de ROS mitocondrial als podòcits.Bioquímica. Biofísica. Res. Commun.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed] 

72. Casemayou, A.; Fournel, A.; Bagattin, A.; Schanstra, J.; Belliere, J.; Decramer, S.; Marsal, D.; Gillet, M.; Chassaing, N.; Huart, A.; et al. El factor nuclear hepatòcit-1beta controla la respiració mitocondrial a les cèl·lules tubulars renals.Melmelada. Soc. Nefrol.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed] 

73. Liu, BC; Tang, TT; Lv, LL; Lan, HY Lesió del túbul renal: una força impulsora cap a la malaltia renal crònica.Ronyó Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed] 

74. Chen, SJ; Lv, LL; Liu, BC; Tang, RN Crosstalk entre cèl·lules epitelials tubulars i cèl·lules endotelials glomerulars en la malaltia renal diabètica.Cel·lular Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed] 

75. Laic, AC; Coward, RJM La importància en evolució de la senyalització d'insulina en la salut i la malaltia dels podòcits.Davant. Endocrinol.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed] 

76. Wei, PZ; Szeto, CC Disfunció mitocondrial en la malaltia renal diabètica.Clin. Chim. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef] 

77. Hertz, NT; Berthet, A.; Sos, ML; Thorn, KS; Burlingame, AL; Nakamura, K.; Shokat, KM Un neosubstrat que amplifica l'activitat catalítica de la cinasa PINK1 relacionada amb la malaltia de Parkinson.Cèl·lula2013, 154, 737–747. [CrossRef] 

78. Osgerby, L.; Lai, YC; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J.; Muqit, M.; et al. Kinetin Riboside i els seus ProTides activen la quinasa putativa 1 (PINK1) induïda per PTEN associada a la malaltia de Parkinson independentment de la despolarització mitocondrial.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef] 

79. Lambourne, OA; Mehellou, Y. Estratègies químiques per activar PINK1, una proteïna quinasa mutada en la malaltia de Parkinson.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef] 

80. Barini, E.; Miccoli, A.; Tinarelli, F.; Mulholland, K.; Kadri, H.; Khanim, F.; Stojanovski, L.; Llegir, K.; Burness, K.; Colp, J.; et al. El fàrmac antihelmíntic niclosamida i els seus anàlegs activen la proteïna quinasa associada a la malaltia de Parkinson PINK1.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef] 

81. Chen, W.; Mook, RA; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niclosamide: Més enllà d'un fàrmac antihelmíntic.Senyal cel·lular.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed] 

82. Kadri, H.; Lambourne, OA; Mehellou, Y. Niclosamide, a Drug with Many (Re)purposes.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed] 

83. Han, P.; Yuan, C.; Wang, Y.; Wang, M.; Weng, W.; Zhan, H.; Yu, X.; Wang, T.; Li, Y.; Yi, W.; et al. La niclosamida etanolamina protegeix el ronyó en la nefropatia adriamicina mitjançant la regulació de l'equilibri redox mitocondrial.Am. J. Trad. Res.2019, 11, 855–864.

84. Han, P.; Zhan, H.; Shao, M.; Wang, W.; Cançó, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. La niclosamida etanolamina millora la lesió renal en ratolins db/db.Diabetis Res. Clin. Practiqueu.2018, 144, 25–33. [CrossRef] 

85. Han, P.; Shao, M.; Guo, L.; Wang, W.; Cançó, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. La niclosamida etanolamina millora la diabetis i la malaltia renal diabètica en ratolins.Am. J. Trad. Res.2018, 10, 1071–1084. 

86. Zhang, L.-X.; Zhao, H.-J.; Sol, D.-L.; Gao, S.-L.; Zhang, H.-M.; Ding, X.-G. La niclosamida atenua les citocines inflamatòries mitjançant la via de l'autofàgia que condueix a resultats millorats en la lesió per isquèmia/reperfusió renal.Mol. Med. Rep.2017, 16, 1810–1816. [CrossRef] 

87. Chang, X.; Zhen, X.; Liu, J.; Ren, X.; Hu, Z.; Zhou, Z.; Zhu, F.; Ding, K.; Nie, J. La niclosamida de fosfat antihelmíntic impedeix la fibrosi renal mitjançant la inhibició de l'expressió de la proteïna quinasa 2 que interacciona amb l'homeodomini.Ronyó Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef] 

88. Bottani, E.; Lamperti, C.; Prigione, A.; Tiranti, V.; Persico, N.; Brunetti, D. Enfocaments terapèutics per tractar les malalties mitocondrials: estratègies de "talla única" i "medicina de precisió".Farmacèutica2020, 12, 1083. [CrossRef] 

89. Almannai, M.; El-Hattab, AW; Ali, M.; Soler-Alfonso, C.; Scaglia, F. Assajos clínics en trastorns mitocondrials, una actualització.Mol. Genet. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]