Iniciar la investigació del ronyó: foment de la innovació disruptiva per avançar en la nefrologia
Mar 24, 2023
Introducció
És rar que es produeixin innovacions disruptives en la recerca. Com un tornado, la interrupció es produeix de manera sobtada i inesperada, injectant noves idees que poden transcendir els esforços estancats i destruir estructures fixes que dificulten el progrés científic. A diferència de la investigació del desenvolupament que construeix i aplica de manera constant les teories existents, la investigació disruptiva introdueix nous mètodes i conceptes que condueixen el camp en noves direccions. Predir i impulsar aquestes innovacions sembla impossible. Sovint, les investigacions d'avantguarda acaben fracassant i les observacions innovadores de vegades es produeixen per accident en projectes aparentment habituals. Però, igual que els tornados, existeixen signes primerencs i condicions predisposants. Si podem identificar i entendre aquestes condicions de susceptibilitat, podrem generar la "tempesta perfecta" que facilitarà avenços disruptius en la investigació.
Les innovacions disruptives són especialment necessàries en el camp de la nefrologia. Malgrat els esforços lloables de la comunitat de nefrologia, el progrés en el tractament eficaç de l'IRA i l'ERC ha estat en gran mesura incremental en les últimes dècades. L'IRA continua sent un repte terapèutic a causa de l'"augment sobtat" de la creatinina que condueix a consultes de nefrologia reflexa. Falta la nostra comprensió de la fisiopatologia dels AKI, de manera que el nostre tractament clínic (ingesta de líquids i evitació de nefrotoxines, espera atenta, sense teràpia específica) és de suport i no aborda la causa subjacent de la malaltia.
Hi ha uns quants assajos de biomarcadors aprovats per la FDA per a l'IRA, però no tenen robustesa i no són suficients per influir en el tractament, el pronòstic o la tipificació de subtipus. Els resultats adversos com la mort, la diàlisi i la mort per malaltia renal crònica i malaltia cardiovascular recentment identificades es produeixen molt després de l'aparició de l'IRA. Les poques teràpies disponibles que són efectives per frenar la progressió de la malaltia en la CKD no són específiques, cosa que pot reflectir la nostra comprensió limitada de les vies fisiopatològiques de la CKD. El desenvolupament de fàrmacs per a la CKD continua sent difícil a causa de l'heterogeneïtat de la malaltia i la lenta velocitat de progressió. Necessitem grans mides de mostra per superar els problemes següents: la lenta trajectòria de la progressió de la CKD, la incidència relativament baixa de resultats clínicament importants (és a dir, diàlisi, mort, canvis clínicament significatius en eGFR) i la manca de resultats alternatius efectius. Tot i que els inhibidors del cotransportador sodi-glucosa 2 es van identificar en assaigs cardiovasculars en pacients amb diabetis tipus 2, la recent incorporació d'inhibidors del cotransportador sodi-glucosa 2 als nostres dispositius de tractament de l'ERC és pertorbador perquè tenen el potencial de canviar el paradigma del tractament. i proporcionar nous coneixements sobre la fisiopatologia. Els avenços en biologia molecular i genètica han permès descobriments innovadors, com ara la contribució de les variants de risc APOL1 a la progressió de la ERC i les diferències ètniques. Estem buscant l'heterogeneïtat de la malaltia en AKI i CKD per iniciar enfocaments terapèutics individualitzats.
Per ajudar a generar un nou impuls en la investigació renal, l'Institut Nacional de Diabetis, Malalties Digestives i Malalties Renals (NIDDK) pretén establir i basar-se en els intents anteriors per fomentar la investigació i el desenvolupament innovadors en una varietat d'àrees per entendre, detectar i millorar. promoure innovacions disruptives en la investigació nefrològica. Això ens pot permetre dirigir el finançament limitat de la investigació a la investigació d'alt risc amb el major potencial de rendibilitat (tot i així mantenint la salut de la investigació del desenvolupament) i construir infraestructures de recerca i xarxes que facilitin descobriments disruptius.
Entendre i crear condicions que afavoreixin la innovació científica
Els finançadors de la recerca fa temps que busquen estratègies per optimitzar la innovació en la recerca. Aquests no són una panacea. Ampliar els nostres horitzons més enllà del camp mèdic i aprofitar les grans dades científiques pot proporcionar nous coneixements. La innovació i els factors que la faciliten han estat estudiats en la literatura econòmica i en el camp emergent de la "ciència dins de la ciència". El primer es basa normalment en casos, mentre que el segon utilitza dades i models computacionals d'entrades i sortides científiques. Ambdós camps tenen com a objectiu comprendre els mecanismes, processos, factors i reptes de la innovació.
Un dels principals reptes als quals s'enfronta la investigació disruptiva és el risc inherent de la innovació. Només un petit percentatge d'idees realment noves tindran èxit. Tot i que la innovació requereix qui prenguin riscos, la literatura científica suggereix que els investigadors sovint són reacios al risc i prefereixen realitzar investigacions dins de la seva experiència existent. A més, la infraestructura de finançament científic tradicional i el procés de revisió per parells, inclòs dins dels NIH, lluiten per acceptar el risc.
La col·laboració és un motor d'innovació si els equips poden crear sinergies. La literatura empresarial se centra en les interaccions aleatòries en espais petits (representades pel disseny únic del MIT Building 20, un lloc de desenvolupament per a acústica i radar; replicat a la seu de Google). Els esforços d'innovació empresarial també inclouen les anomenades "obres de mofeta" o "fàbriques de pantà", construïdes fora de la seu corporativa per eliminar les limitacions i els tràmits de les polítiques i procediments empresarials estàndard per a petits equips i per crear un entorn d'"iniciació" més obert a idees "fora de la caixa". L'anàlisi de les citacions suggereix que la ciència d'alt impacte està associada a la col·laboració, especialment quan es fa entre disciplines de recerca o amb socis sobre el terreny (per exemple, empreses, governs i organitzacions) que inverteixen molt en la solució. Aquesta perspectiva diferent pot catalitzar la innovació generant idees que travessen fronteres, aportant principis de "fora" del camp per catalitzar la innovació. Per exemple, el descobriment d'Helicobacter com a patogen gastrointestinal ha alterat el tractament quirúrgic de la malaltia de l'úlcera pèptica, mentre que l'oncologia està experimentant una revolució amb la introducció d'inhibidors de punts de control manllevats de la immunologia.
Suplement de Cistanche
Tanmateix, la col·laboració no està necessàriament associada al progrés científic. Com s'ha informat recentment, la innovació no augmenta amb el nombre de col·laboradors i, de fet, sembla que disminueix amb la mida de l'equip. Una anàlisi dels patrons de citació de 650,000 articles, patents i productes de programari entre 1954 i 2014 va trobar que els equips petits estaven associats a patrons de citació per a la innovació disruptiva (és a dir, un nou node de citació on treballs futurs citaven treballs relacionats, però no treballs previs, establint-lo així), mentre que els grans equips estaven associats amb patrons de citació per a la investigació del desenvolupament, és a dir, una disminució de la capacitat disruptiva dels grans equips pot ser el resultat de la ciència democràtica, en la qual predominen la majoria dels equips. Donades les diferències de cultura, procediments, preferències i altres característiques, els estudis científics encara no han explorat com aquests patrons poden diferir en camps individuals (és a dir, la nefrologia).
Aprenentatge de les innovacions recents i en curs en nefrologia
Els investigadors de malalties renals utilitzen tecnologies i estratègies d'avantguarda com ara cèl·lules mare pluripotents induïdes, histologia unicel·lular, biologia molecular i genètica, sistemes de models (microarrays de teixits, organoides), aprenentatge automàtic, tecnologies d'informació sanitària reimaginades, fent que els pacients siguin iguals. col·laboradors i nous models de prestació d'atenció clínica que prometen impulsar el progrés en el camp. Molts d'aquests són objecte de revisions recents publicades en aquesta revista. Destaquem una zona emergent.
El 2017, el Kidney Precision Medicine Project (KPMP) va fusionar esforços per entendre la patobiologia de l'IRA i l'ERC. La central d'aquest esforç és l'adquisició d'exemplars de biòpsia renal per a la investigació i el desenvolupament d'eines per entendre els mecanismes de la malaltia renal. Els estudis de medicina de precisió renal que utilitzen tècniques unicel·lulars i imatges moleculars avançades, com ara KPMP i Trident, milloraran molt la nostra capacitat per interpretar la histologia renal (utilitzant objectes en lloc de patrons de lesions) i descobrir diferents subgrups de malalties amb vies diana específiques. Tanmateix, encara no entenem com fenotipar la fisiopatologia dels participants en aquests estudis (excepte les biòpsies renals) o com utilitzar aquesta informació per entendre millor les riques dades histològiques.
Recentment, s'han desenvolupat sondes òptiques escindibles per a la detecció òptica en temps real de mecanismes de lesió renal. Aquestes sondes són escindes per superòxid i cisteïna aspartat proteases (caspases), que són les molècules infractores que causen danys als teixits. Els productes d'escissió són detectables per imatges d'animals sencers en ratolins i apareixen a l'orina. Sembla que són biomarcadors molt primerencs d'AKI. Per què és útil això? Si aquestes sondes o similars es poden validar i traduir en humans, es podrien utilitzar per a la detecció precoç no invasiva de lesions renals, per identificar nivells elevats de molècules de lesions i per guiar l'ajust de la dosi (com una combinació de biomarcadors concomitants de fàrmacs). Com que l'AKI a causa de la malaltia del coronavirus del 2019 sembla causar múltiples lesions renals (tempesta de citocines, trombosi local, invasió viral directa, rabdomiòlisi), necessitem sondes creatives i biomarcadors que puguin diferenciar aquest tipus de lesions en pacients i aquells que no poden tolerar renals. biòpsia.
Herba Cistanche
Esforços de l'Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i Renals per incentivar la innovació
Per oferir un millor suport a la ciència innovadora iniciada pels investigadors, NIDDK està explorant oportunitats de finançament més flexibles i menys conservadores. Aquestes oportunitats requeriran menys dades preliminars i de viabilitat i utilitzaran estratègies de revisió noves, fomentant així idees d'investigació d'alt risc i alta recompensa que siguin diferents de les que es poden recolzar mitjançant els mecanismes de finançament R01 tradicionals. És probable que les àrees clau d'enfocament incloguin la innovació tecnològica, els estudis de prova de concepte i els primers estudis de prototipus que ofereixen oportunitats d'obrir nous camins. Com que fins i tot els científics i revisors més avantguardistes no poden predir amb precisió quins estudis tindran èxit en canviar el paradigma, esperem que molts d'aquests estudis fracassaran. No obstant això, el risc significatiu de fracàs es compensarà amb l'impacte potencialment elevat sobre la salut humana i la investigació relacionada. Per exemple, l'oportunitat recentment publicada "Eines catalítiques i desenvolupament de tecnologia per a malalties renals, urològiques i hematològiques" demana aplicacions per desenvolupar noves eines i tecnologies que permetin el descobriment científic i/o el tractament, la prevenció o el diagnòstic de la malaltia renal.
El programa d'acceleració científica de la innovació proporcionarà finançament inicial mitjançant un procés de revisió flexible, utilitzarà una rigorosa revisió per iguals externa, orientarà, educarà i fomentarà l'acceptació de la tolerància a l'alt risc i establirà un entorn de col·laboració per a l'intercanvi d'idees i recursos. estratègies reeixides per generar un canvi de marc a les divisions de revisió dirigides per NIDDK per promoure la voluntat dels revisors d'assumir riscos en la ciència potencialment d'alta recompensa. A més, l'Avís d'Interès Expert (NOSI) per a l'avanç de la investigació de la malaltia renal poliquística (PKD) a través de l'eina catalítica i el desenvolupament tecnològic té com a objectiu facilitar el desenvolupament de noves eines i tecnologies que permetin noves direccions d'investigació científica i/o tractament, prevenció, o diagnòstic de PKD amb un alt potencial d'avenços científics.
Es necessita una innovació disruptiva per als pacients amb malaltia renal i els nefròlegs. Per ajudar a impulsar la investigació renal, NIDDK té com a objectiu comprendre, descobrir i promoure millor les innovacions disruptives, aprofitant la creixent literatura sobre els orígens i els models d'innovació en economia, negocis, tecnologia, ciència i altres camps. A partir dels avenços recents en la investigació renal, aquests esforços fomentaran enfocaments científics i interdisciplinaris d'alt risc i recompensa per generar idees que superin els límits i millorar els resultats renals.
Cistanche tubulosa
REFERÈNCIES
1. Peters T: The Circle of Innovation: You Can't Shrink Your Way to Greatness, Nova York, Vintage Books, 1999
2. Fortunato S, Bergstrom CT, Borner K, Evans JA, Helbing D, Milojevi c S, Petersen AM, Radicchi F, Sinatra R, Uzzi B, Vespignani A, Waltman L, Wang D, Baraba´siA-L: Science of ciència. Ciència 359: eaao0185, 2018
3. Ogle R: Smart World: Breakthrough Creativity and the New Science of Ideas, Cambridge, MA, Harvard Business Review Press, 2007
4. Shneiderman B: Model Twin-win: Un enfocament centrat en l'ésser humà per a l'èxit de la investigació. Proc Natl Acad Sci USA 115: 12590–12594, 2018
5. Wu L, Wang D, Evans JA: Els grans equips es desenvolupen i els petits equips pertorben la ciència i la tecnologia. Nature 566: 378–382, 2019
6. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA: Com la participació de la comunitat està millorant la investigació NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 14: 768–770, 2019
7. Norton JM, Ketchum CJ, Narva AS, Star RA, Rodgers GP: Iniciatives complementàries del NIDDK per avançar en la salut renal. Clin J Am Soc Nephrol 12: 1544–1547, 2017
8. Townsend RR, Guarnieri P, Argyropoulos C, Blady S, Boustany Kari CM, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Mottl AK, Patel U, Palmer M, Ross MJ, Sarov-Blat L, Steinbugler K, Susztak K; Investigadors de l'estudi TRIDENT: raó i disseny de l'estudi Transformative Research in Diabetic Nephropathy (TRIDENT) [la correcció publicada apareix a Kidney Int 97: 809, 2020]. Kidney Int 97: 10–13, 2020
9. Huang J, Li J, Lyu Y, Miao Q, Pu K: Sondes d'imatge òptica molecular per al diagnòstic precoç de lesions renals agudes induïdes per fàrmacs. Nat Mater 18: 1133–1143, 2019
10. Hewitt SM, Star RA: Enlightening kidney pathophysiology. Nat Mater 18: 1034–1035, 2019