Via de la cinurenina a les malalties renals, part 1

Abstractuar

Malalties renalss'han convertit en un dels problemes de salut més freqüents. A causa d'un nombre creixent de pacients d'edat avançada amb trastorns concomitants, la prevalença d'aquestes malalties augmentarà durant les properes dècades. Malgrat les proves de laboratori disponibles, encara no s'ha realitzat un diagnòstic precís i ràpid de la disfunció renal i el pronòstic és incert. A més, les dades sobre marcadors diagnòstics i pronòstics enmalalties renalsmanquen. La via de la quinurenina (KYN) és una de les vies de degradació del triptòfan (Trp), amb substàncies biològicament actives que presenten propietats ambigües. Se sap que la via KYN depèn molt de l'activitat del sistema immunològic. Com elronyonssón un dels principals òrgans implicats en la formació, degradació i excreció dels productes finals de Trp, les patologies que impliquen els ronyons donen lloc a alteracions de l'activitat de la via KYN. Aquesta revisió pretén resumir els canvis en la via KYN observats en la malaltia renal més comuna,malaltia renal crònica (ERC), amb especial atenciómalaltia renal diabètica, lesió renal aguda (IRA), glomerulonefritis i monitorització de la funció de l'empelt renal. A més, la importància de l'activitat de la via KYN enronyóes discuteix la patogènesi del càncer, així com els agents farmacològics disponibles que afecten l'activitat de la via KYN al ronyó. Malgrat les dades clíniques limitades, la via KYN sembla ser un objectiu prometedor en el diagnòstic i el pronòstic demalalties renals.La modulació de l'activitat de la via KYN per agents farmacològics s'ha de considerar en el tractament demalalties renals.

Paraules clau

Triptòfan · Cinurenina · Àcid cinurènic ·Malaltia renal crònica · Lesió renal aguda· Trasplantament de ronyó

Abreviatures

XA Àcid xanthrènic

Introducció

Malalties renalsrepresenten diverses condicions mèdiques, que afecten a més de 850 milions de persones a tot el món. Entre els casos denunciats,malaltia renal crònica(ERC) segueix sent el més freqüentronyótrastorn, amb mals resultats. En general, les malalties cardiovasculars són la causa predominant de mort en pacients ambfunció renaldeteriorament, i hi ha una necessitat important d'una prevenció eficaç i d'introducció precoçdany renalbiomarcadors. Estrès oxidatiu, dany endotelial i hiperactivitat de lasistema renina-angiotensina (RAS)i el sistema adrenèrgic són els principals processos implicats en la patogènesi demalalties renals.Tot i que hi ha dades limitades disponibles, s'ha informat del paper del sistema glutamatèrgic en condicions fisiològiques i patològiques dels ronyons.

La via de la quinurenina (KYN) és la via principal del metabolisme del triptòfan (Trp), que condueix a la formació de molts agents biològicament actius (Fig. 1). La conversió de Trp per la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que depèn molt de l'estat immune, i la triptòfan 2,3-dioxigenasa (TDO), que s'expressa principalment al fetge, és una clau. pas en el camí KYN. El TDO es pot activar per una major disponibilitat de substrats, glucocorticoides, formes reduïdes de fosfat de nicotinamida adenina dinucleòtid i àcid cinúrènic (KYNA). L'IDO es pot trobar a la majoria de teixits, i en condicions normals, la seva activitat és baixa; tanmateix, la seva activitat es pot potenciar per proinflamatòria

agents, com el factor de necrosi tumoral-alfa (TNF-), la interleucina (IL)-6 i l'interferó gamma (IFN-).

Fig.+1Via de la quinurenina. El triptòfan és degradat per IDO o TDO a serotonina o N-formilKYN. Més endavant, el KYN format es pot catabolitzar en 3-OHKYN, KYNA o AA. El 3-OHKYN es converteix en XA i QA, amb el producte final NAD. 3-OHKYN 3-hidroxiquinurenina, àcid antranílic AA, dioxigenasa de l'àcid hidroxiantranílic HAAO 3-, IDO indoleamina 2,3-dioxigenasa, KAT quinurenina aminotransferasa, KMO quinurenina 3- monooxigenasa (cinurenina 3-hidroxilasa), KYN quinurenina, KYNA àcid quinurènic, KZ quinureninasa, NAD nicotinamida adenina dinucleòtid, N-formilKYN N-formil quinurenina, àcid QA quinolínic, QPRT àcid quinolínic fosforibos,{1{1} DOiltriptosefan }}dioxigenasa, Trp triptòfan, XA àcid xanturénic. Creat amb BioRender.com

En els passos següents, KYN es metabolitza preferentment a 3-hidroxiquinurenina (3-OHKYN) i després a 3-àcid hidroxiantranílic (3-OHAA), àcid quinolínic (QA) i en última instància, nicotinamida adenina dinucleòtid (NAD). KYNA és produït per quinurenina aminotransferases (KAT) de la resta de KYN. Contràriament a la majoria dels metabòlits de Trp, que posseeixen propietats tòxiques, es va demostrar que KYNA és neuroprotector, especialment a causa de la inhibició de N-metil-d-aspartat i -amino-3-hidroxi-5-metil{{10} }Receptors de glutamat d'àcid propionat d'isoxazol, que també estan àmpliament distribuïts a laronyó. A més, KYNA és un modulador al·lostèric negatiu del receptor alfa 7-nicotínic i un agonista dels receptors acoblats a proteïnes G i dels receptors d'hidrocarburs arils (AhR). Recentment es va suggerir el paper de KYNA en la regulació de l'hemodinàmica renal i la freqüència cardíaca en rates espontàniament hipertenses. A causa de la modulació de la neurotransmissió glutamatèrgica i colinèrgica, la via KYN s'ha explorat àmpliament en el context dels trastorns psiquiàtrics i neurològics. No obstant això, el paper dels metabòlits de Trp en els teixits perifèrics, especialment en elronyons,s'entén menys. L'acumulació de metabòlits de la via KYN s'ha mostrat en molts informes relacionatslesió renal aguda (IRA)oCKD, i conclusions adequades i clares que indiquen si els metabòlits KYN tenen un efecte directe sobredany renalsón difícils de dibuixar perquèronyóla filtració disminueix en la majoria de trastorns nefrològics. A més, falten dades que estableixin un paper per a la via KYN en condicions fisiològiques. En aquesta revisió, hem volgut analitzar els canvis en l'activitat de la via KYN reportats en models animals deronyómalaltiesi en humans. A més, possibles implicacions per amalaltia de ronyóel tractament es destaquen a partir d'estudis publicats recentment.

Malalties renals

Aquí, revisem a fons la relació entre l'activitat de la via KYN i la més comunatrastorn renal, ERC,amb especial atenció amalaltia renal diabètica, AKI, glomerulonefritis i monitoritzaciófunció de l'empelt renal. A causa del nombre creixent de pacients amb càncer renal, es discuteix la possible implicació de la via KYN en aquesta condició. Finalment, es presenta el coneixement actual sobre fàrmacs que afecten l'activitat de la via KYN.

Segons l'estudi,cistancheés una herba tradicional xinesa que s'ha utilitzat durant segles per tractar diverses malalties. S'ha demostrat científicament que posseeix propietats antiinflamatòries, anti-envelliment i antioxidants. Els estudis han demostrat que cistanche és beneficiós per als pacients que pateixenmalaltia de ronyó.Els ingredients actius deCistanchese sap que redueixen la inflamació,millorarfunció renali restaurar les cèl·lules renals deteriorades. Així, integrar Cistanche dins d'un pla de tractament de la malaltia renal pot oferir grans beneficis als pacients en la gestió de la seva condició.

Feu clic a On puc comprar Cistanche orgànica per a malalties renals

Demaneu més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistancheajuda a reduir la proteinúria, redueix els nivells de BUN i creatinina i disminueix el risc de seguirdany renal.A més,CistancheTambé ajuda a reduir els nivells de colesterol i triglicèrids que poden ser perillosos per als pacients amb malaltia renal.

Cistanche'sLes propietats antioxidants i anti-envelliment ajuden a protegir laronyonsde l'oxidació i els danys causats pels radicals lliures. Això millora la salut renal i redueix el risc de desenvolupar complicacions. Cistanche també ajuda a augmentar el sistema immunològic, que és essencial per combatreronyóinfeccionsi promoure la salut renal.

En combinar la medicina herbal tradicional xinesa i la medicina occidental moderna, els que pateixenmalaltia de ronyópoden tenir un enfocament més integral per tractar la malaltia i millorar la seva qualitat de vida. Cistanche s'ha d'utilitzar com a part d'un pla de tractament, però no s'ha d'utilitzar com a alternativa als tractaments mèdics convencionals.

Malaltia renal crònica (ERC)

La ERC és un dels problemes de salut més freqüents, que afecta més del 10% de la població general. La incidència d'ERC augmenta a causa de l'envelliment de la població i una taxa més alta de trastorns concomitants. La diabetis mellitus és la causa més comuna d'ERC, que porta aronyóteràpies de substitució en la meitat d'aquests pacients. La mortalitat dels pacients amb ERC que reben diàlisi és comparable a la dels pacients amb alguns càncers d'òrgans sòlids i es preveu que augmenti en els propers anys. Entre els mecanismes implicats en la patogènesi de la CKD, la inflamació crònica i la disfunció autònoma tenen una importància especial. En general, disminució de l'excreció de productes de rebuig i alteració metabòlicaronyófunciócontribueixen a les condicions inflamatòries durant el curs d'ERC. Per tant, la via KYN sembla tenir un paper crucial en la CKD. Tot i que s'han publicat diversos informes sobre aquest tema, els articles publicats per Pawlak et al. han ampliat molt el nostre coneixement sobre els canvis de metabòlits de la via KYN en la CKD.

En el model experimental deCKDa les rates nefrectomitzades, es van detectar nivells plasmàtics més baixos de Trp, mentre que les concentracions plasmàtiques de 3-OHKYN, KYNA, àcid xanturénic (XA), àcid antranílic (AA) i QA es van elevar (Fig. 2). Curiosament, es va demostrar que l'acumulació de metabòlits de Trp era proporcionalronyódisminució de la funció. A més,ronyóL'activitat de la KAT i de la quinurenina 3-monooxigenasa (KMO) al ronyó de rata va augmentar, però les activitats de la quinureninasa (KZ) i la 3-dioxigenasa de l'àcid hidroxiantranílic (HAAO) van ser significativament més baixes en la insuficiència renal avançada. En un altre estudi, es va confirmar una activitat KMO renal elevada i responsable dels nivells elevats de KYN i 3-OHKYN en un model d'insuficiència renal.

Fig. 2Canvis en la via de la quinurenina durant la malaltia renal crònica. En la malaltia renal crònica es van trobar concentracions sèriques més baixes de Trp tant en estudis en animals com en humans. Per contra, es van informar de KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA i QA sèrics més alts, cosa que suggereix l'activació de la via de la quinurenina en la malaltia renal crònica. 3-OHKYN 3-hidroxiquinurenina, àcid antranílic AA, indoleamina 2 IDO,3-dioxigenasa, quinurenina aminotransferasa KAT, quinurenina KYN, àcid quinurènic KYNA, àcid quinolínic QA, triptòfan 2 TDO,{{6} }}dioxigenasa, Trp triptòfan, XA àcid xanturénic. Creat amb BioRender.com

En pacients amb ERC, es va trobar que la Trp plasmàtica es va reduir entre un 40 i un 60 per cent; KYN i 3-OHKYN van augmentar un 32-96 per cent i un 184-306 per cent, respectivament. Es va informar que la proporció 3-OHKYN/KYN plasmàtica era més alta aproximadament entre un 40 i un 154% en pacients urèmics, mentre que la relació KYN/Trp va augmentar significativament entre un 140 i un 240%, cosa que indica l'activació de l'IDO. A més, es va observar una elevació significativa de l'activitat de la superòxid dismutasa Cu/Zn, el peròxid total i els nivells de proteïna C reactiva d'alta sensibilitat, i KYN amb 3-OHKYN es va correlacionar positivament amb aquests marcadors oxidatius en pacients amb ERC. De la mateixa manera, Schefold et al. va informar d'una major activitat IDO en pacients amb ERC en associació amb la gravetat de la malaltia i els nivells de marcadors inflamatoris, com la proteïna C reactiva o el receptor soluble de TNF-1, tal com es resumeix a la figura 2. Administració de fàrmacs hipolipemiants, que tenen propietats antiinflamatòries, ha disminuït significativament el KYN plasmàtic i la relació KYN/Trp en pacients amb ERC.

A més de les alteracions observades en l'activitat de la via KYN durant la CKD, el vincle entre les complicacions de la CKD i els metabòlits de Trp s'ha presentat en diversos estudis (taula 1). Els nivells de metabòlits KYN estan relacionats amb símptomes neurològics, alteració de l'eritropoesi i l'estructura dels eritròcits, aterosclerosi, trombosi, hiperfibrinòlisi i dany ossi durant la CKD.

També s'ha discutit un concepte nou que vincula la via KYN i les malalties relacionades amb la ERC. Els metabòlits de Trp, especialment KYNA, són lligands AhR endògens coneguts. Atès que l'activació d'AhR media la cardiotoxicitat i el dany vascular mitjançant fenotips procoagulants i prooxidants, els efectes de l'acumulació de metabòlits KYN sobre el sistema cardiovascular en pacients amb CKD es poden explicar en part per la modulació de l'activitat AhR. Es va mostrar un vincle entre l'activació d'AhR i el dany ossi en la CKD en un model animal. Curiosament, un paper potencial de la microbiota intestinal en la degradació de Trp, l'activació d'AhR ironyóRecentment es va parlar de la fibrosi. La alteració dels fòrums intestinals també pot tenir un efecte bidireccionalronyófuncióper atenuar les condicions inflamatòries d'una banda i conduir a la resistència a la insulina, trastorns immunològics i aterosclerosi per l'altra.

Finalment, el paper d'un tipus específic deronyós'ha analitzat la teràpia de substitució per reduir els nivells sèrics de KYN i els seus metabòlits. Tot i que es va demostrar que tant l'hemodiàlisi com la diàlisi peritoneal disminueixen els nivells de metabòlits de Trp, la seva efectivitat sembla ser diferent. Això indica que ambdós tipus de diàlisi no restauren completament les anomalies de la via KYN en pacients amb CKD i no els protegeixen igualment de possibles complicacions de CKD. És important destacar que Yilmaz et al. va informar d'una major activitat IDO i estrès oxidatiu en pacients sotmesos a diàlisi peritoneal en comparació amb l'hemodiàlisi, cosa que pot tenir efectes perjudicials en el curs de la CKD.

Fig. 3Medicaments que afecten la via de la quinurenina al ronyó. Dos inhibidors de l'IDO: BMS-98620 i 1-metil-d-Trp, així com inhibidors de KAT: inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina, antagonistes del receptor de l'angiotensina II tipus 1, diclofenac i gemfibrozil, es descriuen recentment com a moduladors de la via de la quinurenina al ronyó. IDO indoleamina 2,3 dioxigenasa, KAT quinurenina aminotransferasa, KYN quinurenina, KYNA àcid quinurènic, Trp triptòfan. Creat amb BioRender.com

Nefropatia diabètica

La diabetis mellitus és la causa predominant d'ERC a tot el món. De fet, aproximadament el 30-40 per cent dels pacients amb diabetis desenvoluparan dmalaltia renal iabètica.L'albuminúria continua sent una prova de cribratge inicial per a la nefropatia diabètica. L'anàlisi proteòmica, inclosos els metabòlits de la via KYN, és una eina de diagnòstic interessant i prometedora per a aquest tipus deronyódany. Les primeres troballes sobre anomalies a la via KYN en rates diabètics induïdes per estreptozocina van ser reportades per Smith i Pogson, que van observar un augment de l'activitat de TDO i KZ en cèl·lules hepàtiques aïllades d'animals diabètics de 2.5- vegades i 3.{ {4}}, respectivament, el que suggereix una degradació més gran de Trp a metabòlits KYN. Un altre estudi va informar que la XA, que s'uneix a la insulina, i la QA, que disminueix la secreció de proinsulina i suprimeix l'alliberament d'insulina, tenen un paper crucial en la patogènesi de la diabetis. Curiosament, es va trobar que l'expressió IDO i la seva activitat enzimàtica estaven regulades en els illots aïllats per humans per IFN-, donant lloc a un augment de la producció de KYN. Aquests efectes van ser inhibits per IL-4 i 1-alfa-metil-Trp, un inhibidor de l'IDO. Tanmateix, els autors es van centrar en el temps d'exposició a IFN de l'illot. Els efectes de l'IFN a curt termini poden prevenir el dany citotòxic, però l'exposició més llarga a l'IFN i la sobreproducció de metabòlits de Trp poden ser responsables de la destrucció cel·lular. La catifa Oxen va presentar una opinió similar, que suggereix que la inflamació crònica, implicada en la patogènesi de tots els components de la síndrome metabòlica, inclosa la diabetis mellitus, condueix a la "superinducció" de l'IDO, així com a la TDO i a la sobreactivació de la via KYN.

En pacients diabètics, es van detectar nivells més alts de KYN, 3-OHKYN i àcid xanturénic (XA) tant al plasma com a l'orina. Tanmateix, els resultats dels estudis sobre nefropatia diabètica difereixen per la diversitat dels grups analitzats. En primer lloc, les dades presentades difereixen entre els tipus de pacients diabètics examinats. L'anàlisi clínica dels marcadors sèrics en pacients amb diabetis tipus 1 i tipus 2 va revelar diferències importants entre aquests grups de pacients. Es va observar un augment significatiu dels nivells de Trp i AA en pacients amb diabetis tipus 1, tot i que les concentracions de KYN eren similars entre els grups examinats. El nivell sèric de KYNA va ser més alt en els dos grups diabètics. Els autors han suggerit que la regulació a la baixa de l'IDO per part de l'AA es produeix en la diabetis tipus 1, donant lloc a l'elevació de Trp i a la desregulació del procés autoimmune. En segon lloc, es poden observar diferents resultats en pacients amb diversos nivells d'albuminúria ironyófunciódeclivi. Per exemple, en una anàlisi de 30 pacients amb normoalbuminúria i 55 (33 amb taxa de filtració glomerular normal [TFG] i 22 amb FG reduïda) amb microalbuminúria de nova aparició a causa de diabetis mellitus tipus 1, els nivells sèrics de N-formil KYN eren més baixos en pacients amb microalbuminúria, però senseronyófunciódecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Entre els 289 metabòlits analitzats, van identificar 19 substàncies, incloent creatinina, àcid aspártic, -butirobetaïna, citrulina, dimetilarginina simètrica, KYN, àcid azelaic i àcid galactàric que podrien distingir pacients amb i sense albuminúria. El nivell sèric de KYN es va elevar significativament en pacients amb nefropatia diabètica i es va correlacionar positivament amb la relació albúmina-creatinina d'orina i negativament amb GFR. Cal destacar que el grup de pacients amb alts nivells d'albumínúria també va ser més granronyófunciódecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), però sense correlació amb l'edat del pacient. A més, l'activitat de l'IDO semblava més elevada en la diabetis que en els pacients amb glomerulonefritis; tanmateix, va ser molt inferior a la dels pacients sotmesos a hemodiàlisi, cosa que apunta a la molt alta immunització d'aquest grup de pacients. A més, Oxenkrug va mostrar nivells sèrics elevats de KYN, KYNA i XA en pacients diabètics, cosa que indica el seu possible ús com a biomarcadors diabètics. En pacients amb ERC causada per diabetis mellitus, els nivells plasmàtics de Trp estan inversament relacionats amb les etapes de la CKD, mentre que KYN, KYNA i QA es correlacionen positivament amb la gravetat de la malaltia i més baixes.ronyófiltració. Ni TNF- ni IL-6 estan relacionats amb la relació KYN/Trp, però el TNF- s'associa amb el nivell de KYN, cosa que indica l'activació del sistema inflamatori en la nefropatia diabètica. Tot i que es va demostrar que Trp i la relació KYN/Trp estaven associats amb l'albumínúria, només s'ha demostrat que la relació KYN/Trp prediu la resposta als fàrmacs que redueixen els nivells d'albuminúria endiabèticronyómalaltia.

A més de les proves de sèrum, es van informar resultats interessants en una anàlisi d'orina en pacients amb diabetis tipus 2. Un perfil de proteïnes de mostres d'orina del matí provades per cromatografia líquida-espectrometria de masses va revelar una disminució de les concentracions de Trp i KYNA en l'orina i nivells més alts de KYN en pacients diabètics, probablement en part a causa de diferents GFR i una menor filtració d'aquests metabòlits. A més, s'ha trobat una alta excreció urinària de XA en pacients amb prediabetis i diabetis tipus 2. També hi ha concentracions elevades de KYN, KYNA, XA i QA en orina i una elevada relació KYN/Trp en pacients amb síndrome metabòlica, especialment en els menors de 60 anys. d'edat.

Lesió renal aguda (IRA)

L'IRA és un problema clínic molt comú, especialment en pacients hospitalitzats, que afecta el 57,3% dels pacients a les unitats de cures intensives. S'estima que la mortalitat per AKI és del 26,9% i augmenta fins al 55,3% entre els pacients que necessitenronyóteràpia substitutiva. En general, la prevenció i el tractament de l'IRA depenen molt dels factors responsablesronyódany. A causa dels símptomes inespecífics i de diversos paràmetres clínics que defineixen l'IRA, es pot retardar un diagnòstic adequat, cosa que pot conduir a una malaltia irreversible.ronyódanyiCKD.El marcador de laboratori estàndard que s'utilitza per controlar la funció renal, és a dir, la creatinina sèrica, és inútil en pacients d'edat avançada o desnodrits, així com en un ràpid declivi defunció renal. A causa dels resultats poc concloents dels estudis realitzatsAKImodels animals i la no disponibilitat de la majoria de biomarcadors potencials d'AKI en la pràctica clínica, la recerca d'altres indicadors d'AKI és crucial. Tot i que s'ha analitzat la implicació de la via KYN en AKI, la majoria de les dades provenen d'estudis amb animals i de diferents models animals deAKIpot portar a diverses conclusions.

L'AKI tòxica i mediada per la immunitat segueixen sent els models d'AKI més comuns. Saito et al. va demostrar que els gerbills sotmesos a danys multiorgànics induïts per mitògens de pokeweed manifesten un augment de l'activitat de l'IDO renal, la concentració sèrica de KYN i nivells de QA sèric i urinari més alts, mentre que l'activitat d'altres enzims en elronyó, com ara KMO, KZ, KAT i HAAO, no van canviar significativament. D'altra banda, Zheng et al. es va mostrar millorronyófunciói va reduir el dany tubular i la infiltració de macròfags en ratolins KMOnull després d'una lesió per isquèmia-reperfusió renal. En AKI induïda per cisplatí en ratolins C57BL/6, es va demostrar que la galectina 3 expressada a les cèl·lules dendrítiques renals protegeix contraronyódanymitjançant la promoció de l'activació depenent del receptor -2-Toll de l'IDO i la via KYN a les cèl·lules dendrítiques renals. A més, major expansió de Tregs en lesionatsronyonses va trobar, apuntant a un mecanisme interessant d'AKI induïda per cisplatí, així com altres mètodes potencials de mediació immune.ronyóferidaprevenció.

Zgoda-Pols et al. va demostrar que les concentracions sèriques de KYN i KYNA estaven significativament elevades en un model AKI tòxic de ratolins ambronyódanycausada per l'agonista nicotínic SCH 900424. De la mateixa manera, es van informar nivells sèrics elevats de KYN en AKI induïda per glicerol en rates, cosa que probablement va provocar l'elevació de KYNA, ja que l'activitat de les proteïnes associades a la resistència a múltiples fàrmacs, conegudes per ser bloquejades per KYNA, es va inhibir. . En l'AKI induïda per gentamicina en rates, es va trobar un nivell de Trp urinari més alt, mentre que la concentració de KYNA a l'orina va disminuir, cosa que pot estar relacionada en part amb la funció renal deteriorada i una taxa de filtració de KYNA més baixa. KYNA també s'ha identificat com un biomarcador d'AKI causat per l'àcid aristocòlic i el clorur mercuric. Malgrat les dades limitades, KYNA es pot considerar un agent nefroprotector. En l'AKI d'isquèmia-reperfusió en rates, es va demostrar que KYNA, juntament amb la ketamina i el sulfat de magnesi, atenuava la insuficiència renal i l'estrès oxidatiu. També es va demostrar que KYNA prevé l'AKI en rates exposades a un cop de calor.

Contràriament als estudis en animals, les dades sobre la importància de la via KYN en AKI en humans són limitades a causa de consideracions ètiques. Reichetzeder et al. van publicar resultats interessants sobre la via KYN en contrast amb la nefropatia. En un estudi de cohort prospectiu, 245 pacients van ser seguits durant 120 dies després de l'administració de contrast durant l'angiografia coronària. Tot i que els nivells sèrics preintervencionals de KYN no estaven relacionats amb un risc més elevat d'AKI, la concentració de KYN es va associar significativament ambfunció renaldeteriorament en l'observació a llarg termini. D'altra banda, entre els pacients crítics amb AKI, la Trp urinaria, KYN, AA, la concentració de serotonina i la relació KYN/Trp eren significativament més baixes en un grup amb recuperació tardana/no recuperada.funció renal, tot i que es va observar un nivell urinari elevat de KYNA. A més, KYNA es va associar amb un estadi d'AKI més alt, una durada més llarga d'AKI, la necessitat de teràpia de reemplaçament renal i una mortalitat 30-diària. De la mateixa manera, Dąbrowski et al. van observar nivells elevats de KYNA en plasma en pacients amb xoc sèptic amb AKI que estaven estretament associats amb els resultats i van predir una mortalitat més alta.

Glomerulonefritis

La glomerulonefritis és una de les causes més freqüents d'ERC. L'activació del complement i la inflamació crònica que condueix a la fibrosi dels teixits són mecanismes crucials de lesió glomerular. En molts casos, no es pot establir la causa del dany glomerular i el procés patogènic és irreversible, malgrat l'ús de fàrmacs immunosupressors d'ampli espectre. Les noves dianes glomerulars poden ajudar a millorar els enfocaments diagnòstics i terapèutics, juntament ambronyóbiòpsia i marcadors serològics disponibles, com els anticossos del receptor de la fosfolipasa A2 en la nefropatia membranosa. Elevació dels nivells sèrics de KYN en pacients amb glomerulonefritis i normalronyó funciós'ha denunciat; Simultàniament es va observar una concentració elevada de neopterina, cosa que suggereix la implicació del sistema immunològic en l'activació de la via KYN. En cèl·lules mesangials cultivades, Yoshimura et al. va demostrar que AA i 3-OHKYN suprimeixen la proliferació, però QA i KYN promouen la proliferació, encara que no a concentracions més altes. En un model animal de nefropatia per immunoglobulina A (IgA), Yang et al. va trobar que l'inhibidor de l'IDO 1-metil-Trp administrat per via intraperitoneal augmentava el dany renal i l'acumulació d'IgA als glomèruls i augmentava l'expressió de Th/Treg i l'alliberament de citocines. En canvi, l'agonista IDO ISS-ODN va disminuir significativament el dany del teixit renal i l'acumulació d'IgA, així com els canvis de citocines mediats per Th17- en un model de nefropatia IgA. En humans amb nefropatia per IgA provada per biòpsia, l'AA urinària es correlaciona significativament amb la proteinúria, la qual cosa la converteix en un potencial biomarcador no invasiu de la gravetat de la proteinúria.

També s'ha discutit la implicació de KYN en la glomerulonefritis mesangioproliferativa. En un model animal de glomerulonefritis crentica i nefritis sèrica nefrotòxica, Hou et al. va observar un augment de l'activitat de l'IDO (per la relació KYN/Trp) en el sèrum i el teixit renal i va augmentar l'expressió del gen IDO en glomèruls i cèl·lules epitelials tubulars. A més, el 1-metil-Trp va augmentar la formació de mitja lluna glomerular, la infiltració de macròfags i la proliferació de cèl·lules intrarenals, estimulant significativament

progressió de la nefritis. De la mateixa manera, es van trobar nivells sèrics elevats de KYN amb concentracions reduïdes de Trp en pacients amb vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils, una de les causes de la glomerulonefritis ràpidament progressiva amb formació de mitja lluna. En un model de glomerulonefritis autoimmune en rates Wistar-Kyoto, es va demostrar que un model de glomerulonefritis de membrana basal antiglomerular, 3-OHAA i 3-OH KYNA disminueix el dany glomerular i la infiltració de cèl·lules inflamatòries, disminueix la proteinúria imillorarronyófunció. Aquests estudis proporcionen evidències significatives de la implicació de la via KYN en la patogènesi de la glomerulonefritis; tanmateix, falten moltes dades, sobretot pel que fa a la nefropatia membranosa immunomediada o la glomeruloesclerosi focal segmentària, que són trastorns amb manifestacions clíniques greus, sensibilitat variable a la immunosupressió i pronòstic incert.

Trasplantament de ronyó

El trasplantament de ronyó segueix sent la millor forma de teràpia de reemplaçament renal per a la CKD. Un augment substancial de la qualitat de vida i la supervivència desprésronyótrasplantamenten comparació amb els pacients en hemodiàlisi s'ha demostrat repetidament. No obstant això, cal tenir en compte que un augment del risc d'infeccions oportunistes i càncers a causa de la teràpia immunosupressora pot limitar els beneficis en alguns pacients. Un altre problema crucial ésronyótrasplantamentrebuig a causa d'una immunosupressió insuficient, infeccions oportunistes recurrents i reaparició deronyómalaltia. Això posa de manifest la necessitat de buscar nous marcadors serològics, derivats de l'orina i histològics per predir els resultats després del trasplantament de ronyó. Com que l'activitat de la via KYN està regulada pel sistema immunològic, és un objectiu interessant per controlar la funció de l'empelt renal. Per exemple, Myśliwiec et al. van observar concentracions més altes de nivells plasmàtics de metabòlits KYN en receptors de trasplantament de ronyó, tot i que més baixes que en pacients en hemodiàlisi. Malgrat una correlació negativa entre Trp i la concentració de creatinina, es va trobar una correlació positiva entre Trp i GFR en aquests pacients, mostrant una degradació més alta de Trp quanronyófuncióes deteriora. A més, aquest estudi va demostrar que el trasplantament de ronyó va disminuir significativament els nivells de KYN en comparació amb els pacients amb ERC. Lahdou et al. van informar de troballes similars, que van observar concentracions plasmàtiques de KYN reduïdes en pacients després deronyótrasplantament. A més, es va demostrar que una elevació dels nivells de KYN després del trasplantament prediu el rebuig agut de l'empelt renal, però aquesta elevació abansronyóla implantació no té cap funcióronyó funciópredicció. De la mateixa manera, Holmes et al. van informar nivells significativament elevats de KYN sèric en pacients amb rebuig agut de l'empelt o durant infeccions virals o bacterianes. Tot i que la concentració de KYN sembla no estar relacionada amb la concentració de creatinina i no es veu afectada per la teràpia amb corticoides, en una anàlisi retrospectiva, es va demostrar que KYN és un marcador eficaç de rebuig renal agut juntament amb els nivells de creatinina sèrica. Com que l'activació de l'IDO per IFN esgota Trp i suprimeix la immunitat mediada per les cèl·lules T, Brandacher et al va analitzar el possible paper de l'IDO en el control de l'empelt renal. Es va observar una relació KYN/Trp elevada aronyó trasplantamentpacients, tot i que la proporció KYN/Trp de sèrum i orina va augmentar molt en el rebuig de l'empelt. És important destacar que es va detectar una immunotinció d'IDO més alta als rebutjatsronyóbiòpsies, especialment en cèl·lules epitelials tubulars. Basant-se en un seguiment de 2-anys, VavrincovaYaghi et al. va observar que les proporcions KYN/Trp tant en sèrum com en orina poden ser útils per al seguiment a llarg termini de la funció de l'empelt. EnronyóLes biòpsies realitzades després de 2 anys en pacients amb rebuig previ agut, límit o crònic d'al·loempelt, l'IDO es va trobar principalment en cèl·lules inflamatòries i glomèruls, correlacionant-se amb les troballes sèriques i urinaris. En un altre estudi realitzat per de Vries et al., el sèrum 3-OHKYN va ser el predictor més fort de fracàs de l'empelt i mortalitat del pacient, i Minović et al. va informar d'un augment del risc de mort per càncer o infeccions, a més de la relació entre 3-OHKYN i la mortalitat per totes les causes del receptor de l'empelt renal.

La correlació entre les infeccions virals desprésronyóEl trasplantament i la via KYN es va analitzar en un estudi de Sadeghi et al. Contràriament al poliomavirus BK, la infecció per citomegalovirus es va associar fortament amb concentracions plasmàtiques més altes de KYN i QA, així com la gravetat de la malaltia. Per ajudar a diferenciar entre el rebuig agut de l'empelt i la infecció greu, Dharnidharka et al. va realitzar un estudi sobre 29 nens que van rebre aronyótrasplantament en 1 any d'observació; tot i que la relació sèrica KYN/Trp va ser significativament més alta en aquells que van experimentar rebuig agut de l'empelt, els nivells d'ATP en sang perifèrica CD4- van ser útils en el diagnòstic diferencial, perquè eren més baixos en el grup amb infeccions. A més, Kaden et al. va mostrar nivells plasmàtics de KYN més altsronyóreceptors d'empelt amb infecció per citomegalovirus i la seva relació amb la gravetat de la malaltia.

Al contrari de les troballes anteriors, hi ha algunes dades que disputen la connexió entre la via KYN i el rebuig de l'empelt. En un estudi retrospectiu amb 307ronyóreceptors d'empelt, no es va observar cap associació entre la concentració de KYN i la malaltia renal primària, el rebuig de l'empelt o la supervivència. Independentment, els nivells de KYN abans del trasplantament eren més alts en pacients positius amb anticossos reactius al panell i en aquells que esperaven més temps en una llista de trasplantament. D'altra banda, una concentració més baixa de KYN pretrasplantament es va relacionar amb una aparició més ràpida de la funció de l'empelt. Tot i que els resultats d'aquest estudi apunten a la vinculació entre la via KYN i l'estat d'immunització dels pacients abansronyótrasplantament, l'estudi es va realitzar amb l'ús d'un mètode fotomètric per quantificar els nivells de KYN i no cromatografia líquida d'alt rendiment d'alta sensibilitat o cromatografia líquida-espectrometria de masses, com en la majoria dels estudis, que pot ser una limitació important d'aquest informe.

Demaneu més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501