Lliurament de fàrmacs basats en liposomes com a possible opció de tractament per a la malaltia d'Alzheimer

ali.ma@wecistanche.com

Carely Hernandez, Surabhi Shukla*

Resum

Malaltia d'Alzheimerés una malaltia neurodegenerativa que condueix a l'atròfia del cervell i roba a prop de 5,8 milions d'individus als Estats Units de 65 anys o més de les seves funcions cognitives.Alzheimermalaltias'associa amb la demència i un declivi progressiu de la memòria, el pensament i les habilitats socials, que finalment condueix a un punt que l'individu ja no pot realitzar les activitats diàries de manera independent. Els medicaments disponibles actualment al mercat alleugen temporalment els símptomes, però no tenen èxit en frenar la progressió de la malaltia d'Alzheimer. El tractament i les cures s'han restringit a causa de la dificultat de lliurament de fàrmacs a la barrera hematoencefàlica. Diversos estudis han conduït a la identificació de vesícules per transportar els fàrmacs necessaris a través de la barrera hematoencefàlica que normalment no aconseguirien l'àrea objectiu mitjançant medicaments administrats sistèmics. Recentment, els liposomes han sorgit com un agent de lliurament de fàrmacs viable per transportar fàrmacs que no són capaços de creuar la barrera hematoencefàlica. Els liposomes s'estan utilitzant com a component del lliurament de fàrmacs de nanopartícules; a causa de la seva naturalesa biocompatible; i que posseeixen la capacitat de transportar agents terapèutics tant lipòfils com hidròfils a través de la barrera hematoencefàlica a les cèl·lules cerebrals. Els estudis indiquen la importància del lliurament de fàrmacs basats en liposòmics en el tractament dels trastorns neurodegeneratius. La idea és encapsular els fàrmacs dins del liposoma dissenyat adequadament per generar una resposta de tractament. Els liposomes estan dissenyats per orientar-se a fragments malalts específics i també s'estan investigant diverses modificacions superficials dels liposomes per crear un camí clínic per al maneig de la malaltia d'Alzheimer. Aquesta revisió tractaAlzheimermalaltiai posar èmfasi en els reptes associats amb el lliurament de fàrmacs al cervell i com el lliurament de fàrmacs liposòmics pot tenir un paper important com a mètode d'administració de fàrmacs per al tractament de la malaltia d'Alzheimer. Aquesta revisió també aporta una mica de llum sobre la variació dels liposomes. A més, fa èmfasi en les formulacions liposòmiques que actualment s'estan investigant o s'utilitzen per al tractament deAlzheimermalaltiai també discuteix la perspectiva futura del lliurament de fàrmacs basats en liposòmics en la malaltia d'Alzheimer.
Paraules clau: malaltia d'Alzheimer; beta-amiloide; barrera hematoencefàlica; lliurament del cervell; sistemes de lliurament de medicaments; fàrmacs encapsulats; liposomes; nanopartícules; malalties neurodegeneratives; PEGilació; lliurament dirigit; tau

Feu clic a Cistanche tubulosa i Cistanche deserticola ma per a la malaltia d'Alzheimer

Introducció

Malaltia d'Alzheimer(AD) és un trastorn neurodegeneratiu que causa problemes amb la memòria, el raonament i el judici. Actualment, no hi ha cap tractament ni cura disponible per a la MA. Els fàrmacs disponibles només ajuden a controlar els símptomes. El diagnòstic de l'AD implica una tomografia per emissió de positrons per identificar l'acumulació de proteïnes beta-amiloides una de les proteïnes culpables que poden provocar l'atròfia cerebral associada a la MA (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Els pacients amb MA representen més de 5 milions de nord-americans a partir del 2019, estimant que aquest nombre serà de 16 milions d'americans el 2050. Actualment, l'AD és la sisena causa de mort més important als Estats Units. El cost de la cura de l'Alzheimer als Estats Units el 2018 va ser de més de 277.000 milions de dòlars (Kassem et al., 2020; Cap autor llistat, 2020). Els pacients que viuen amb AD en les etapes últimes pateixen complicacions com ara dificultat per alterar la posició física, que requereixen suport per moure's, augment o pèrdua de pes considerable, pèrdua gradual de la parla i dificultats substancials amb la retenció a curt i llarg termini (Cap autor llistat, 2020). El cervell adult fisiològicament saludable inclou uns 100.000 milions de neurones. Les neurones estan formades per llargues extensions de ramificació que permeten connexions entre altres neurones; aquestes connexions es coneixen com a sinapsis. Les sinapsis alliberen augments de substàncies químiques que es desplacen d'una neurona i s'identifiquen per una altra neurona (Vermunt et al., 2019; Cap autor llistat, 2020; Zameer et al., 2020). Al voltant de 100 bilions de sinapsis són responsables dels circuits neuronals del cervell; aquests circuits són els que creen la base cel·lular dels records, pensaments, percepcions, sentiments, moviment i habilitats cognitives (Vermunt et al., 2019). AD. El rebuig fisiològic és causat per dues proteïnes beta-amiloide i tau (Liet al., 2020; No hi ha autor llistat, 2020). La MA es produeix mitjançant l'acumulació de fragments de proteïnes coneguts com a plaques beta-amiloides o embolcalls d'una proteïna coneguda com tau (Vermunt et al., 2019). Les plaques amiloides envolten les neurones sanes impedint-les de connectar-se entre elles. Les plaques beta-amiloides precedides pels oligòmers condueixen a la destrucció i la mort de les neurones; fent-los incapaços de processar una sinapsi (Ostro i Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Els oligòmers són còpies repetides de molècules petites similars o idèntiques. Els oligòmers tendeixen a desenvolupar-se durant l'aparició primerenca de l'AD, abans del desenvolupament de plaques beta-amiloides. Els oligòmers de beta-amiloide s'identifiquen com el grup beta-amiloide tòxic més alt (Harilal et al., 2019; Cap autor llistat, 2020). Hi ha diversos estudis i assaigs clínics per entendre millor la progressió de la malaltia, però, encara no s'ha trobat cap cura per a la MA. La investigació dirigida al desenvolupament de mètodes per eliminar l'acumulació de pèptids beta-amiloide i regular la seva producció són l'estratègia potencial per al tractament de la MA (Ostroand Cullis, 1989). Els investigadors tenen una teoria que l'equilibri del pèptid beta-amiloide al cervell i al torrent sanguini pot ajudar a eliminar l'excés de beta-amiloide del cervell (Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). El problema s'ha centrat en el beta-amiloide. La idea és que ara es pugui especificar el tractament amb nanotecnologia per dirigir-se al beta-amiloide; introduint una petita porció de la proteïna beta-amiloide a la sang (Vermunt et al., 2019). Les proteïnes Tau són el segon distintiu de la MA i estan presents als axons de les cèl·lules nervioses. La funció preliminar de les proteïnes tau és formar microtúbuls per al transport dels nutrients necessaris per les cèl·lules nervioses. Els nutrients dins de les cèl·lules nervioses permeten que les cèl·lules romanguin rectes i fortes. Els embulls de Tau es produeixen a l'interior de les neurones i els fan ineficaços (Ostro i Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). Els embolics de Tau que es troben a l'interior de les neurones priven a les neurones de molècules o nutrients vitals com a resultat de la desaparició de les neurones. Aquesta ocurrència fisiològica condueix a la inflamació i atròfia del cervell. Aquests canvis inhibeixen que el cervell processi la glucosa; la principal font d'energia per al cervell (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Els pacients amb AD mostren evidències de la desintegració de les proteïnes tau dins de les neurones.

Els plans de tractament de la MA actualment disponibles inclouen principalment inhibidors de la colinesterasa (donepezil, galantamina, rivastigmina), antagonistes del receptor de N-metil-D-aspartat (NMDA) (memantina), un inhibidor de l'acetilcolinesterasa (tacrina) (Spuch i Navarro, 2011). Els inhibidors de la colinesterasa oracetilcolinesterasa milloren la memòria, el pensament, el llenguatge i el processament del pensament (Vermunt et al., 2019). S'identifica que els pacients amb MA tenen nivells més baixos de facetilcolina (Ach). Els inhibidors de la colinesterasa augmenten els nivells d'Ach, inhibint la descomposició de l'acetilcolina a l'escletxa sinàptica i augmentant l'excitació de les neurones (Kuo i Lee, 2016; Binda et al., 2018). ACh és un missatger químic, aprenentatge i record de vitalina (Binda et al., 2018). Els antagonistes del receptor NMDA milloren la memòria, l'enfocament, el raonament, el llenguatge i el record de tasques brutes. El mecanisme d'acció NMDA permet la transmissió d'indicadors elèctrics entre les neurones del cervell i del plexe espinal. Els receptors NMDA han de romandre oberts i unir-se amb glicina i glutamat; obrint els canals de ionització. El glutamat és un neurotransmissor que permet que tingui lloc la funció cognitiva. Mitjançant aquesta regulació dels receptors NMDA amb antagonistes del receptor NMDA com la memantina, es pot disminuir l'excitabilitat neuronal. Els pacients amb AD tenen una quantitat més gran de glutamat. L'excitació neuronal desproporcionada provoca un deteriorament neuronal. Les revisions clíniques del tractament han expressat un alleujament en la càrrega del cuidador i una lleugera millora en la qualitat de vida general. Els tractaments han expressat el millor resultat principalment en pacients que presenten símptomes lleus a moderats (Johnson i Kotermanski, 2006).

Els fàrmacs utilitzats per al tractament de la malaltia neurodegenerativa s'administren habitualment per via oral; tot i que ajuden a controlar els símptomes de la malaltia, però no aconsegueixen gaire en retardar la progressió. La medicació oral, una vegada ingerida, no arriba al cervell amb tot el seu efecte, ja que és metabolitzada pel fetge fent que la seva disponibilitat sigui ineficient per gestionar la malaltia real (Spuch i Navarro, 2011). Els tractaments que utilitzen liposomes per transportar-los a través de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​podrien mostrar un impacte potencial en la progressió real de la malaltia en arribar a la regió cerebral que requereix tractament. L'objectiu d'aquesta revisió és recopilar informació actual sobre com els liposomes com a sistema de lliurament de fàrmacs poden tenir un paper important com a possible opció de tractament per a la MA. Aquesta revisió també aborda breument els reptes associats amb el lliurament de fàrmacs al cervell. La revisió descriu algunes de les variacions i modificacions dels liposomes i també s'ocupa de la investigació actual sobre liposomes abordant el seu paper com a opció potencial de tractament per a la MA.

Estratègia de cerca i criteris de selecció

Els articles citats en aquesta revisió publicada entre 1997 i 2020 es van cercar a bases de dades com NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus i Google Scholar. S'han utilitzat les paraules clau següents: malaltia d'Alzheimer; beta-amiloide; barrera hematoencefàlica; lliurament del cervell; sistemes de lliurament de medicaments; fàrmacs encapsulats; liposomes; nanopartícules; malalties neurodegeneratives;PEGilació; lliurament dirigit i tau.

Reptes del lliurament de fàrmacs a la barrera hematoencefàlica

L'AD afecta el cervell, una part del cos associada amb reptes en el lliurament i el tractament de fàrmacs a causa de la presència de barreres protectores. El sistema nerviós central té barreres preestablertes per protegir el cervell i la medul·la espinal; malauradament, aquestes capes protectores suposen una barrera terapèutica (Vermuntet al., 2019). El sistema nerviós central està format per la barrera sang-líquid cefaloraquidi i la BHE. Aquests dos compartiments separen la sang circulant de les neurones (Forlenza et al., 2010; Vieira i Gamarra, 2016). L'existència de transportadors endògens a la BBB permet l'admissió selectiva de nutrients i restringir l'entrada a substàncies estranyes (Mourtas et al., 2019). Nombrosos transportadors endògens permeten selectivament els nutrients i minerals necessaris a través de la barrera hematoencefàlica fins al cervell. La mateixa entrada selectiva restringeix l'entrada de materials externs, inclosos els fàrmacs (Spuch i Navarro, 2011). Aquest sistema de controls que protegeix el cervell també fa inútils els mètodes de tractament tradicionals. tractar zones del sistema nerviós central. Els fàrmacs sistèmics han de superar la barrera hematoencefàlica per arribar al cervell (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). Aquestes barreres no només impedeixen el tractament i el diagnòstic de la MA, sinó també la demència, les infeccions meningitisvirals i bacterianes, la malaltia de Parkinson, els trastorns psiquiàtrics i la síndrome d'immunodeficiència adquirida. Aquests estats de malaltia ofereixen la necessitat de desenvolupar un model de tractament dirigit al cervell. El fracàs de diversos assaigs in vitro ha portat a la recerca d'una vesical que sigui capaç de transportar el fàrmac a les zones necessàries per dirigir-se al cervell (Spuch i Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt et al., 2019; Cap autor enumerat). , 2020). Els límits establerts per la BBB han establert nous límits perquè la nanoteràpia superin les àrees d'afinitat, absorció i funció del sistema de lliurament. Les modificacions per augmentar l'afinitat i la unió de nanopartícules lipofíliques a les cèl·lules endotelials augmenten el transport de fàrmacs per via endocitosi o lipòfila (Ostro i Cullis, 1989). L'absorció del fàrmac és necessària per aconseguir un índex terapèutic segur. Les nanopartícules proporcionen una millor alliberació del fàrmac als capil·lars millorant les possibilitats que el fàrmac sigui transportat a través del BBB. El lliurament al lloc objectiu permet evitar les barreres d'absorció oral i intestinal i augmenta la biodisponibilitat dels fàrmacs al lloc objectiu (Ostro i Cullis, 1989). Encara calen més modificacions per evitar el BBB. Les variacions superficials de les nanopartícules han permès que les nanopartícules entrin al BBB; evitant l'opsonització fagocítica que expressa la concentració de fàrmacs de progressina lliurada al cervell (Karthivashan et al., 2018). Finalment, la funció del nanotransportador va facilitar la transcitosi mediada pel receptor que permet que el fàrmac travessi el BBB i arribi al cervell. Els liposomes s'han estudiat àmpliament com a nanoportador potencial per permetre el transport de fàrmacs a través del BBB (Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

extracte de cistanche

Liposomes i estratègies de lliurament de fàrmacs

Els liposomes són formacions de nanopartícules esfèriques i orgàniques, compostes per una bicapa lipídica que inclou un nucli aquós juntament amb una capa fosfolípid lipòfila exterior impermeable (Figura 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). El centre aquós està tancat per embolicar agents solubles en aigua per al transport que garanteixen l'arribada a les zones objectiu (Sokolikand Maltsev, 2015). L'intermedi aquós permet que el segment polar de la molècula continuï connectat amb l'entorn polar, alhora que protegeix el segment no polar. El recobriment exterior que envolta el centre aquós està format per greix anomenat bicapa fosfolípid (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). La capa de fosfolípid bicapa ajuda a transportar els agents solubles en lípids la capa soluble en lípids de la membrana cel·lular (figura 1). Els al·liposomes convencionals contenen normalment fosfolípids i lípids biològics com ara monosialogangliosid, 1,2-distearil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina, fosfatidilcolines d'ou i esfingomielina (Yu et al., 20191; Bender et al., 2201; ).El mètode de formulació de liposomes és una manera de classificar formes diferents de vesícules de liposomes (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Els liposomes es poden classificar en tres grups; vesícules multilamel·lars (MLV), petites unilamel·larvesícules (SUV) i grans vesícules unilamel·lars (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). Els MLV estan formats per nombroses capes de lípids dividides per una solució aquosa; la preparació és espontània. Els MLV es formen per sacsejada suau. Les vesícules unilamel·lars petites o les vesícules unilamel·lars grans varien de mida i es creen a partir de l'homogeneïtzació de MLV amb una única capa lipídica (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Els liposomes contenen colesterol més fosfolipids i molècules actives de fàrmacs (Ostro i Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). La ubicació de l'encapsulació del fàrmac està determinada per l'entorn òptim del fàrmac. La comprensió de la composició dels liposomesfosfolípids permet una millor comprensió de la ubicació necessària del fàrmac per al seu transport. Els fosfolípids formats per una cua hidrofòbica (2 àcids grassos que contenen 10-20 àtoms de carboni) i un cap hidròfil (àcid fosfòric unit a una molècula soluble en aigua) (Harilal et al., 2019; Fonseca-Gomes et al. , 2020). El lípid pot variar en mida des de 25 nm fins a 5000 nm de material gras microscòpic. Els liposomes terapèutics poden augmentar l'eficàcia, l'estabilitat, el control de l'alliberament, l'administració d'un fàrmac a través de múltiples vies, l'acció específica dels teixits i ajudar a reduir la toxicitat innecessària del fàrmac (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2016). 2020). Els liposomes s'han estudiat durant molt de temps com a vesícules que es poden dissenyar per oferir un atractiu a les barreres endògenes que permeten allunyar objectes estranys (Yadav et al., 2017).

Els trets dels liposomes que els permeten ser vesícules tan excel·lents són la seva capacitat de transportar fàrmacs amfipàtics, hidròfils i hidròfobs, una toxicitat mínima, una excel·lent compatibilitat amb el seu entorn exterior, cap activació del sistema immunitari i el lloc d'acció d'orientació per al lliurament efectiu de fàrmacs (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Els agents encapsulats en liposomes tenen una protecció millorada de la degradació immediata del medi extern (Yu et al., 2011). Els beneficis de l'ús de liposomes són una reducció de la toxicitat dels fàrmacs per l'exposició a llocs no objectiu i un augment de l'eficàcia terapèutica (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

Tot i que la formulació liposòmica té molts avantatges i té èxit en el procés de desenvolupament de fàrmacs, però no estan exemptes de limitacions derivades de la mala estabilitat dels liposomes in vivo i de les condicions de conservació. en hidrofílics (Akbarzadeh et al., 2013; Randles i Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). Una altra limitació del sistema de lliurament de fàrmacs liposòmics és la càrrega de fàrmacs o l'eficiència d'encapsulació dels fàrmacs. La formulació liposòmica d'un fàrmac es podria crear si l'eficiència d'encapsulació del fàrmac és tal que el fàrmac es pugui lliurar en dosis terapèutiques en una quantitat raonable de lípids. Com que els lípids en quantitats més altes poden produir toxicitat i conduir a una farmacocinètica saturable dels fàrmacs. La limitació del lliurament de fàrmacs liposòmics és la càrrega de fàrmacs. La càrrega de fàrmacs als liposomes es pot fer de dues maneres, ja sigui de manera passiva (el fàrmac es carrega o s'encapsula durant la formació dels liposomes o de manera activa (després de la formació del liposome). Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).L'eficiència de captura és inferior al 30% i està limitada pel volum atrapat restringit en els liposomes i la solubilitat dels fàrmacs. Els avenços en les tècniques han proporcionat maneres de millorar l'eficiència d'encapsulació de fàrmacs hidròfils. Per exemple Els fàrmacs hidròfils que tenen grups amines es poden atrapar activament mitjançant l'ús d'un gradient de pH que condueix a una eficiència del 100 per cent. A més, la càrrega activa de fàrmacs bàsics o àcids febles amfipàtics pot augmentar l'eficiència d'encapsulació (Sharma i Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).

Alguns altres desavantatges associats amb els liposomes són la inestabilitat plasmàtica, l'alliberament ràpid de fàrmacs i la captació al sistema reticuloendotelial. Aquests problemes associats amb el lliurament de fàrmacs basats en liposòmics es poden solucionar mitjançant alguna modificació als liposomes. Els liposomes també poden experimentar modificacions per corregir els curts canvis de mida i components lipídics (Kuo i Lin, 2014; Hubin et al., 2019). Es fan modificacions a l'estructura i propietats de l'aliposome; depenent del fàrmac que s'encapsula i de l'entorn de tractament desitjat necessari. Un exemple d'additiu estructural és l'addició de colesterol (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). L'addició de colesterol o 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanola-mina a un liposoma principalment fosfolípid ajuda a resoldre el problema de la inestabilitat dels liposomes al plasma i la reducció de l'alliberament ràpid. A més, l'addició de polietilenglicol (PEG) a la superfície del liposoma ha demostrat augmentar el temps de circulació dels fàrmacs fins a 55 hores, augmentant així la vida mitjana dels agents encapsulats (Ostro i Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et al. al., 2019). La presència de PEG a la superfície dels liposomes també redueix la captació del sistema de mononuclearfagòcits (liposomes furtius). Els liposomes furtius han tingut èxit a l'hora d'evitar la captació de mononuclearfagòcits, però els liposomes furtius no han tingut èxit a l'hora d'evitar la captació reticuloendotelial; d'aquí la necessitat d'una modificació i la introducció de liposomes dirigits a lligands (Kuo i Lin, 2014; Balklava et al.), (Figura 20115). ). Altres modificacions fetes al liposoma inclouen liposomes mediats per lligands diana i anticossos conjugats per PEG per garantir l'estabilització del liposome i el tractament amb èxit (figura 1). Els objectius de lligand ofereixen un liposoma personalitzat que pot millorar la taxa d'acumulació de fàrmacs al teixit objectiu. Els lligands poden estar formats per anticossos, pèptids i proteïnes units directament al cap del fosfolípid del liposoma carregat d'agent o a una cadena PEG (figura 1). El lligand compost d'aminoàcids ofereix una gran afinitat amb les cèl·lules dirigides i ofereix un tractament menys tòxic al pacient que redueix l'exposició sistèmica (Kuo i Lin, 2014; Balklava et al., 2015; Kuo i Tsao, 2017). Els agents amb càrrega negativa presenten un repte en el lliurament de fàrmacs. Es creu que els liposomes amb càrregues negatives s'eliminen ràpidament de la circulació disminuint la disponibilitat terapèutica (Spuch i Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). Els liposomes neutres o carregats positivament disminueixen la taxa d'absorció reticuloendotelial, permetent que una potència efectiva del fàrmac arribi a l'àrea objectiu (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Aquesta manipulació del liposoma disminueix la capacitat dels liposomes de creuar la BBB (Kuo et al., 2017). El lliurament de fàrmacs per liposomes es produeix mitjançant la difusió passiva, la retenció de vesícules i l'erosió de les vesícules. Els liposomes estan afiliats a tres models específics d'interacció cel·lular per al transport d'agents, adsorció, fusió i endocitosi. El liposoma permet un millor control de la quantitat de temps que l'agent terapèutic passa al sistema circulatori, reduint així els efectes secundaris tòxics i allargant l'acció terapèutica (Kuo i Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

Els liposomes ofereixen la capacitat de transportar grans quantitats de fàrmac envoltat en una vesícula. Tot i que els liposomes poden semblar molt prometedors, però no ve sense les seves limitacions (Kuo i Lin, 2014; Balklava et al., 2015). Administrat per via oral, el liposoma no seria factible, ja que el pH de l'estómac és baix i la possible interacció amb la sal biliar faria inestable el liposoma. L'enginyeria dels liposomes perquè sigui funcional en l'entorn òptim de tractament els fa vulnerables a la temperatura, ones ultrasòniques, magnetisme, llum i pH (Kong et al., 2020). S'han observat liposomes en totes les seves possibles amenaces, inclosos els macròfags (Kuo i Lin, 2014). Assegurar que el liposoma sigui estable ha implicat assegurar que les bicapas no es degraden en el moment de l'administració, com s'esperava quan es prenen per via oral, i controlar l'alliberament del fàrmac a la zona objectiu (Pillot et al., 1997). Per garantir que el sistema de fàrmacs no falla, s'estan estudiant diverses variacions d'aquest nanoportador. L'exemple anterior de com algunes alteracions a la superfície del liposoma no podrien penetrar a la BBB i com l'addició de lligands dirigits, d'altra banda, milloraria la seva capacitat per entrar a la BBB (figura 1) mostra alguns liposomes modificats que poden infiltrar-se al cervell. L'objectiu d'un liposoma és lliurar un nivell terapèutic de fàrmac a l'àrea objectiu i evitar l'atac immunològic (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Alguns altres tipus de liposomes que s'estan avaluant actualment en la investigació són els virosomes, els immunoliposomes i els liposomes de bases gèniques que es descriuen a continuació (taula 1).

Fonaments dels Virosomes

El virosome és un tipus de liposoma formulat a partir de la unió d'un enllaç no covalent d'una embolcall viral fusogènica i un aliposoma (Spuch i Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). La construcció d'un virosoma es realitza mitjançant l'ús de fragments virals juntament amb un transportador no víric. També es poden construir pseudovirions per permetre el tractament. S'ha estudiat el virus hemaglutinant del Japó o el virus de l'hepatitis B en l'ús de virosomes (Spuch i Navarro, 2011;Onodera). et al., 2014; Kuo i Tsao, 2017). Els derivats del virus hemaglutinador del Japó empaquetats en un liposoma s'utilitzen per transportar amb eficàcia l'ADN, l'ARNsi i els anticancerígens (Carrera et al., 2013). Virus hemaglutinador del Japó, activat per l'activitat antitumoral selectiva per al càncer. Fins i tot s'han investigat recentment els virusomes per al desenvolupament d'una inoculació preventiva i terapèutica per a la MA (Kuo i Chou, 2014). S'ha informat que la inoculació que conté pèptids amiloides ha tingut resultats positius en molts models de ratolins AD. L'eficàcia de la inoculació va transmetre la inhibició i l'eliminació de plaques amiloides en el teixit cerebral del ratolí infectat. La futura investigació per al desenvolupament de la vacunació proporcionarà més informació sobre les promeses que els virusosomes poden oferir a la teràpia neurodegenerativa (Carreraet al., 2013; Kuo i Chou, 2014).

Fonaments dels immunoliposomes

Els immunoliposomes són liposomes carregats amb un fàrmac i es conjuguen amb anticossos monoclonals que s'ajusten a cèl·lules específiques. La modificació de l'exterior dels liposomes augmenta l'afinitat amb les cèl·lules tumorals objectiu i l'anticossos millora l'índex terapèutic (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). Els immunoliposomes han demostrat èxit en la teràpia de supressió de tumors invivo. Els liposomes van protegir l'agent encapsulat dels macròfags mitjançant modificacions, però els immunoliposomes desencadenen una resposta immune. La reducció de la resposta immune mitjançant l'ús d'immunoliposomes es produeix mitjançant l'ús de la porció Fc de l'anticòs IgG i l'ús d'anticossos humanitzats (Spuch i Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). El fragment Fc es modifica per dirigir-se al receptor de transferrina humà. Un receptor de transferrina és una glicoproteïna de membrana i s'expressa en diferents teixits i cèl·lules. La transferrina està present a les cèl·lules endotelials del cervell, els glòbuls vermells i determinades cèl·lules tumorals. Els receptors de la transferrina tenen un paper important com a glicoproteïna plasmàtica d'unió al ferro que controla la transferència de ferro a les cèl·lules, regulant així el nivell de ferro lliure a les cèl·lules i al cervell. Estudis recents indiquen que la transferrina pot travessar BBB mitjançant endocitosi. Estudis recents in vitro indiquen que els liposomes conjugats amb transferrina podrien penetrar BBB. Dues tècniques de modificació de la boostaffinity són la unió de l'anticossos directament al cap del fosfolípid d'un liposoma; la segona tècnica és connectar l'anticossos a una cadena PEG. L'ús de la cadena PEG també va millorar la retenció d'anticossos (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). El metabolisme hepàtic del fàrmac és un altre tema que aborda el fragment Fc; el model actiu utilitzat en immunoliposomes és Fab-PEG-liposoma. Fab-PEG-liposoma té una retenció més llarga a la sang, ja que evita la captació de la fagocitosi (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

Fonaments dels liposomes basats en gens

Com que l'ADN és una molècula aniònica important, és difícil de transportar a través de les cèl·lules (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). L'enzim desoxiribonucleasa en circulació descompone l'ADN, cosa que fa que sigui impossible arribar intacte a la ubicació objectiu. Els models inmouse, els liposomes han demostrat la capacitat de transportar l'ADN de manera eficaç intracel·lular. Els components dels liposomes basats en gens consisteixen en un cap hidròfil d'amina i un fosfolípid (Carrera et al., 2013). L'addició del cap d'amina classificaria aquest liposoma com a caticliposoma (figura 1) mostra liposoma catiònic i explica la interacció entre molècules carregades positivament i negativament. Els liposomes catiònics tenen una càrrega exterior positiva dins d'un pH biològic convencional (Kuo i Tsao, 2017). L'objectiu de la correcció en el liposoma basat en gens és assolir eficaçment un llindar terapèutic sense una reducció de l'agent actiu mitjançant una eliminació ràpida. La idea és afegir lligands que puguin dirigir-se al teixit afectat dins del nivell cel·lular sense sacrificar el benefici del tractament d'un liposoma catiònic (Kuoand Tsao, 2017).

Lliurament de fàrmacs basat en liposomes en el tractament de l'AD

S'estudien diversos sistemes d'administració de fàrmacs basats en liposomes com a tractament potencial per a la MA (taula 2). La investigació sobre liposomes multifuncionals i modificats que ajuden al transport de fàrmacs a través de la BBB, juntament amb l'orientació a la patologia de l'AD, està creixent. A continuació es descriuen algunes de les formulacions de liposomes i liposomes multifuncionals per al tractament potencial de l'AD.

El dany oxidatiu és el distintiu de les malalties neurogeneratives, inclosa la malaltia d'Alzheimer, l'evidència suggereix que l'antioxidant pot protegir de la toxicitat beta-amiloide. La curcumina és un extracte del rizoma de l'arrel de la cúrcuma i s'utilitza com a suplement nutricional. Farmacològicament, la curcumina ha demostrat propietats antibacterianes, anticancerígenes, antifúngiques, antiinflamatòries i anti-Alzheimer a causa de les seves propietats antioxidants. (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). ; Chenet al., 2020). Tanmateix, a causa de la baixa solubilitat, la inestabilitat del sistema circulatori i el metabolisme ràpid, la curcumina té una disponibilitat terapèutica limitada presa directament en l'administració sistèmica (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). Es pensava que la solubilitat es millorava fent-la nanotransportar. Els estudis suggereixen que carregar curcumina a l'aliposoma augmenta l'estabilitat i improvisa la solubilitat de la curcumina (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). La curcumina apunta a A i redueix la formació de placa amiloide, reduint així la toxicitat associada a l'amiloide. Mourtas et al. (2011) van desenvolupar liposomes decorats amb curcumina. El derivat de la curcumina va mostrar una gran afinitat per les fibrils A 42 i reduïnt així l'agregació A i la formació de plaques amiloides. Un altre estudi realitzat pel mateix grup per fer liposomes nanomètrics multifuncionals per orientar l'amiloide. Els liposomes PEG-curcumina decorats addicionalment amb anticossos anti-transferrina per mediar el transport de curcumina a través de la barrera hematoencefàlica van demostrar la reducció del dipòsit i la formació d'A a l'hipocamp de ratolins APP/PS1 (Mourtas). et al., 2011, 2014)

Un estudi de liposomes multifuncionals va implicar liposomes carregats amb mAPO i àcid fosfatídic (PA). PA mostra una afinitat augmentada cap a la unió d'A mentre que mAPO millora l'encreuament de la barrera hematoencefàlica. Aquest liposoma carregat amb mAPO-PA de doble funció va provocar la desagregació de fibrils A in vitro. L'efecte sinèrgic tant de mAPO com de PA va ser més que qualsevol d'ells sols (Balducci et al., 2014). El liposoma carregat d'apolipoproteïna E2 ha demostrat tenir beneficis terapèutics en l'AD mitjançant l'adaptació gènica. L'ApoE2 carregat al teixit cerebral objectiu va mostrar beneficis del tractament en l'AD. El model utilitzat va ser in vitro utilitzant cervells AD de ratolins administrats gens terapèutics que desenvolupen liposomes sistèmics (Szoka i Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). Els resultats de la injecció intravenosa amb liposoma de superfície modificada (transferrina-penetratina) van ser eficaços per lliurar l'agent terapèutic més enllà del BBB (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Els cervells dels ratolins havien augmentat els nivells d'ApoE que mostraven un tractament potencial per a la MA (dos Santos Rodrigues et al., 2019).

Els liposomes carregats de pèptids H102 intranasals s'estudien com una possible opció de tractament per a la MA. Un estudi que inclou un sistema de lliurament de fàrmacs de nanopartícules amb el pèptid trencador de fulls H102 va demostrar que la conjugació de H102 a liposomes té una doble funció d'orientar la barrera hematoencefàlica i també l'orientació A 42. L'estudi va indicar un efecte neuroprotector dels liposomes carregats amb H102. L'aprenentatge espacial i la memòria en el model de ratolí AD es van millorar en liposomes carregats amb H102 en comparació amb el grup control. Els liposomes carregats amb H102 semblen ser un candidat prometedor dirigit al lliurament de fàrmacs al cervell a les lesions d'AD (Davtyan et al., 2014; Zheng et al., 2015).

La rivastigmina és l'únic tractament aprovat per l'AD. No obstant això, el problema associat a l'administració oral de rivastigmina té poca estabilitat i poca permeabilitat per evitar el BBB que limita el nivell d'eficàcia del fàrmac. Per superar aquest problema, s'estudien mètodes alternatius de lliurament nasal per al liposoma carregat de rivastigmina. Per mantenir l'estabilitat, s'afegeix un inductor de càrrega positiva DDAB (bromur d'amoni de didecildimetil) als liposomes, i això ajuda a la repulsió electrostàtica i a la disminució de la interacció entre liposomes. L'addició addicional de PEG condueix a la formació d'ESS altament estable. Aquesta modificació va augmentar el nivell plasmàtic i cerebral dels fàrmacs en comparació amb la pròpia rivastigmina (liposoma furtiu electrostèric) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). S'estan duent a terme estudis per comprovar si els liposomes carregats de rivastigmina van poder arribar al cervell sense metabolitzar-se, cosa que pot provocar un alentiment de la progressió de la malaltia (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 2017; ).

Els nanoescombradors són partícules petites compostes per nucli de quitosà amb seqüències d'orientació A pegilat i Beclin-1 (inductor de l'autofàgia). Aquestes escombradores nano capturen A extracel·lular i provoquen la seva absorció a les cèl·lules i també augmenten la digestió i l'autofàgia d'A. Un estudi que investiga aquest ratolins transgènics APPswe/PS1dE9 nano escombrats mostra que la degradació d'A insoluble i soluble va disminuir la toxicitat A i també va augmentar la supervivència de les cèl·lules neuronals. El procés es va denominar escombrat del cervell dels ratolins; Es va trobar que aquests ratolins tenien menys reptes de memòria (Luo et al., 2018).

En un estudi recent, es va utilitzar un liposoma amb un enllaç de germen de blat per millorar la supervivència neuronal en la MA. El liposoma incrustat amb curcumina i un factor de creixement nerviós a la superfície es modifica després amb aglutina de germen de blat. Els liposomes multifuncionals regulen la fosforilació de dues cinases importants a la via MAPK (proteïna quinasa activada per mitògens) que són importants per a la supervivència neuronal i l'apoptosi. En aquests liposomes multifuncionals, la curcumina inhibeix l'agregació d'A i també altera l'activitat de les cinases implicades en la via d'apoptosi. El NGF activa el receptor de la tirosina quinasa A que té un paper important en la supervivència neuronal. L'aglutina de germen de blat i la PEGilació ajuden a millorar el lliurament de fàrmacs a través del BBB (Kuo i Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

Un estudi sobre el liposoma carregat de quercetina mitjançant el lliurament nasal en un model animal d'AD va demostrar que el liposoma carregat de quercetina va disminuir la degeneració de les neurones colinèrgiques. El possible mecanisme de neuroprotecció dels liposomes carregats de quercetina es va produir fins a cert punt mitjançant la reducció de l'estrès oxidatiu, com es demostra amb l'augment de la superòxid dismutasa (Phachonpai et al., 2010).

Coarce et al. (2014) van desenvolupar liposomes multifuncionals per al lliurament d'un clorhidrat de tacrina de fàrmacs anti-Alzheimer per al lliurament per via nasal. Aquesta formulació de liposomes constava de fosfatidil colina i colesterol que es complementa amb -tocoferol i/o àcids grassos Omega3. Aquesta metodologia va donar lloc a un augment de la permeació de tacrina a través de la mucosa nasal juntament amb una millora de l'efecte neuroprotector a causa de la presència d'àcids grassos amb -tocoferol i Omega3 (Corace et al., 2014).

Moltes formulacions liposòmiques es troben en assaigs clínics als Estats Units per al tractament del càncer, la infecció per fongs, la síndrome d'immunodeficiència adquirida del sarcoma de Kaposi. Malauradament, la formulació liposòmica per al lliurament de fàrmacs específics del cervell en la pràctica clínica és limitada (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). A la taula 3 es mostren pocs fàrmacs liposòmics per al lliurament de fàrmacs cerebrals.

Futur i perspectiva de l'administració de fàrmacs basats en liposomes en la malaltia d'Alzheimer

L'AD és un dels principals responsables de la demència diagnosticada a tot el món. La teràpia neurodegenerativa inclou una variació d'advertències a causa de la seva dificultat tant en el diagnòstic com en el tractament. La barrera fisiològica, BBB ha restringit l'ús de tractaments orals viables a causa de la seva estructura impermeable. Els pacients amb TA se solen diagnosticar en funció de la pèrdua de la funció cognitiva, el deteriorament del llenguatge, la incapacitat de racionalitzar i el deteriorament del comportament. La DA també afecta la qualitat de vida del pacient. Hi ha una disminució de la qualitat de vida no només per al pacient, sinó també per al cuidador, que provoca fatiga associada a la cura del pacient. Terapèuticament, hi ha poques opcions aprovades per la FDA en el tractament simptomàtic de l'AD. La rivastigmina, inhibidor de la colinesterasa, és l'estàndard d'or per al tractament de l'AD. Els fàrmacs disponibles actuals ajuden a controlar els símptomes, però no retarden la progressió de la malaltia. Els avenços en nanotecnologia han donat lloc a investigacions que permeten el lliurament de fàrmacs dirigits a una regió específica. El lliurament de fàrmacs liposòmics com a vesícula diagnòstica i terapèutica amb potencial per al tractament de trastorns neurodegeneratius. L'evolució de la tecnologia carregada de fàrmacs liposòmics millora la distribució biològica dels agents, redueix la captació reticuloendotelial per part dels macròfags i disminueix el fàrmac lliure, reduint per tant la toxicitat sistèmica. Les variacions dels liposomes mitjançant modificacions permeten una orientació específica per arribar al cervell superant la BBB. Els al·liposomes multifuncionals tenen potencial per dirigir-se a més d'una patologia de malalties neurodegeneratives i, per tant, frenar la progressió de la malaltia.

Els liposomes tenen molts avantatges, com ara una gran capacitat de càrrega, fusió facilitat a les cèl·lules (fusogenicitat), capacitat de càrrega de fàrmacs hidròfils i hidrofòbics i alliberament intracel·lular de fàrmacs mitjançant la fusió. Els liposomes carregats poden augmentar l'eficàcia, l'estabilitat, l'alliberament controlat, l'acció dirigida i l'índex terapèutic d'un fàrmac. Tanmateix, hi ha alguns inconvenients dels liposomes, com ara l'alt cost, la fuita i la fusió d'agents embolcallats, la baixa solubilitat i la vida mitjana curta. Els liposomes tenen un estàndard d'emmagatzematge molt estratègic. L'estabilitat dels liposomes es posa en dubte si s'emmagatzema incorrectament a causa de la temperatura, la llum i fins i tot la susceptibilitat al moviment agitatiu. No obstant això, el lliurament de fàrmacs basat en liposomes requereix més proves per entendre millor la forma d'administració més eficaç i segura. La concentració de dosificació encara està per determinar en molts dels usos dels liposomes com a sistema de lliurament de fàrmacs. Els liposomes afavoreixen l'acumulació de fàrmacs, cal assegurar-se que la taxa d'eliminació és terapèuticament rellevant i no tòxica.

S'espera que els futurs esforços d'investigació implementin l'ampliació dels avantatges que ofereixen els liposomes; variació de mides, gran capacitat de transport de càrrega, capacitat d'oferir un lliurament sostingut d'agent, augment de l'eficàcia, millora de l'índex terapèutic, millora de l'estabilitat de l'agent, orientació passiva selectiva i reducció de la toxicitat de l'agent transportat. S'ha d'observar una variació en la composició del liposome, la uniformitat d'un lot a un altre. La preocupació per la manca d'uniformitat en el procés de fabricació de liposomes en quantitats importants condueix a un augment del cost de producció de liposomes. La investigació futura en aquesta direcció conduirà a un cost assequible del sistema de lliurament de fàrmacs basat en liposòmics. L'absorció dels liposomes del sistema reticuloendotelial encara necessita més investigació. La via d'administració dels liposomes és variable; encara que més dels estudis recents se centren en els liposomes com a inoculacions o via intranasal d'administració de fàrmacs, la investigació sobre la via segura d'administració de fàrmacs està justificada.

Tot i que els liposomes tenen molts reptes, el lliurament de fàrmacs basat en liposomes per al tractament de l'AD mostra una opció de tractament prometedora i potencial per frenar la progressió de la patogènesi de l'AD. La variació dels liposomes i la modificació permet que l'orientació específica creui la barrera hematoencefàlica i arribi a l'àrea objectiu del cervell. S'espera que les futures investigacions estiguin en direcció al desenvolupament de liposomes multifuncionals que puguin orientar més d'un aspecte de la patologia cerebral. A més, es necessiten més estratègies i investigacions per a l'administració segura del sistema de lliurament de fàrmacs liposòmics.

Cistanche tracta la malaltia d'Alzheimer.