Locus Coeruleus en la formació de la memòria i la malaltia d'Alzheimer

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, EUA

2 Center for Neuroscience, Children's National Research Institute, Children's National Hospital, Washington, DC, EUA

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Alexandria, VA, EUA

4 Departament de Bioquímica, Universitat de Stanford, Stanford, CA, EUA

5 Departament d'Anatomia, Fisiologia i Farmacologia, Universitat de Saskatchewan, Saskatoon, Canadà

Resum

Les neurones catecolamines del locus coeruleus (LC) al tegmentum pontí dorsal innerven tot el neuroeix, amb accions de senyalització implicades en la regulació de l'atenció, excitació, cicle son-vigília, aprenentatge,memòria, ansietat, dolor, estat d'ànim i metabolisme cerebral. L'alliberament conjunt de norepinefrina (NE) i dopamina (DA) dels terminals LC de l'hipocamp té un paper en totes les etapes del processament de la memòria de l'hipocamp. Aquesta regulació catecolaminèrgica modula la codificació, consolidació, recuperació i reversió de la memòria basada en l'hipocamp. Les neurones LC en animals desperts tenen dos modes de tret diferents: tret tònic (exploratiu) i tret fàsic (explotador). Aquests dos modes de tret exerceixen diferents efectes moduladors sobre les espines dendrítiques postsinàptiques. A l'hipocamp, els modes de tret regulen la potenciació a llarg termini (LTP) i la depressió a llarg termini, que regulen de manera diferent l'expressió d'ARNm i la transcripció de proteïnes relacionades amb la plasticitat (PRP). Aquestes proteïnes ajuden en les alteracions estructurals de les espines dendrítiques, és a dir, la potenciació estructural a llarg termini (sLTP), mitjançant l'expansió i la depressió estructural a llarg termini (sLTD) mitjançant la contracció de les espines dendrítiques postsinàptiques. Tenint en compte el paper de la LC en totes les fases del processament de la memòria, la degeneració del 50 per cent de la població de neurones LC es produeix aMalaltia d'Alzheimer(AD) és un aspecte clínicament rellevant de la patologia de la malaltia. La pèrdua de la regulació catecolaminèrgica contribueix a la disfunciómemòriaprocessos juntament amb funcions deteriorades associades amb l'atenció i la realització de tasques. El paper polifacètic del LC enmemòriai el rendiment general de la tasca i l'estreta correlació de la degeneració de la LC amb la progressió de la malaltia neurodegenerativa l'impliquen com a objectiu de noves eines d'avaluació clínica.

PARAULES CLAU:Malaltia d'Alzheimer, dopamina, locus coeruleus,memòria, norepinefrina

1. INTRODUCCIÓ

El locus coeruleus (LC) va ser descrit al segle XVIII per Félix Vicq d'Azyr com una taca blava situada a la protuberància dorsal-rostral del cervell acabat de dissecar. Conté neurones de mida mitjana densament empaquetades que innerven tot el cervell amb projeccions sense mielinització. El LC proporciona innervacions relativament denses al tàlem i l'amígdala, i innervacions relativament escasses del neocòrtex, l'hipocamp, el cerebel i la medul·la espinal (Levitt & Moore, 1978). Tanmateix, el LC és la font principal d'innervacions de norepinefrina (NE) al cervell (Aston-Jones i Cohen, 2005) i ara s'entén que proporciona una innervació mixta de NE i dopaminèrgica (DA) a l'hipocamp (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith i Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). El LC té diverses funcions definides per la seva àmplia gamma d'objectius neuroanatòmics, i està implicat en aspectes d'atenció, excitació, cicle son-vigília, aprenentatge,memòria, ansietat, dolor, estat d'ànim i metabolisme energètic cerebral (Aston-Jones i Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond i Huang, 1979; Sara, 2015; Sara i Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). Per a aquesta revisió, ens centrarem en la modulació de la memòria LC-NE/DA, que implica la codificació, consolidació, recuperació i reversió de la memòria basada en el campus d'hippo. Aquesta modulació s'obté pel co-alliberament de NE i DA de la LC juntament amb la innervació dopaminèrgica mesencefàlica clàssica de l'àrea tegmental ventral (VTA).

L'alliberament de NE al cervell activa la senyalització als adrenoceptors 1-, 2-, 1 i 2-. Aquests receptors s'expressen de manera heterogènia al cervell i estan associats a diverses poblacions cel·lulars. Mentre que els astròcits corticals expressen els quatre tipus d'adrenoceptors, la microglia cortical només expressen adrenoceptors 2- i 2-i les neurones corticals expressen 1, 2 i 1- adrenoceptors (Gyoneva i Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Es creu que aquests subtipus de receptors s'activen de manera diferenciada per diferents patrons d'activació de les neurones LC, de manera que els adrenoceptors responen a la interacció entre el tret tònic i el fàsic, afegint així una dimensió de complexitat a les respostes post-sinàptiques (Aston-Jones i Cohen). , 2005). Hi contribueixen els patrons d'activació tònica i fàsica de les neurones LCmemòriaformació induint la potenciació a llarg termini (LTP) i la depressió a llarg termini, que és un paper dicotòmic fonamental de la LC en la regulació de l'aprenentatge i la formació de la memòria (Hansen i Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata). & Yasuda, 2018). Aquesta modulació noradrenèrgica en formes específiques de processament de la memòria de l'hipocamp es complementa amb la senyalització DA als receptors de dopamina D1/5 (Hansen, 2017; Lemon i Manahan-Vaughan, 2012).

A causa del paper important del LC en totes les fases de formació i recuperació de la memòria, la degeneració progressiva de les neurones i les innervacions del LC enMalaltia d'Alzheimer(AD) pot ser clínicament rellevant. La relació del nombre de cèl·lules LC amb la progressió de MCI i AD va ser destacada inicialment per Wilson et al. el 2013. Van demostrar que la disminució de la densitat neuronal LC tenia una associació independent amb la progressió de les taxes de deteriorament cognitiu (Wilson et al., 2013). Les anàlisis post-mortem recents mostren una pèrdua d'un ~ 30% de neurones LC en pacients amb deteriorament cognitiu amnèsic lleu/sever (aMCI) en comparació amb individus cognitivament intactes, que és seguida d'una pèrdua neuronal addicional del ~ 25% després de la conversió a AD (Kelly et al. al., 2017). Així, hi ha una degeneració substancial i progressiva de les neurones LC a la MA, que és probable que perjudiqui la senyalització de catecolamines a l'hipocamp i possiblement alteri els patrons tònics/fàsics de les neurones LC supervivents. Una millor comprensió de les conseqüències de l'entrada reduïda de LC-NE/DA a l'hipocamp pot informar de noves estratègies terapèutiques en la MA (Kelly et al., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRINA/ALLIBERACIÓ DE DOPAMINA EN LA FORMACIÓ DE LA MEMÒRIA

Per dur a terme les seves funcions en la formació i recuperació de la memòria, el LC innerva tres llocs primaris del cervell, tots ells en associació funcional amb l'hipocamp: l'amígdala basolateral (BLA), l'àrea tegmental ventral (VTA) i l'escorça prefrontal. PFC) (Figura 1). L'hipocamp és una estructura complexa composta per tres subcamps principals CA1, CA2 i CA3, així com el gir dentat, el complex subicular i la innervació del camí perforant de l'escorça entorrinal (Schultz i Engelhardt, 2014). Per als propòsits actuals, considerem el CA1, CA3, el gir dentat i l'escorça entorrinal com els principals elements de l'hipocamp implicats en la formació de la memòria. L'hipocamp de la rata també es divideix funcionalment entre l'hipocamp dorsal, que està associat a la recuperació de la memòria, i l'hipocamp ventral, que està relacionat amb l'aprenentatge del context (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

La implicació del BLA i l'hipocamp en l'ansietat i la por s'ha estudiat àmpliament durant els darrers 30 anys (Shin i Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Les lesions del BLA o de l'hipocamp inhibeixen la formació de records temorosos durant el condicionament, que es poden imitar mitjançant una infusió d'antagonistes del glutamat a l'hipocamp (McHugh et al., 2004). L'efecte contrari, la millora de la resposta a la por, s'observa amb la infusió d'agonistes del receptor de glutamat a l'hipocamp o l'estimulació elèctrica de BLA. L'ús de traçadors retrògrads monosinàptics va demostrar que l'entrada de BLA a l'hipocamp és directa i s'adreça específicament a CA1 ventral (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang i Wang, 2017) amb la preponderància de les entrades originades de la part posterior en lloc de el BLA anterior (Yang i Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Un nombre considerable d'evidències suggereix que els sistemes noradrenèrgics, dopaminèrgics i colinèrgics en BLA són moduladors importants de la consolidació de la memòria. Les infusions intra BLA d'agonistes noradrenèrgics, dopaminèrgics o colinèrgics milloren la retenció de memòria quan s'apliquen després de l'entrenament i són crítiques en la modulació de la retenció de memòria induïda per altres neurotransmissors (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield i McGaugh, 1999; Introini-Collison). et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes i Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). Al seu torn, la infusió d'antagonistes noradrenèrgics o colinèrgics suprimeix la millora de la memòria induïda per DA, glucocorticoides o opioides (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; Mello-Carpes i Izquierdo). , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). En particular, la interacció entre el BLA i l'hipocamp també s'associa amb la memòria de reconeixement social, que es veu afectada significativament en l'AD (figura 1). Estudis recents mostren que la pertorbació de la xarxa BLA-hipocamp en qualsevol direcció condueix a un deteriorament del reconeixement social mitjançant la interrupció dels receptors de dopamina D1/5 i/o adrenoceptors a la regió CA1 de l'hipocamp i BLA (Garrido Zinn et al., 2016). ). El BLA contribueix a modular la comunicació entre l'hipocamp i el PFC, contribuint així possiblement als mecanismes d'emmagatzematge de la memòria. En el context del condicionament de la por, la senyalització del BLA al nucli central proper de l'amígdala es comunica finalment amb el nucli accumbens per donar suport a la consolidació i recuperació de la memòria (Lim et al., 2017).

L'entrada directa del LC és una de les fonts principals de NE a BLA (Chen i Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Els estímuls condicionants i l'estimulació directa de la LC o l'estimulació dels terminals de fibra LC que innerven el BLA desencadenen respostes de por similars en rosegadors i donen lloc a un augment del disparament de neurones BLA (McCall et al., 2015, 2017). A més, també és evident un augment de l'ansietat i l'evitació quan s'utilitzen quimeres -adrenoceptors/rodopsina per augmentar el tret de les neurones BLA imitant l'activació dels adrenoceptors (Siuda et al., 2015). A més, la infusió d'antagonistes de -adrenoceptors al BLA durant/poc després del condicionament o l'estimulació inhibeix la resposta de la por, mentre que una infusió d'antagonistes de -adrenoceptors sembla tenir un efecte contrari (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes i Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

Curiosament, les neurones LC no només modulen l'activitat de BLA, sinó que també reben aportacions recíproques de l'amígdala central (CeA), que al seu torn rep aportacions de BLA, cosa que suggereix una via de retroalimentació entre BLA i LC (McCall et al., 2017). Durant les respostes a l'estrès, CeA modula l'activitat tònica de les neurones LC-NE. La fotoestimulació de CeA augmenta l'activitat tònica en LC, donant lloc a una major evitació del comportament en rosegadors, fins a un punt escalant amb l'activitat tònica en LC. D'altra banda, la inhibició de l'activitat tònica de la neurona LC-NE disminueix l'ansietat. Curiosament, la innervació descendent de CeA a LC sembla originar-se específicament de les neurones de l'hormona alliberadora de corticotropina (CRH plus) (McCall et al., 2017).

Estudis anteriors van trobar que DA estava implicada en la consolidació de memòries episòdiques, plasticitat sinàptica i aprenentatge espacial (Huang i Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing). et al., 2010). Durant molts anys, es va creure que el VTA era la principal font d'entrada de DA a l'hipocamp (Bethus et al., 2010; Lisman i Grace, 2005). Tanmateix, durant l'última dècada, aquesta visió s'ha vist desafiada pel descobriment que les contribucions de les entrades de VTA DA varien molt entre les regions de l'hipocamp. Mentre que l'hipocamp ventral rep una gran quantitat de projeccions de VTA, l'hipocamp dorsal està poc innervat i només un 10% de les projeccions són dopaminèrgiques (Gasbarri et al., 1994, 1997). Aquesta baixa entrada de DA de VTA no pot ser l'únic responsable de l'efecte robust de la DA a l'hipocamp dorsal, cosa que suggereix la implicació de les entrades de DA derivades de diferents fonts. Atès que la DA és el precursor immediat de la síntesi de NE i que la DA a les sinapsis de l'hipocamp s'elimina mitjançant el transportador de NE de la membrana plasmàtica (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), hi ha raó. suposar que hi ha co-alliberament de NE/DA des de terminals LC. De fet, l'activació elèctrica i/o farmacològica de la LC augmenta els nivells de DA a l'hipocamp i millora la transmissió sinàptica (Devoto i Flore, 2006; Lemon i Manahan-Vaughan, 2012). A més, el knockout selectiu de la tirosina hidroxilasa (l'enzim limitador de la velocitat a la via de síntesi DA/NE) a la LC, però no a les neurones VTA, inhibeix la millora de la transmissió sinàptica (Smith i Greene, 2012). Tanmateix, aquestes troballes no rebutgen la implicació del VTA en la formació de la memòria de l'hipocamp. Tot i que el VTA de fet projecta l'entrada dopaminèrgica a la regió CA2 de l'hipocamp, el VTA en si no és la font principal d'entrada de DA per a les àrees de l'hipocamp implicades en la formació de memòria com el gir dentat (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016). ).

Estudis recents suggereixen que el NE/DA co-alliberat està implicat en la formació de memòria controlant la transcripció i la traducció de proteïnes relacionades amb la plasticitat (PRP), que són factors clau en la formació de la columna vertebral. LTP/LTD sostingut a les espines postsinàptiques fomenta la formació de memòria mitjançant el desenvolupament d'etiquetes sinàptiques, que són marcadors hipotètics dels canvis estructurals subjacents a l'aprenentatge (Frey i Morris, 1997, 1998). Es creu que la formació d'etiquetes sinàptices s'inicia mitjançant una potenciació a curt termini a la columna vertebral postsinàptica, que genera un marcador molecular que actua com a àncora a la columna per atraure productes gènics somàtics que permeten l'emmagatzematge i consolidació de records (Rogerson et al., 2014). ). Tot i que la innervació de DA del cervell mitjà del VTA podria contribuir a la formació d'etiquetes, els estudis de traçat retrògrads impliquen que les entrades catecolaminèrgiques del LC són més clarament responsables (Takeuchi et al., 2016). Els autors d'aquest estudi van concloure que la senyalització LC amplifica el LTP mitjançant el co-alliberament de DA que actua sobre els receptors D1/5 per millorar la formació de la memòria de l'hipocamp i l'aprenentatge espacial (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Aquest model suggeriria que el co-alliberament de NE i DA dels terminals LC a l'hipocamp dorsal millora la consolidació de la memòria amplificant el LTP per promoure la formació de memòria espacial. Aleshores, la senyalització DA derivada de VTA convergent tindria un paper de suport en aquest mecanisme. En canvi, la senyalització de catecolamines derivada de LC regula la interacció LTP / LTD que condueix a la síntesi de PRP i la formació de la columna vertebral per consolidar la memòria episòdica de l'hipocamp i la memòria espacial (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata i Yasuda, 2018; Takeuchi; et al., 2016).

El PFC és un altre element crític a la xarxa de l'hipocamp que codifica i recupera la memòria. Les projeccions del PFC modulen l'activitat de l'hipocamp a través de l'escorça entorrinal al lòbul temporal medial. La teoria actual sosté que el PFC rosegador rep informació contextual rellevant per a l'aprenentatge de l'hipocamp ventral i controla la recuperació de la memòria mitjançant projeccions cap a l'hipocamp dorsal (Eichenbaum, 2017). En aquest model, les projeccions combinades de catecolamines LC i VTA al PFC ajuden a modular la formació de memòria consolidant la comunicació recíproca entre el PFC i l'hipocamp. L'aplicació d'un antagonista del receptor D1/5 a l'hipocamp dorsal o PFC medial va provocar deterioraments de la memòria de reconeixement d'objectes (De Bundel et al., 2013). Segons l'escenari, ambdues regions cerebrals han de participar en la recuperació de la memòria amb èxit, cosa que es facilita pel co-alliberament teòric de NE i DA i la seva orientació concertada dels receptors D1/5 al PFC i l'hipocamp (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith i Greene, 2012).

A partir d'aquestes troballes, és evident que el BLA, el VTA i el PFC junts juguen un paper crucial per donar suport al processament i la recuperació de memòria mediada per LC-NE/DA a l'hipocamp (figura 1). L'alliberament conjunt de les catecolamines a CA1 i DG ajuda a regular la modulació del punt de consigna de l'equilibri LTP/LTD, un fenomen conegut com a metaplasticitat. En aquest procés, el co-alliberament de NE i DA ajusta el llindar d'activació per induir LTP o LTD, afavorint així un o altre canvi plàstic en l'objectiu post-sinàptic (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata). & Yasuda, 2018). Aquesta preparació inicial permet un LTP o LTD sostingut o suprimit a l'objectiu postsinàptic augmentant el tràfic d'expressió de PRP i la iniciació, consolidació i recuperació de diverses formes de memòria hipocampal. Aquest co-alliberament de catecolamines també facilita l'establiment d'un equilibri entre LTP/LTD a les tres àrees de l'hipocamp esmentades anteriorment: CA1, CA3 i DG. A més dels efectes sobre l'equilibri LTP/LTD, l'alliberament de NE a l'hipocamp facilita ones i ondulacions agudes (SWR) en CA1 i CA3, que són patrons oscil·latoris descrits per primera vegada en els enregistraments d'EEG realitzats durant la immobilitat i el son. Es creu que aquests SWR ajuden a la consolidació de la memòria de l'hipocamp (Ul Haq et al., 2016). Les disminucions de la SWR a la regió CA3 s'associen amb el son o la immobilitat, mentre que els augments de les regions CA1 i CA3 s'associen a una millora de la consolidació de la memòria (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). A més, estudis recents han posat de relleu el paper del SWR al circuit CA3-DG. En aquest model, el SWR al CA3 és responsable de la codificació, l'emmagatzematge i la recuperació de la memòria, mentre que el DG ajuda a la separació dels patrons d'entrada de l'escorça entorrinal (Hansen, 2017; Nakahata i Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 ACTIVITAT FÀSICA I TÒNICA DE LES NEURONES CL EN LA FORMACIÓ DE LA MEMÒRIA

Els estudis electrofisiològics dels patrons de tret de les neurones LC han revelat dos modes d'activitat diferents, que es designen com a tret tònic i fàsic. La importància fisiològica d'aquests dos modes de tret s'ha descrit principalment en el context conductual de l'optimització del rendiment, l'atenció i l'excitació en la presa de decisions (Aston-Jones i Cohen, 2005). És de gran importància entendre com es modulen aquests aspectes del comportament en funció dels patrons d'activació de neurones LC. En particular, aquests dos estats d'activitat del LC no s'exclouen mútuament per assolir una tasca determinada. Més aviat, un equilibri funcional entre estats es descriu millor al model de relació Yerkes-Dodson (figura 2), en què l'activitat tònica té dos resultats principals: un tret tònic elevat que condueix a un comportament de distracció (explorador) a les rates o un tret tònic baix o absent a les rates. associació amb activitats sense atenció no alerta com el son (Aston-Jones i Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge i Waterhouse, 2003). En aquest model, el tret fàsic de les neurones LC-NE s'associa amb l'alerta i l'excitació del comportament que condueixen a la participació en la tasca. No obstant això, el patró de tret fàsic no predomina en completar amb èxit la tasca (figura 2). Això suggereix que hi ha un equilibri entre la taxa de tret tònica mitjana i la freqüència d'espiga en el tret fàsic, que contribueix a la finalització amb èxit de la tasca de comportament actual. Aquesta tasca es pot anomenar una conducta exploratòria on el subjecte explota un estat d'atenció elevat juntament amb l'aprenentatge i la memòria activats per completar una tasca amb èxit. En aquest model, els intervals d'activitat fàsica més alta ajuden a filtrar els estímuls que distreuen i, per tant, a mantenir un rendiment millorat de la tasca, mentre que els intervals d'activitat tònica més baixa donen suport a enfocaments de comportament alternatius per assolir l'objectiu (Rajkowski et al., 2004). L'alternança entre aquests dos estats d'activitat neuronal LC facilita la desvinculació dels processos específics de la tasca. Això vol dir que el comportament associat a la interacció del tret tònic i fàsic contribueix als processos de presa de decisions i és responsable de mapejar estímuls rellevants per a la tasca a una resposta adequada, que implica principalment una activitat motora dirigida a un objectiu (Aston-Jones i Cohen, 2005). ). La selecció i execució de l'activitat motriu també serveixen per proporcionar informació sobre el procés intern rellevant, ja que la selecció de la resposta adequada està molt dictada per la recuperació de memòria. Aquest model de funció de LC es va desenvolupar encara més assignant una definició refinada de l'optimització del rendiment de les tasques, on es descriuen un conjunt de processos de decisió que impliquen percepció, memòria, avaluació i, finalment, l'acció (Gold i Shadlen, 2000; Hanes i Schall). , 1996; Schall i Thompson, 1999; Shadlen i Newsome, 2001). Tot i que la memòria és un procés multifactorial, el model Yerkes-Dodson proporciona un marc per inferir dèficits potencials en la recuperació de la memòria observant resultats inesperats de l'activitat motora (figura 2.).

Aquest model conceptual s'incorpora a la teoria del guany adaptatiu, que uneix intrínsecament dues formes de memòria, ja que la teoria es basa en l'emmagatzematge d'informació a la memòria a llarg termini i la seva posterior recuperació. En estudis amb l'objectiu d'entendre aquest aspecte de l'activitat de la LC, les rates es van entrenar durant diverses setmanes en un conjunt de tasques associades. Després d'aconseguir el criteri, les rates van ser tractades just abans de provar la retenció de memòria amb l'antagonista dels adrenoreceptors idazoxan, que va augmentar el tret i va millorar la senyalització als receptors postsinàptics de les neurones LC a causa del bloqueig dels autoreceptors (Sara i Devauges, 1989). ). El tractament amb idazoxan va provocar menys errors en el rendiment de la tasca en comparació amb els ratolins no tractats. Els autors van concloure que l'activitat fàsica millorada de LC va facilitar el resultat del processament de decisions basat en la memòria. Aquesta conclusió està recolzada per altres estudis que mostren que la manipulació de la funció LC-NE afecta la memòria de treball, de manera que el tractament amb 2-agonistes dels adrenoceptors com la clonidina o la guanfacina va facilitar el rendiment de la memòria de treball en micos grans (Avery et al., 2000; Mao). et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). Tanmateix, atès que aquestes interaccions moleculars són més difícils de quantificar, encara hi ha una necessitat de desencallar les interaccions entre la senyalització LC fàsica i tònica en la formació i recuperació de la memòria. En els estudis citats anteriorment, el 2-adrenoceptor era l'únic objectiu farmacològic, però altres classes d'adrenoceptors a l'hipocamp també poden mediar els efectes de l'activitat de la LC en la formació, consolidació i recuperació de records (Gao et al., 2016). ; O'Dell et al., 2015). Estudis addicionals dirigits als receptors excitatoris 1- o -adrenoceptors podrien dilucidar el paper de la NE en la formació de la memòria, igual que els estudis que investiguen les interaccions amb els receptors de dopamina D1/5 en la formació i recuperació de la memòria (Hansen, 2017).

4 REGULACIÓ LTD I LTP EN ESPINES SINÀPTICS NEURONALS

El disparament de les neurones LC té un paper clau en la plasticitat sinàptica a llarg termini no només millorant la LTP en rosegadors, sinó també facilitant la LTD com a mecanisme cel·lular d'emmagatzematge de memòria (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). En un model necessàriament simplista, LTP media la formació i consolidació de la memòria millorada provocant un LTP estructural inicial (sLTP) per iniciar la formació de PRP (figura 3). No obstant això, un LTP sostingut activa la formació de la columna vertebral mitjançant l'extracció de glutamat, donant lloc a canvis en la transcripció de l'ARNm i la traducció de proteïnes a la columna postsinàptica i, finalment, regula la fase d'expansió i estabilització del desenvolupament de la columna (Harvey et al., 2008; Nakahata i Yasuda, 2018). Els estudis cel·lulars i moleculars indiquen que el LTP sostingut augmenta l'alliberament intercel·lular de calci, donant lloc a l'activació d'elements de resposta de calci aigües avall (figura 3). El principal d'ells és la proteïna cinasa II dependent de Ca2/calmodu lin-dependent (CaMKII), que és una proteïna cinasa específica de serina/treonina responsable d'activar diversos factors crítics en l'engrandiment de la columna que procedeixen a una contracció de la mida de la columna coneguda com a estabilització. (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata i Yasuda, 2018). En aquesta cascada de senyalització de Ca2 més, Rac1, Cdc42, RhoA i Ras són reguladors clau entre les dues fases d'engrandiment i estabilització de la columna vertebral que segueixen el LTP inicial (figura 3). Si bé Rac1 i RhoA són crucials durant la fase d'expansió inicial, Rac1, Cdc42 i Ras tenen un paper important en l'estabilització de l'ARNm i les proteïnes associades a la fase d'estabilització (figura 3). Estudis addicionals mostren que la localització cel·lular de CaMKII durant el sLTP transitori inicial influeix en el resultat d'un atac posterior de sLTP sostingut (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 LA PÈRDUA DE L'ACTIVITAT LC EN EL DESENVOLUPAMENT DE LA MALALTIA D'ALZHEIMER

Una de les característiques principals de la patologia de la MA és la degeneració progressiva de les neurones LC (figura 4). La prevalença d'embolics neurofibril·lars, que es componen de la proteïna tau associada als microtúbuls, és el millor marcador patològic de la progressió de l'AD al cervell. Tot i que les proteïnes tau endògenes generalment es localitzen als axons neuronals, durant les primeres etapes de l'AD, la tau hiperfosforilada es detecta en somates i dendrites abans de la formació d'embolics neurofibril·lars i la pèrdua neuronal. De fet, un estudi histològic exhaustiu de més de 2.300 cervells d'entre 1 i 100 anys va revelar la dinàmica temporal dels canvis patològics associats a l'AD en les proteïnes tau (Braak et al., 2011). Un objectiu principal d'aquest estudi va ser identificar els primers canvis en la fosforilació aberrant de tau a les serines 202 i 205 mitjançant l'anticòs AT8. Les troballes van identificar les neurones LC com la població cel·lular que mostrava l'aparició més primerenca d'immunoreactivitat per a AT8, abans de l'aparició en regions clàssicament tau-positives com l'escorça entorrinal (Braak et al., 2011). És important destacar que aquest estudi i la preponderància de l'evidència experimental d'altres fonts han demostrat que la patologia tau s'estén per tot el cervell mitjançant un mecanisme "semblant als prions". Les dades transversals suggereixen que la sembra local d'agregats de tau condueix a la transferència a regions cerebrals veïnes, on les espècies patològiques de tau funcionen com a plantilla per a l'agregació de tau en neurones anteriorment sanes.

Per determinar la relació de la fosforilació de tau amb la hipòtesi del prió, es va realitzar un estudi de seguiment per investigar la capacitat de sembra de tau a la LC (Kaufman et al., 2018). En aquest estudi, la sembra de tau va ser seguida de tauopatia a les escorces trans-entorinal i entorrinal, mentre que la capacitat de sembra no es va detectar dins del LC fins a etapes posteriors de l'AD. Per tant, un treball addicional que inclou l'ús d'una gamma més àmplia d'anticossos fosfo-tau, així com molècules tau fosfo-nulles i fosfomimètiques, podria ajudar a desvincular la fosforilació tau a la LC de la capacitat de sembra tau. En un estudi post mortem, un grup de (n=10) pacients amb deteriorament cognitiu lleu amnèstic (aMCI) van tenir una pèrdua del 30 per cent de neurones LC-NE en comparació amb els controls normals coincidents per edat (NCIS) i un altre Es va observar una reducció del 25 per cent en el grup que moria amb AD (Kelly et al., 2017). Així, l'etapa final de l'AD va implicar una pèrdua d'un ~ 55 per cent de neurones LC en comparació amb els controls coincidents amb l'edat (figura 4). Una anàlisi posterior va mostrar que les puntuacions de les proves cognitives als subgrups sense deteriorament cognitiu (NCI) i aquells amb aMCI van mostrar una correlació significativa (r ~ 0, 5) amb el recompte de neurones LC postmortem. Entre les diferents puntuacions clíniques, la puntuació cognitiva global (GCS), la memòria episòdica, la memòria de treball i la capacitat visuoespacial tenien correlacions significatives amb els recomptes de LC (p < 0,05).="" en="" particular,="" no="" hi="" va="" haver="" correlacions="" significatives="" amb="" la="" puntuació="" de="" l'examen="" d'estat="" minimental,="" la="" memòria="" semàntica="" i="" la="" velocitat="" perceptiva="" en="" els="" altres="" exàmens="" clínics.="" l'anàlisi="" de="" les="" transcripcions="" d'arnm="" en="" els="" tres="" conjunts="" de="" mostres="" post="" mortem="" va="" mostrar="" una="" expressió="" reduïda="" dels="" gens="" implicats="" en="" la="" respiració="" mitocondrial="" i="" l'homeòstasi="" redox.="" els="" autors="" també="" van="" observar="" augments="" de="" la="" densitat="" de="" les="" plaques="" neurítiques="" i="" la="" desregulació="" de="" la="" plasticitat="" estructural="" amb="" la="" progressió="" de="" la="" malaltia="" a="" la="" lc="" de="" mostres="" de="" teixit="" de="" ma="" post="" mortem="" amb="" una="" progressió="" creixent="" de="" la="" malaltia="" (kelly="" et="" al.,="">

La investigació sobre rosegadors dóna suport a la importància funcional de la LC per a l'aparició de la patologia tau, i recentment també es van revelar dèficits de comportament semblants a l'AD en models de rosegadors que impliquen la LC. En un estudi, les rates TgF344 (que contenen les mutacions sueques a la proteïna precursora de l'amiloide i les mutacions Δ exon 9 a la presenilina 1) van mostrar patologia tau a la LC abans del desenvolupament de tau hiperfosforilada a l'escorça entorrinal o a l'hipocamp (Rorabaugh et al. ., 2017). En el mateix estudi, l'aprenentatge espacial es va veure deteriorat a les rates TgF344 i l'activació de LC mitjançant DREADD va ser suficient per restaurar l'aprenentatge invers. En un altre estudi, es va provar el paper de la tau en els canvis cognitius mitjançant la transducció a la LC de rates TH-Cre, una forma pseudofosforilada del gen tau humà (Ghosh et al., 2019). Aquestes rates modificades genèticament es van provar per la seva capacitat de discriminar les olors. Com era d'esperar, la injecció de tau específicament a rates de 14 a 16-mesos va provocar dèficits en la discriminació d'olors uns 5 a 6 mesos més tard, imitant així l'anòsmia de l'AD. En conjunt, aquests estudis recents sobre rosegadors donen suport a les primeres observacions fetes per Braak i els seus col·legues i destaquen la importància de la patologia primerenca en la progressió de la malaltia de LC a AD.

A més de la pèrdua de la senyalització i la funció neurològica normal, l'evidència acumulada descriu l'impacte immunològic de la pèrdua de NE al SNC. Així, dades recents han demostrat que la degeneració de NE provoca una retracció dels processos microglials en els seus estats de repòs i activats mitjançant una senyalització deteriorada als adrenoceptors 2- i 2- (Gyoneva i Traynelis, 2013; Liu et al., 2019). ). La pèrdua degenerativa d'aquest neurotransmissor al SNC condueix a una disfunció de la microglia i un augment de la neuroinflamació. En models murins, s'ha demostrat que la NE és responsable de suprimir la transcripció proinflamatòria, la producció de citocines i quimiocines a la microglia (Heneka et al., 2010). Aquest estudi també va demostrar que la disminució de la concentració de NE cerebral condueix a una motilitat reduïda de la microglia als llocs de plaques amiloides i l'aparició deteriorada de la fagocitosi activa, fins i tot estenent-se als efectes sobre la poda sinàptica. A més, un estudi sobre l'activació de la microglia per lipopolisacàrids va mostrar la mort induïda per NOS2 de neurones corticals de rata en cultiu (Madrigal et al., 2005). Aquesta apoptosi va ser causada per la sobreproducció d'IL-1 i IL-1b, que són citocines proinflamatòries clau. En el mateix estudi, l'aplicació de NE va reduir la producció de citocines, iniciant un rescat de les neurones corticals (Madrigal et al., 2005). Curiosament, es van observar alteracions concomitants en GFAP plus i Iba1 més cèl·lules glials a la LC de rates model TgF344 AD d'un mes d'edat, i la infusió de pseudo-fosfo-tau humà a la LC va donar lloc a l'acumulació de tau humana. en neurones corticals i microglia (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). D'acord amb aquests resultats experimentals, les mostres humanes post mortem suggereixen que es produeix una neuroinflamació progressiva i contínua durant la malaltia de l'AD, i l'extensió d'aquesta neuroinflamació és un factor crucial per augmentar la mortalitat (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus i Heneka, 2017).

6 DISCUSSIÓ

La innervació LC-NE/DA està implicada en totes les etapes de formació, consolidació i recuperació de la memòria basada en l'hipocamp, i la degeneració de LC en l'AD és un marcador precoç i un factor clau en la progressió de la malaltia i els símptomes cognitius. La implicació de la degeneració LC pot tenir implicacions per a noves intervencions terapèutiques. La patologia LC és una troballa destacada en l'anàlisi post mortem de pacients amb AD (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). De fet, hi ha una certa degeneració de la LC en les primeres etapes de la malaltia, que podria ser un factor que contribueix a les alteracions cognitives (Gannon et al., 2015; Gannon i Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2007; 2019). Han sorgit associacions clares entre la pèrdua de neurones LC-NE i les manifestacions clíniques antemortem de deterioraments neurològics en pacients amb AD, cosa que suggereix la degeneració de LC com a biomarcador de la progressió de la malaltia. De fet, els estudis de PET amb el lligand transportador de noradrenalina (S, S)-[18F] FMeNER-D2 mostren una clara disminució de la densitat d'unió a LC i al tàlem, que és la regió terminal més densa (Gulyas et al., 2010).

Com que la MA es manifesta amb múltiples símptomes que no sempre són fàcilment distingibles dels d'altres formes de demència, millorar la precisió del diagnòstic precoç permetria una atenció adequada al pacient. Les proves neuropsiquiàtriques o cognitives informades per la comprensió de la contribució de LC NE/DA en els processos de memòria de l'hipocamp podrien ajudar a identificar defectes en el LC. Actualment, les proves clíniques per a la sospita d'AD avaluen múltiples aspectes de la memòria, la retenció, l'estat d'ànim, la funció motora i la disfunció cognitiva. No obstant això, observem l'aparent relació entre la senyalització NE deteriorada i els aspectes conductuals del trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH), que poden superposar-se als canvis cognitius de l'AD. Això implica que les proves cognitives extretes de la literatura sobre TDAH poden facilitar el diagnòstic precoç de l'AD. En altres dominis, l'extensió individual de la pèrdua de NE pot contribuir a aspectes comportamentals específics de la MA (Herrmann et al., 2004). La consideració del component noradrenèrgic d'aspectes del quadre clínic i fisiopatològic de la MA podria resultar crucial en el disseny d'intervencions futures, que és més probable que siguin eficaços amb eficàcia quan s'implementen a principis de la progressió de la malaltia.