Deterioraments visuals de la memòria a curt termini en la malaltia d'Alzheimer familiar presimptomàtica: un estudi observacional longitudinal

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

RESUM

Memòria visual a curt termini (s'han associat dèficits WSTM0 inclosa la unió WSTM).Malaltia d'Alzheimer(AD) des de les etapes preclíniques fins a les demències, de manera transversal. No obstant això, falten investigacions longitudinals. L'objectiu d'aquest estudi era avaluar la funció VSTM longitudinalment i en relació amb l'aparició esperada dels símptomes en una cohort de malaltia d'Alzheimer familiar. Noranta-nou individus (23 presimptomàtics; 9 simptomàtics i 67 controls) es van incloure en un estudi transversal d'extensió i una submostra de 48 (23 portadors presimptomàtics, 6 simptomàtics i 19 controls), assistint de dues a cinc visites amb una mitjana. interval d'1,3 anys, inclòs en l'estudi longitudinal. Els participants van completar la tasca d'enllaç relacional "Què era on?" (que mesura la memòria per a la identificació d'objectes, la localització i la unió de la ubicació d'objectes en diferents condicions de càrrega i retard de memòria), avaluacions de neuropsicologia i proves genètiques. En comparació amb els controls, els portadors presimptomàtics dins dels 8,5 anys de l'aparició estimada dels símptomes van mostrar una taxa més ràpida de disminució del rendiment de la localització en condicions de retard llarg (4s) i en les mesures de neuropsicologia tradicionals de la memòria episòdica verbal. Aquest estudi representa la primera investigació longitudinal del WSTM i mostra que els canvis en la resolució de la memòria poden ser sensibles al seguiment d'un declivi cognitiu en la preclínicaMalaltia d'Alzheimeralmenys tan aviat com els canvis en les tasques de memòria episòdica verbal més tradicionals.

Paraules clau:Malaltia d'Alzheimer familiar, Malaltia d'Alzheimer, Malaltia d'Alzheimer preclínica, Memòria visual a curt termini, Aparició estimada dels símptomes

Declaració de l'autor de crèdit

Ivanna M. Pavisic Conceptualització, Metodologia, Investigació; Redacció-Esborrany original; Jennifer M. Nicholas: Metodologia, anàlisi formal, redacció-revisió i edició; Yoni Pertzov: conceptualització, metodologia, programari, redacció-revisió i edició; Antoinette O'Connor: administració de projectes, investigació, redacció-revisió i edició, adquisició de finançament; Yuying Liang: metodologia, curació de dades, investigació, redacció-revisió i edició; Jessica D. Collins: investigació, redacció-revisió i edició; Kirsty Lu: creació de dades, revisió i edició de redacció; Philip SJWeston: administració de projectes, investigació, redacció-revisió i edició, adquisició de finançament; Natalie S.Ryan: investigació, redacció-revisió i edició; Masud Husain: conceptualització, metodologia, redacció-revisió i edició; Nick C.Fox: Conceptualització, Metodologia, Redacció-Revisió i Edició, Adquisició de finançament; Sebastian J. Crutch: Conceptualització, Metodologia, Redacció-Revisió i Edició, Supervisió, Adquisició de finançament.

1. Introducció

Memòria episòdica progressivael deteriorament és una característica central i definidora de la malaltia d'Alzheimer (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Els dèficits de memòria a curt termini (STM), la capacitat de mantenir temporalment la informació durant segons (Atkinson i Shiffrin, 1968, 1971), han estat relativament menys estudiats. Clàssicament, l'STM s'ha provat utilitzant mesures de "span" on se'ls demana als participants que recordin una sèrie d'estímuls (Groeger et al., 1999). Tot i que aquestes mesures quantals (discretes) han estat fonamentals per desenvolupar la nostra comprensió de la funció de memòria, no són tan sensibles per detectar canvis en la resolució de la memòria a causa de la naturalesa binària de les respostes mesurades (record correcte vs incorrecte). L'any 2014, Ma i els seus col·legues (Ma et al., 2014) van proposar un nou enfocament per estudiar la resolució amb la qual es mantenen els elements, argumentant que el fet que una persona no recordi correctament un element no vol dir que no en tingués memòria. en absolut. Les tasques de reproducció retardada (per exemple (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) es basen en recordar una característica i reproduir les característiques exactes emmagatzemades després d'un període de retenció utilitzant un espai de resposta analògic continu (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). En estudis recents, s'ha informat que les tasques de reproducció retardada són més sensibles que les mesures d'abast convencionals de STM, especialment en poblacions clíniques (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Muleta

un Centre de Recerca de Demència, Departament de Malalties Neurodegeneratives, Institut de Neurologia de la UCL, Londres, Regne Unit

b UK Dementia Research Institute at University College London, Londres, Regne Unit

c Departament d'Estadística Mèdica, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres, Regne Unit

d Departament de Psicologia, Universitat Hebrea de Jerusalem, Israel

Departament de Neurociència Clínica de Nuffield, Universitat d'Oxford, Regne Unit

f Departament de Psicologia Experimental, Universitat d'Oxford, Regne Unit

El concepte de "DA preclínica" continua evolucionant i està subjecte a debat, però els criteris clínics actuals, almenys a nivell d'investigació, permeten diagnosticar-lo en individus asimptomàtics sense evidència de deteriorament cognitiu objectiu (Sperling et al., 2011). però amb una acumulació de -amiloide (A) (Jack i Holtzman, 2013). Desenvolupar una millor comprensió dels canvis preclínics de l'AD i millorar els mètodes per a la detecció precoç pot oferir la millor oportunitat d'èxit terapèutic abans que es produeixi una pèrdua neuronal irreversible.

Feu clic a Cistanche tubulosa en pols per a la malaltia d'Alzheimer

Una línia important d'investigació ha suggerit que la capacitat d'unir les característiques d'objectes a la memòria visual a curt termini (VSTM) es veu afectada de manera crítica en l'AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). L'interès per aquestes tasques va augmentar quan els estudis van suggerir que es podrien detectar deterioraments en les etapes preclíniques de la malaltia, amb més sensibilitat que altres mesures de memòria tradicionals (Parra et al., 2010b). Un estudi de Liang i els seus col·legues va trobar dèficits per a la unió a la localització d'objectes i la localització de la posició objectiu en portadors familiars presimptomàtics de la malaltia d'Alzheimer (FAD), en les condicions de tasca més difícils (càrrega més alta i retard més llarg per a la unió de la ubicació de l'objecte i càrrega més alta). a través dels retards per a la localització de la posició objectiu (Liang et al., 2016)). El FAD és una condició autosòmica dominant causada per mutacions en la presenilina 1 (PSEN1), la presenilina 2 (PSEN2) o la proteïna precursora d'amiloide (APP) (Ryan et al., 2016), i les seves mutacions patògenes en aquests gens són gairebé el 100 per cent. penetrant (Ryman et al., 2014). El FAD comparteix moltes característiques (és a dir, clíniques, radiològiques i histopatològiques) amb la MA esporàdica (Rossor et al., 1996; Ryan i Rossor, 2010), i l'edat d'inici del FAD és raonablement similar entre els membres de la família, la qual cosa fa que aquesta cohort sigui especialment valuosa per a l'estudi de les etapes preclíniques de la MA (Ryman et al., 2014).

A la vista d'aquestes troballes, hi ha una sèrie de preguntes sense resposta:

1. Els dèficits preclínics transversals en VSTM també es reflecteixen en el rendiment de la tasca longitudinal?

2. Atès que l'edat esperada d'un individu a l'inici dels símptomes es pot estimar a partir de l'inici dels seus pares, quina relació hi ha entre el rendiment VSTM d'un individu i la proximitat als anys esperats fins a l'inici (EYO) en el moment de la prova?; I finalment, per comparar:

3. El declivi cognitiu longitudinal dels portadors de mutacions presimptomàtiques i simptomàtiques es veu en altres tasques de neuropsicologia més tradicionals?

Per tant, primer volíem ampliar el treball de Liang i els seus col·legues (Liang et al., 2016) en una mostra més gran i, en segon lloc, explorar com va canviar VSTM en portadors de mutacions FAD presimptomàtiques i simptomàtiques amb EYO. Finalment, per comparar, avaluem el descens longitudinal de les tasques de neuropsicologia tradicionals. Segons el nostre coneixement, cap altre estudi ha examinat longitudinalment les funcions de VSTM en una cohort preclínica com ara FAD.

2. Mètodes

2.1. Disseny de l'estudi i participants

Els participants van ser reclutats de l'estudi longitudinal FAD en curs al Centre de Recerca de Demència, University College London, que rep referències de tot el Regne Unit si tenien antecedents familiars autosòmics dominants d'AD i una mutació patològica coneguda en els gens PSEN1 o APP en almenys un. familiar afectat. També es van reclutar a l'estudi persones sans (sense antecedents familiars d'AD) a partir de la nostra base de dades de recerca. Els criteris d'inclusió també requerien que els participants tinguessin una agudesa visual i una visió del color normals o corregidas a la normal i una precisió mitjana superior o igual al 70 per cent en el rendiment d'identificació a la visita de referència (vegeu (Liang et al., 2016)).

L'anàlisi de mutacions es va dur a terme mitjançant la seqüenciació de Sanger (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Els resultats genètics estaven disponibles per a tots els individus en risc, ja sigui clínic o d'investigació. Els resultats genètics de la investigació només es van compartir amb l'estadístic implicat en l'estudi i no es van revelar als participants ni a altres investigadors que es van quedar cecs per saber si els individus presimptomàtics eren portadors de mutacions o no portadors.

En conseqüència, l'estudi va incloure portadors simptomàtics, portadors presimptomàtics i controls: els individus simptomàtics eren portadors de mutacions que tenien símptomes cognitius compatibles amb l'AD; Els individus presimptomàtics eren portadors de mutacions que no havien desenvolupat símptomes i que van puntuar zero a l'escala Clinical Dementia Rating (CDR) (Morris, 1993) i els participants del control estaven formats tant per no portadors (individus en risc que van resultar negatius per a mutacions patològiques) com per individus sans (de la nostra base de dades de recerca). Segons Liang i els seus col·legues, vam utilitzar EYO com a aproximació de fins a quin punt els individus (presimptomàtics i simptomàtics) estaven des de l'inici dels símptomes (Liang et al., 2016). Això es va basar en l'edat d'un individu en el moment de l'avaluació restada de l'edat en què el seu progenitor afectat va desenvolupar els símptomes (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014) amb un valor positiu que indica anys des/post-inici. i un valor negatiu que indica anys fins a/pre-inici. De manera similar als estudis anteriors de FAD (Weston et al., 2020), vam realitzar una anàlisi exploratòria mitjançant la qual els PMC es van separar en els més allunyats i els més propers a l'inici esperat utilitzant el valor mitjà de l'EYO dels PMC al nostre conjunt de dades (8,5 anys abans). inici). Això va donar lloc als quatre grups següents basats en l'estat d'un participant a l'avaluació inicial: portadors simptomàtics; Portadors de mutacions presimptomàtiques "primers" (PMC) (més de 8,5 anys des de l'inici esperat), PMC "tards" (menys de 8,5 anys des de l'inici esperat) i controls. Això es va fer reconeixent que els canvis cognitius subtils es produeixen fins i tot en les etapes presimptomàtiques del FAD (per exemple (O'Connor et al., 2020)) i que aïllant les PMC més properes a l'inici, els dèficits cognitius subtils serien més pronunciats que en els PMC més allunyats de l'inici esperat.

A més, també vam considerar com el rendiment variava contínuament amb a) EYO (per a tots els portadors de FAD: simptomàtics i presimptomàtics) i b) anys reals fins i des de l'inici dels símptomes (AYO) per als portadors simptomàtics (N=6) i PMC. que es van convertir en portadors simptomàtics al llarg de l'estudi (N=3). L'edat real d'inici es va definir com l'edat en què l'individu o algú que coneixia bé el pacient va notar per primera vegada els símptomes progressius del FAD.

L'anàlisi transversal va incloure 99 individus: 67 controls (16 germans no portadors) i 32 portadors de mutacions, 9 dels quals eren simptomàtics. Les diferències entre el nostre estudi transversal i Liang i col·legues (Liang et al., 2016) van ser: l'addició de n=17 individus en risc (portadors de mutacions i no portadors); n=1 portador simptomàtic i l'exclusió de n=1 individu en risc (vegeu Materials suplementaris, fig. e1, per a més detalls). Tingueu en compte que l'estat de mutació d'aquests individus en risc no es divulga per evitar que es desenvolupi l'estat genètic.

L'anàlisi longitudinal va incloure 48 participants que van assistir entre 2 i 5 visites (mediana 3), a intervals que van des de 0,5 a 3,9 anys (mediana 1,3): 19 controls (12 germans no portadors) i 29 portadors de mutacions. , 6 dels quals eren simptomàtics des de la primera valoració. (Temps mitjà de seguiment: controls=2,8 [SD 1,7] anys, interval {{20}}–6; primers PMC=3,7 [1,7] anys, rang=1–6 anys; PMC tardà=3,4 [1,7] anys, rang=1–6; portadors simptomàtics=2,6 [0,7] anys, rang {{38} }}–4))

Tots els subjectes van donar el consentiment informat per escrit per participar. L'estudi va ser aprovat pel Comitè d'ètica d'investigació conjunta de l'Hospital Nacional de Neurologia i Neurocirurgia i de l'Institut de Neurologia (posteriorment, Comitè del Servei Nacional d'Ètica de Recerca, London Queen Square, Comitè d'Ètica de Recerca ref 11/LO/0753).

2.2. Protocol

El protocol d'estudi incloïa una avaluació clínica i neuropsicològica i el "Què era on?" Experiment VSTM (Pertzov et al., 2012). Es van realitzar entrevistes detallades amb persones en risc de FAD i els seus informants propers per avaluar la presència de símptomes cognitius o conductuals atribuïbles a l'AD. La MA es va diagnosticar d'acord amb els criteris de Dubois (Dubois et al, 2007, 2010). Es van administrar el mini-examen de l'estat mental de Folstein (MMSE) (Folstein et al., 1975), el CDR (Morris, 1993) i l'escala d'ansietat i depressió hospitalària (Zigmond i Snaith, 1983).

La bateria de proves neuropsicològiques incloïa mesures de diversos dominis cognitius: memòria episòdica (test de memòria de reconeixement (RMT) per a paraules i cares (Warrington, 1996)); memòria de treball (interval de dígits (Wechsler, 1987)); funció intel·lectual (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) (Wechsler, 1999)); funció executiva (Stroop (1935)); denominació confrontacional (prova de denominació graduada (McKenna i Warrington, 1983); vocabulari (escala de vocabulari d'imatges britàniques (BPVS) (Dunn i Dunn, 2009)); aritmètica (test d'aritmètica de dificultat graduada (GNT) (Jackson i Warrington, 1986)), percepció visual (prova de decisió d'objectes a partir de la bateria de percepció d'objectes visuals i espais (VOSP) (Warrington i James, 1991)); velocitat de processament (prova de símbol de dígits (Wechsler i De Lemos, 1981)) i intel·ligència premòrbida estimada (National Adult Reading). Test) (NART) (Law i O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Taula 1).

"Què era on?" s'ha descrit en publicacions anteriors (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). A la figura 1 es mostra una representació de la tasca. Els participants es van asseure a uns 42 cm davant d'una pantalla interactiva sensible al tacte (Dell Inspiron One 2320) amb una matriu de 1920 × 1080-píxels corresponent a aproximadament 62 × 35◦ d'angle visual. En cada assaig, els participants van veure 1 o 3 objectes fractals, cadascun situat a l'atzar a la pantalla, i se'ls va demanar que recordessin tant la identitat de l'objecte com les seves ubicacions. Aleshores es va mostrar una pantalla en blanc durant 1 o 4 segons (s) de durada, seguida d'una matriu de prova en la qual apareixien dos fractals al llarg del meridià vertical. Un d'ells es trobava a la matriu de memòria anterior (el fractal objectiu), mentre que l'altre era una làmina (distractor). La làmina no era un objecte desconegut, sinó que formava part del conjunt general d'imatges fractals presentades al llarg de l'experiment. Tots els objectes, incloses les làmines, es van extreure d'un grup de 60 fractals que es van utilitzar durant l'experiment. Els participants havien de seleccionar el fractal que recordaven de la matriu de memòria i arrossegar-lo a la seva ubicació. Això va proporcionar una mesura contínua de l'error de localització. Cada participant va realitzar un bloc de pràctica de 10 assaigs (no inclosos a l'anàlisi) seguit de dos blocs de prova, cadascun format per 10 assaigs amb 1 fractal i 40 assaigs amb 3 fractals, amb un nombre equilibrat d'assaigs amb un retard d'1 o 4 segons entre la memòria i la memòria. matrius de prova.

En aquest article, les troballes se centren en tres resultats que es van incloure a l'estudi transversal anterior (Liang et al., 2016): els valors mitjans no ajustats es donen amb SD tret que s'indiqui el contrari. SD=desviació estàndard; NA=no aplicable; PMC=portador de mutacions presimptomàtiques; EYO=anys estimats des de l'inici dels símptomes (un valor negatiu indica una edat més jove que la seva edat estimada a l'inici dels símptomes); AYO=anys reals des de l'inici (els valors positius indiquen anys posteriors a l'inici); Les puntuacions d'ansietat i depressió de l'escala d'ansietat i depressió hospitalària HADS =; coeficient intel·lectual=quocient d'intel·ligència; MMSE=examen d'estat mental mini; escala de valoració de la demència clínica CDR =; prova de memòria de reconeixement RMT =; GNT=prova de denominació classificada; Decisió d'objecte VOSP OD=a partir de la bateria de percepció de l'objecte visual i de l'espai. Els àmbits de dígits cap endavant i cap enrere es prenen de l'escala de memòria WMS-R ¼ Wechsler. Les dades de neuropsicologia estaven disponibles a la línia de base per a 64 participants per al coeficient intel·lectual de rendiment, coeficient intel·lectual verbal; 98 per a total aritmètic, GNT, NART, VOSP; 99 per a cares RMT, paraules RMT, amplitud de dígits cap endavant, abast de dígits cap enrere; 71 per a BPVS; i 78 per a Stroop (s). Negreta=significatiu; *: la diferència entre el grup de pacients i els controls per a aquesta variable va ser significativa a p <0,05; **:="" la="" diferència="" entre="" el="" grup="" de="" pacients="" i="" els="" controls="" per="" a="" aquesta="" variable="" va="" ser="" significativa="" a="" la=""><>

• Rendiment d'identificació: proporció de proves on s'ha escollit l'objecte correcte.

• Error de localització: la distància (en graus d'angle visual) entre el centre de l'objecte objectiu un cop col·locat a la seva ubicació recordada i la seva ubicació real (original) a la matriu de memòria (només objectes identificats correctament).

•Errors d'intercanvi: el percentatge d'objectes identificats correctament col·locats dins d'una excentricitat de 4,5 graus d'altres fractals a la condició de l'element de la matriu original-3- només (enllaç d'ubicació d'objecte). D'acord amb estudis anteriors (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), es va utilitzar un llindar de 4,5 graus, ja que els objectes mai es van presentar a menys de 9 graus els uns dels altres a la matriu de memòria i, per tant, un objecte no es podia presentar. intercanviar-se amb més d'un objecte.

Liang i els seus col·legues també van examinar el "Control de l'element més proper (NIC)": un índex de precisió de localització independentment de la identitat de l'objecte, calculat com la distància entre el centre de l'objecte objectiu un cop col·locat a la seva ubicació recordada i el centre de la ubicació més propera a la matriu de memòria: qualsevol element que fos, és a dir, és agnòstic a la identitat del fractal més proper. Va proporcionar una mesura de l'error de localització descomptant els efectes dels errors d'intercanvi només per a la condició d'elements 3-(Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Els resultats d'aquest resultat es proporcionen als Materials suplementaris (secció 2.2)

2.3. Anàlisi estadística

A causa d'una distribució esbiaixada, l'error de localització absolut es va transformar en registre i la proporció d'errors d'intercanvi es va transformar en arrel quadrada abans de l'anàlisi.

2.3.1. Anàlisi transversal

Com a estudi d'extensió, les dades es van analitzar inicialment de manera transversal. Es van comparar les puntuacions demogràfiques inicials i de neuropsicologia entre els controls i cadascun dels portadors simptomàtics, els PMC primerencs i els PMC tardans mitjançant ANOVA o la prova de Kruskal-Wallis on la distribució de la variable estava esbiaixada. Es va utilitzar la prova exacta de Fishers per comparar la distribució del sexe entre els grups.

El rendiment del VSTM a la visita de referència es va comparar entre els controls i cadascun dels portadors simptomàtics, els PMC primerencs i els PMC tardans mitjançant models de regressió logística per a la identitat de l'objecte i el model de regressió lineal per a totes les altres mesures. Es van utilitzar errors estàndard robustos per tenir en compte mesures repetides. Els models es van ajustar pel retard (1 vs 4s), el bloc (1 vs 2), el nombre d'ítems (1 vs 3, si escau), el sexe, l'edat inicial i el NART al principi. Es van utilitzar proves d'interacció per examinar si les diferències del grup en el rendiment variaven segons el retard, el bloqueig i el nombre d'ítems.

2.3.2. Anàlisi longitudinal

Per avaluar longitudinalment la funció de VSTM, el canvi al llarg del temps en VSTM es va investigar de tres maneres: i) comparació de la taxa de canvi en el rendiment de VSTM (per a cada mètrica) entre controls i cadascun dels portadors simptomàtics, PMC primerenques, PMC tardàs (amb grups definits pel seu estat inicial). El canvi longitudinal en la identitat de l'objecte es va analitzar mitjançant un model de regressió logística d'efectes mixts i l'anàlisi dels altres resultats VSTM va utilitzar un model lineal d'efectes mixtos. Els models es van ajustar pel retard, el bloc, el nombre d'ítems (si escau), el sexe, l'edat inicial i el NART al principi, i es van utilitzar proves d'interacció per examinar si les diferències de grup en les taxes de canvi en el rendiment variaven segons el retard, el bloc. , i una sèrie d'elements. ii) examen de l'associació entre el rendiment VSTM i l'EYO com a mesura contínua (en portadors de mutacions presimptomàtiques i simptomàtiques) després d'ajustar-se per a un envelliment saludable. Això es va fer mitjançant la inclusió de l'estat del portador de mutació, EYO, EYO quadrat (només en portadors de mutació) i l'edat a la visita com a predictors al model. Incloent el control, les dades van permetre estimar l'efecte de l'edat a la visita tant en controls com en portadors de mutacions. La raó per incloure l'edat a la visita era garantir que qualsevol diferència observada en el rendiment de VSTM amb l'augment de l'EYO es pogués atribuir a l'EYO en lloc de l'envelliment, ja que els més propers a l'inici també tendeixen a ser de més edat. Aquesta anàlisi que utilitza EYO com a mesura contínua es va incloure per abordar les limitacions associades a la categorització de la mesura EYO (Altman i Royston, 2006). iii) examen de l'associació entre el rendiment VSTM i AYO com a mesura contínua en els participants FAD on això es coneixia (portadors simptomàtics a la línia de base (N=6) i PMC tardàs que es van tornar simptomàtics durant els "convertidors" de l'estudi: N=3) després de tenir en compte l'envelliment saludable com per a l'anàlisi EYO. La raó d'aquesta anàlisi va ser que els anys reals, més que els esperats, fins a l'inici proporcionaran una estimació més precisa de com varia la funció VSTM amb la proximitat a l'inici. Pel que fa a l'enfocament "i)", la identitat de l'objecte es va analitzar mitjançant un model de regressió logística d'efectes mixts i l'anàlisi dels altres resultats VSTM va utilitzar un model lineal d'efectes mixts per als enfocaments "ii)" i "iii)". En els enfocaments 'ii)' i 'iii)', per a cada model es va calcular la diferència mitjana prevista per als controls i per EYO o AYO en els portadors, fixant l'edat i la NART a la mitjana de la mostra i per a un equilibri igual de sexes i EYO i AYO també van calcular les condicions de la tasca i les diferències entre la mitjana dels portadors de mutacions i la mitjana dels controls. A més, es van ajustar els models pel retard, el bloqueig, el nombre d'ítems (si escau), el sexe i la NART a la línia de base, i es van utilitzar proves d'interacció per examinar si l'associació amb EYO o AYO (respectivament) diferia per retard, bloqueig, i el nombre d'elements.

Finalment, per avaluar si el declivi cognitiu dels portadors de mutacions presimptomàtiques i simptomàtiques es va observar en altres tasques de neuropsicologia més tradicionals. Es va comparar el canvi longitudinal en el rendiment de la neuropsicologia entre els controls i cadascun dels portadors simptomàtics, els PMC primerencs i els PMC tardans, es va utilitzar una regressió lineal d'efectes mixts per a l'anàlisi del coeficient intel·lectual verbal WASI, el coeficient intel·lectual de rendiment WASI, aritmètica, BPVS, GNT, NART i Stroop. . Es va utilitzar un model de regressió logística d'efectes mixts per a paraules RMT, cares RMT i VOSP. Es va utilitzar un model de regressió logística ordinal d'efectes mixts per a l'abast de dígits cap endavant i l'espai de dígits cap enrere. Tots els models es van ajustar pel sexe, l'edat inicial i la NART al principi.

Per a totes les anàlisis, la significació estadística es va establir a p < 0,05="" i="" les="" anàlisis="" es="" van="" realitzar="" a="" stata="" v.14="" o="" posterior.="" consulteu="" els="" materials="" suplementaris="" per="" obtenir="" més="" detalls="" sobre="" els="" mètodes="" estadístics="" (secció="">

3. Resultats

3.1. Anàlisi transversal per a N=99

3.1.1. Demografia i neuropsicologia tradicional

Les característiques de referència dels grups es presenten a la taula 1. Seixanta-set controls i 32 portadors van completar el "Què era on?" tasca transversalment. Els primers PMC estaven de mitjana a 12,9 anys de l'inici esperat i, en comparació amb els controls, eren de mitjana més joves (t (95)=-1,89, p=0.{{40}}. 62), i va tenir puntuacions més baixes en: coeficient intel·lectual verbal (t (60)=-2,55, p=0.013), BPVS (U {{15} }}, p=0,004) i mesures NART (U=204,5, p=0,006). Els PMC tardans van ser de mitjana 5,8 anys abans de l'inici esperat i, en comparació amb els controls, tenien una educació més baixa (U=183,5, p=0,021), una ansietat inicial més baixa (U=219, p.=0,034) i puntuacions de depressió (U=205, p=0,018) i tenien puntuacions significativament més baixes per al coeficient intel·lectual verbal (t (60)=-2,78, p=0.007) però puntuacions similars a les mesures restants. Els portadors simptomàtics eren de mitjana 3,0 anys després de l'inici esperat i, com s'esperava, eren més grans que els controls (t (95)=3,11, p=0,026), tenien un MMSE més baix (U=65 , p <0,001) i="" puntuacions="" significativament="" pitjors="" en="" tasques="" de="" neuropsicologia,="" inclosa="" l'aritmètica="" (t="" (94)="-2,74," p="0,007)," rmt="" per="" a="" paraules="" (u="79," p="" {="" {55}},001),="" amplitud="" de="" dígits="" (u="158," p="0,015)" i="" stroop="" (u="39," p=""><0,001) (taula="" 1).="" a="" més,="" la="" puntuació="" global="" de="" cdr="" va="" ser="" indicativa="" de="" deterioraments="" cognitius="" consistents="" amb="" l'ad="" (en="" una="" etapa="" relativament="" primerenca:="" mitjana="0,6" (de="" 0,2),="" rang="0,5-1," taula="">

Les característiques inicials dels participants inclosos en l'estudi longitudinal (N=48) es donen als Materials suplementaris (taula e1).

3.1.2. Rendiment VSTM

El rendiment de VSTM va ser significativament pitjor amb una càrrega de memòria més alta (3 vs 1 element) (odds ratio (OR) per a la identificació correcta=0,20 [IC del 95% 0,15, { {13}}.28], Z {{10}} - 9.86, p <{{3{0}}.{{2{0} }1;="" error="" de="" localització="2,82" vegades="" més="" gran="" [2,65,="" 3,00],="" t="" (97)="33,1," p=""><0,001). un="" retard="" més="" llarg="" (4="" vs="" 1="" s)="" també="" es="" va="" associar="" amb="" un="" pitjor="" rendiment="" d'identificació="" (or="0,82" [ci="" 0,71,="" 0,95],="" z="-" 265,="" p="0,008)" i="" localització="" rendiment="" (error="" de="" localització="26,9" per="" cent="" més="" gran="" [21,9="" per="" cent,="" 32,1="" per="" cent="" ],="" t="" (97)="11,73," p=""><0,001), però="" no="" va="" afectar="" la="" proporció="" d'intercanvi="" (diferència="" en="" la="" proporció="" d'error="" d'intercanvi="" √="0,002" [-0,026,="" 0,030],="" t="" (97)="4,74," p="">

Els portadors simptomàtics tenien un 44,0 [IC del 95 per cent 25,4, 56,7] per cent de probabilitats més baixes d'identificar correctament l'objectiu (Z=- 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}},1,="" 77,5]="" per="" cent="" d'error="" de="" localització="" més="" gran="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" i="" va="" fer="" una="" proporció="" més="" gran="" d'errors="" d'intercanvi="" (diferència="" en="" √proporció="" d'error="" d'intercanvi="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p=""><0.001) en="" comparació="" amb="" els="" controls="" (vegeu="" també="" la="" taula="" 1="" per="" als="" valors="" mitjans="" no="" ajustats).="" no="" hi="" va="" haver="" diferències="" significatives="" entre="" els="" pmc="" primerencs="" i="" els="" controls="" o="" els="" pmc="" tardans="" i="" els="" controls="" (taula="" 1,="" figura="" 2).="" no="" hi="" va="" haver="" evidència="" d'una="" interacció="" entre="" el="" grup="" i="" el="" retard="" o="" el="" grup="" i="" el="" nombre="" d'ítems="" en="" la="" identificació="" (proves="" d'interacció="" entre="" grups:="" retard="" х2="" (3)="4,34," p="0,227;" ítems="" (х2)="" (3)="1,96," p="0,580)" o="" localització="" (proves="" d'interacció="" entre="" grups:="" retard="" f="" (3,97)="1,08," p="0." 362;="" ítems="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)." tanmateix,="" hi="" va="" haver="" una="" interacció="" entre="" el="" retard="" i="" la="" proporció="" d'errors="" d'intercanvi="" (prova="" d'interacció="" entre="" grups:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," per="" la="" qual="" cosa="" els="" portadors="" simptomàtics="" van="" mostrar="" diferències="" més="" grans="" en="" comparació="" amb="" els="" controls="" en="" el="" retard="" llarg="" (diferència="" en="" la="" proporció="" d'error="" d'intercanvi="0.203)" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4,89;" p=""><0,001) que="" el="" retard="" curt="" (diferència="" en="" la="" proporció="" d'error="" d'intercanvi="" √="0},123" [0,058,="" 0,187];="" t="" (97)="" )="3,78;" p=""><0,001) (proves="" d'interacció="" per="" retard:="" portadors="" simptomàtics:="" f="" (1,97)="8,27," p="0,005;" pmc="" primerenques:="" f="" (1,97)="1,71," p="0,194;" pmc="" tardanes:="" f="" (1,97)="0,01," p="">

Tot i que no hi va haver una interacció significativa del grup amb el bloc (proves d'interacció entre grups: identificació Х2 (3)=3.09, p=0.378; localització F (3,97)=1,92, p {{{10}},131; canvia F (3,97)=2.06, p=0,110 ), vam investigar el rendiment al primer bloc per retard, després que Liang i els seus col·legues van trobar una proporció significativament més alta d'errors d'intercanvi al grup PMC que als controls, a la condició de retard llarg del primer bloc (Liang et al., 2016). Tal com es va veure en l'anàlisi pentinant ambdós blocs, al bloc 1 els portadors simptomàtics van mostrar diferències més grans en comparació amb els controls en la condició de retard llarg (diferència en la proporció d'error d'intercanvi=0,159 [0,039, 0,279]; t (97). )=2,62; p=0,010) que el retard curt (diferència en la proporció d'error d'intercanvi=0,079 [-0,02, 0,179]; t (97)=1,55; p=0,125) (prova d'interacció per al retard al bloc 1, portadors simptomàtics: F (1,97)=8,20, p {{50 }}.005). No van sorgir diferències significatives a nivell presimptomàtic per a cap retard en el bloc 1 (taula 1, figura 2).

En conjunt, les troballes transversals presentades aquí no reprodueixen completament l'estudi de Liang i els seus col·legues (Liang et al., 2016). Concretament, mentre que els participants simptomàtics van mostrar un rendiment més baix per a totes les mètriques en ambdós estudis, els PMC (precoços o tardans) no van mostrar evidències d'una proporció d'error d'intercanvi més gran en la condició de retard més llarg com es va informar anteriorment (Liang et al., 2016). Vegeu els Materials suplementaris (secció 2.4, Fig-e.5) per obtenir una comparació directa entre els nous participants i la cohort publicada prèviament per Liang i els seus col·legues (Liang et al., 2016) i la Discussió per a possibles raons d'aquestes diferències.

3.2. Anàlisi longitudinal per a N=48

Es van incloure quaranta-vuit individus que van completar almenys dues visites anuals a l'anàlisi longitudinal: 19 controls; 20 individus que van romandre PMC durant tota la durada de l'estudi: 12 PMC primerencs, 8 PMC tardans; 3 convertidors-participants que eren PMC tardans a la línia de base però tenien símptomes a la seva última visita de seguiment i 6 portadors simptomàtics.

Tenint en compte totes les visites juntes, retard més llarg (1 vs 4); càrrega de memòria més alta (3 vs 1 element); i el bloc 1 (en comparació amb el bloc 2) van tenir efectes significatius en les mètriques VSTM que van resultar en pitjors: localització, identificació i rendiment d'error d'intercanvi (error més gran, rendiment més baix, vegeu Materials suplementaris, secció 2.3, per a la mida de l'efecte del retard, càrrega de memòria). i bloc a cada mètrica VSTM).

3.2.1. Taxes de canvi de la funció VSTM

3.2.1.1. Rendiment d'identificació. Al llarg de l'estudi, hi va haver pocs canvis al llarg del temps en el rendiment d'identificació dins dels controls i PMC (Z=- 0.11, p=0.913; primers PMC: Z { {9}},19, p=0,850; PMC tardà: Z=- 1,23, p=0,217), mentre que el rendiment dels portadors simptomàtics va disminuir amb el temps (Z {{{ 18}} − 2,53, p=0,011) (vegeu la Taula 2 per conèixer el percentatge de probabilitats d'identificació correcta al llarg del temps dins de cada grup).

No hi va haver cap diferència significativa en la taxa de canvi del rendiment d'identificació entre el grup de PMC i els controls (PMC primerencs: Z {{0}},22, p=0,830 vs la taxa de canvi de controls, PMC tardàs: Z=- 0,85, p=0,395 en comparació amb la taxa de canvi dels controls, vegeu la taula 2 per a les mides de l'efecte), mentre que els portadors simptomàtics van mostrar una disminució més ràpida del rendiment d'identificació temps (Z=- 2,10, p=0,036 vs. taxa de canvi en els controls, amb un 42,8 [2,5, 66,4] per cent de probabilitats d'identificació correcta que els controls a la línia de base que disminueixen fins a 64,7 [3,7, 80,2] ] per cent inferior l'any 3, figura 3A).

No hi va haver interaccions significatives sobre les taxes de canvi entre el grup i el número d'element, la durada del retard o el bloqueig, de manera que aquesta mètrica no es va investigar més (prova d'interacció per al canvi al llarg del temps en els tres grups: ítem: Х2 (3)=2. 64, p=0,451; retard Х2 (3)=2,08, p=0,557; bloc: Х2 (3)=2,90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Rendiment de la localització. El rendiment de la localització generalment es va mantenir igual al llarg de l'estudi per als controls (Z=0,34, p=0,737) i els primers PMC (Z=0,22, p {{10) }}.826), mentre que l'error de localització va augmentar amb el pas del temps per als PMC tardans (Z=2.55, p=0.011) i els portadors simptomàtics (Z=2.13, p { {18}}.033) que reflecteix una disminució del rendiment al llarg del temps (vegeu la taula 2 per veure els canvis percentuals ajustats de l'error de localització al llarg del temps dins de cada grup)

Tenint en compte totes les condicions de la tasca juntes, els PMC tardans i els portadors simptomàtics van mostrar una tendència cap a un ritme més ràpid de disminució del rendiment de la localització en comparació amb els controls (PMC tardans: Z {{0}}.74, p=0. 082 vs la taxa de canvi de controls i portadors simptomàtics: Z=1.84, p=0.066 vs la taxa de canvi de controls). No es van observar diferències en la taxa de canvi entre els primers PMC i els controls (Z=- 0,07, p=0,946) (vegeu la taula 2 per a les diferències de mida de l'efecte entre cada grup de pacients i controls).

Tant el nombre d'elements com la durada del retard, però no el bloqueig, van tenir un efecte significatiu en les diferències de rendiment entre els grups, amb diferències dels controls més grans per a un retard més llarg i en la condició dels tres ítems (prova d'interacció global per a les mitjanes dels tres grups: ítems: Х2 ( 6)=38,46, p <0,001; retard: Х2 (6)=20,99, p=0,002; bloc Х2 (6) {{ 14}}.71, pàg=0.260).

Hi va haver una interacció significativa entre el retard i el grup en la taxa de canvi (prova d'interacció per al canvi al llarg del temps en els tres grups: Х2 (3)=8,57, p=0.0. 36), per la qual cosa per al grup PMC tardà en la condició de retard de 4 s, però no d'1 s (prova d'interacció per al canvi amb el temps en PMC tardà: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), els PMC tardans van mostrar un augment significativament més gran de l'error de localització al llarg del temps que el que es va veure als controls (4s, 1-element: Z=2.02, p=0). 043 i 4s, 3-elements: Z=2,67, p=0,008, vegeu la Taula 2 per a les mides de l'efecte). Aquesta interacció amb retard no es va observar per als altres grups de pacients (prova d'interacció per al canvi al llarg del temps: PMC primerenques: Х2 (1)=2.40, p=0.123; portadors simptomàtics: Х2 (1). )=0.72, p=0.396) i les diferències en la taxa de canvi entre grups no depenien del nombre d'ítems o blocs (prova d'interacció per al canvi al llarg del temps en els tres grups: ítems Х2 (3)=3,96, p=0,266; bloc Х2 (3)=2,50, p=0,474), posant l'accent en la disminució del rendiment de la localització per a Els PMC tardans eren específics per a retards més llargs. Això significava que una diferència en l'error de localització entre els PMC tardans i els controls era evident a partir de 2 anys després de la línia de base, amb la diferència més gran en els 3-elements, la condició de retard de 4 s (diferència 11,0 [-10,0, 36,8). ] per cent a la línia de base, augmentant fins al 35,4 [5,4, 73,8] per cent als 3 anys) (Fig. 3B). El grup PMC primerenc no va mostrar diferències amb els controls en la taxa de canvi de l'error de localització en cap condició (taula 2). Els portadors simptomàtics generalment van tenir un augment més ràpid de l'error de localització que els controls, però això només va assolir significació estadística en els 3-ítems, condició de retard d'1s (Z=2,02, p=0,043, vegeu la Taula 2 per a les mides de l'efecte).

3.2.1.3. Rendiment d'error d'intercanvi. El rendiment dels errors d'intercanvi per a tots els grups, generalment es va mantenir igual al llarg de l'estudi (controls: Z=- 0,08, p=0,937; primers PMC: Z {{ 9}} - 1,20, p=0,231; PMC tardà: Z=0,07, p=0,943 i portadors simptomàtics: Z=- 1,18, p { {21}}.237, vegeu la taula 2 per veure els canvis en la proporció d'error d'intercanvi √ al llarg del temps dins de cada grup).

No hi va haver cap diferència en la taxa de canvi en el rendiment dels errors d'intercanvi al llarg del temps entre els grups PMC i els controls (inicialment: Z {{0}} - 0.86, p {{3} }},389 vs la taxa de canvi de controls, tard: Z=0,1{0, p=0,917 vs la taxa de canvi de controls, vegeu la taula 2 per a la mida de l'efecte diferències). Tot i que els portadors simptomàtics van cometre una proporció més gran d'errors d'intercanvi que els controls en general (prova de la diferència mitjana de rendiment entre grups: Х2 (2)=20,47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" diferència="" en="" la="" proporció="" d'error="" d'intercanvi="" √="" a="" la="" línia="" de="" base="0,182" [0,093,="" 0,239]="" i="" a="" la="" visita="" 3="0,135" [0,043,="" 0,227]),="" no="" hi="" va="" haver="" cap="" diferència="" en="" la="" taxa="" de="" canvi="" en="" comparació="" amb="" els="" controls="" (z="-" 1,02,="" p="0,309," figura="" 3c)="" (vegeu="" la="" taula="" 2="" per="" a="" les="" diferències="" de="" mida="" de="" l'efecte="" entre="" cada="" grup="" de="" pacients="" i="">

Tot i que només hi havia proves febles que les diferències entre els grups en el canvi al llarg del temps en els intercanvis estaven influenciades pel bloc i el retard (prova d'interacció per al canvi en el temps entre els tres grups: bloc: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; retard Х2 (3)=0,62, p {{10}}.{{40 }}89), vam examinar específicament el retard de 4 segons del bloc 1, després que Liang i els seus col·legues van trobar errors d'intercanvi més alts en PMC en aquesta condició (Liang et al., 2016). Hi va haver una tendència a un augment més gran de la proporció d'errors d'intercanvi durant les hores extraordinàries per als PMC tardans en comparació amb els controls (Z=1,65, p=0,099 en comparació amb la taxa de canvi dels controls, vegeu la taula 2 per a l'efecte). mida), però, aquest efecte no va assolir significació estadística. No es va observar cap diferència en la taxa de canvi respecte als controls per als primers PMC (Z=0.21, p=0.830). Tot i tenir una proporció més alta d'intercanvis en el retard de 4 segons del bloc 1 (prova de la diferència mitjana de rendiment entre grups: Х2 (2)=15,32, p < 0,001;="" diferència="" en="" la="" proporció="" d'error="" d'intercanvi="" √="" a="" la="" línia="" de="" base="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264],="" i="" a="" la="" visita="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]),="" els="" portadors="" simptomàtics="" no="" van="" mostrar="" cap="" diferència="" en="" la="" taxa="" de="" canvi="" en="" comparació="" amb="" els="" controls="" en="" aquesta="" condició="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (vegeu="" la="" taula="" 2="" per="" a="" les="" diferències="" de="" mida="" de="">

3.2.2. Relació entre el rendiment de VSTM i la proximitat a l'aparició dels símptomes

3.2.2.1. Rendiment d'identificació. No hi va haver cap associació significativa entre el rendiment d'identificació i l'EYO dins dels portadors de FAD (combinats simptomàtics i presimptomàtics, Х2 (2)=4.24, p=0.12{0, Fig. 4A-C ). No obstant això, el rendiment d'identificació va disminuir significativament amb AYO en l'anàlisi de subgrups de portadors i convertidors simptomàtics (Х2 (2)=15.78, p <0,001) (fig.="" 4b).="" l'associació="" amb="" eyo="" no="" difereix="" pel="" nombre="" d'ítems="" (prova="" d'interacció:="" х2="" (2)="2,42," p="0,298)," la="" durada="" del="" retard="" (prova="" d'interacció:="" х2="" (2)="" {{26="" }},70,="" p="0,705)" o="" bloc="" (prova="" d'interacció:="" х2="" (2)="1,12," p="">

3.2.2.2. Rendiment de la localització. L'error de localització va augmentar significativament amb EYO en portadors de mutacions FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Hi va haver una interacció significativa amb el número d'element (prova d'interacció: Х2 (2)=27,97, p <0,001) i="" la="" durada="" del="" retard="" (prova="" d'interacció:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" de="" manera="" que="" el="" dèficit="" de="" localització="" associat="" amb="" una="" proximitat="" més="" propera="" a="" l'inici="" era="" més="" gran="" amb="" una="" càrrega="" elevada="" i="" un="" retard="" llarg="" (és="" a="" dir,="" quan="" les="" demandes="" de="" memòria="" eren="" més="" grans),="" però="" no="" hi="" va="" haver="" interacció="" amb="" el="" bloc="" (interacció).="" prova:="" х2="" (2)="2,54," p="0,280)." per="" tant,="" els="" resultats="" es="" van="" examinar="" per="" article="" i="" retard.="" hi="" va="" haver="" un="" augment="" significatiu="" de="" l'error="" de="" localització="" amb="" menys="" anys="" fins="" a="" l'inici="" estimat="" per="" als="" portadors="" de="" pmc="" (o="" més="" anys="" després="" de="" l'inici="" per="" als="" portadors="" simptomàtics)="" en="" ambdues="" condicions="" de="" 3-element="" (retard="" d'1="" s:="" х2="" (2)="6" ,64,="" p="0,036;" retard="" de="" 4="" s:="" х2="" (2)="12,94," p="0,002)" però="" no="" en="" les="" condicions="" de="" 1-element="" (1s="" х2)="" (2)="2,42," p="0,298;" 4s="" х2="" (2)="4,31," p="0,116)." així,="" l'associació="" va="" ser="" més="" forta="" en="" els="" 3-="" ítems,="" condició="" de="" retard="" de="" 4="" s="" (fig.="" 4d),="" on="" es="" va="" observar="" una="" diferència="" significativa="" en="" l'error="" mitjà="" de="" localització="" entre="" els="" portadors="" de="" fad="" (presimptomàtics="" i="" simptomàtics)="" i="" els="" controls="" des="" de="" 6="" anys="" abans="" de="" l'inici="" esperat="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" per="" cent,="" z="2,62," p="">

L'error de localització també va augmentar significativament amb AYO dins dels portadors i convertidors simptomàtics (Х2 (2)=30.15, p <0.001) (Fig. 4E).

3.2.2.3. Proporció d'error d'intercanvi. No hi va haver cap associació significativa entre la proporció d'error d'intercanvi i EYO dins dels portadors FAD (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Fig. 4G) ni amb AYO en el grup simptomàtic amb convertidors ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Fig. 4H). L'associació amb EYO no va variar per la durada del retard (prova d'interacció: Х2 (2)=3,75, p=0,153) o el bloc (prova d'interacció: Х2 (2)=3 .58, pàg=0.167).

3.2.3. Canvi longitudinal dels participants en neuropsicologia tradicional

Després de les nostres troballes d'una taxa més ràpida de disminució del rendiment de la localització, vam considerar les taxes de canvi en les tasques de neuropsicologia tradicionals. Es va observar una diferència significativa entre els PMC tardans i els controls de les paraules RMT aproximadament 1 any més tard que els canvis presimptomàtics observats en el rendiment de la localització (és a dir, a partir de 3 anys després de la línia de base), amb un 35.0 [45,6, 22,2] per cent més gran. taxa de descens per any (Z=- 4,71, p < 0,001,="" figura="">

Es va observar una diferència significativa entre els controls i el grup PMC primerenc per a les cares RMT, però en la direcció contrària a l'esperada (PMC primerenques: 13,7 [1.0, 28.0] per cent d'augment del rendiment per any, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). No van sorgir més diferències significatives de grup a nivell presimptomàtic. Tot i que les mesures de coeficient intel·lectual verbal i de rendiment van mostrar valors més baixos per als PMC a la línia de base, no hi va haver evidència d'una taxa de disminució més ràpida en comparació amb els controls (VIQ: PMC primerencs: 0,9 [-1,1, 2,9). ] punts per any, Z=0,85, p=0,398; PMC tardà: 0.0007 [-2. 3, 2,3], Z=− 0.0{0, p=1.{{30}}; PIQ: primerenca PMC: 0,07 [-1,5, 1,6] punts per any, Z=0,09, p=0,930; PMC tardà: 0,8 [{{43 }},6, 1,0], Z=− 0,91, p=0,363). Els portadors simptomàtics van tenir una taxa de disminució més gran que els controls en: QI de rendiment (− 3,9 [-6,1, −1,7] punts per any, Z=−3,45, p <0,001); aritmètica="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" punts="" per="" any,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" i="" amplitud="" de="" dígits="" cap="" enrere="" (disminució="" del="" 66%="" més="" gran="" per="" any,="" o="0,34" [0,13,0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">

4. Discussió

4.1. Resum de les troballes

L'objectiu d'aquest estudi era investigar la funció VSTM al llarg del temps mitjançant el "Què era on?" tasca en una cohort preclínica d'AD com FAD. Més específicament, vam investigar a) les diferències en la taxa de canvi entre els portadors simptomàtics i presimptomàtics en comparació amb els controls; b) com el VSTM va variar contínuament amb la proximitat a l'inici i c) si el descens longitudinal també es va veure en mesures més tradicionals de neuropsicologia. Les principals conclusions van ser que els PMC "tards" (dins dels 8,5 anys des de l'inici estimat) tenien un ritme significativament més ràpid de disminució del rendiment de la localització, cosa que coincideix amb els informes anteriors del nostre centre de deteriorament dels PMC sobre aquesta mesura utilitzant la mateixa tasca. No obstant això, a diferència de l'informe anterior (Liang et al., 2016), els PMC no van mostrar una diferència significativa en la mètrica de proporció d'error d'intercanvi: una mesura binària d'unió incorrecta. És important destacar que es van observar diferències en el rendiment de la localització dels controls en els PMC almenys tan aviat com els canvis en les mesures de neuropsicologia tradicionals de la memòria episòdica verbal. El rendiment de la localització també va ser l'única mètrica VSTM que va mostrar una associació significativa amb EYO amb els efectes més forts observats en condicions de retard llarg fins a 6 anys abans de l'aparició estimada dels símptomes. Altres troballes importants inclouen els portadors simptomàtics que mostren un ritme més ràpid de disminució del rendiment d'identificació i localització (tot i que els efectes de localització només es van trobar significatius en una condició: 3-articles, 1s, probablement a causa d'un nombre reduït en aquest grup) i la identificació. rendiment que disminueix amb l'augment de l'AYO.

En conjunt, la troballa de dèficits de localització en portadors de FAD, especialment en aquells que eren presimptomàtics, indica que el "Què era on?" La tasca pot ser sensible en el seguiment del declivi preclínic.

4.2. Efecte preferent sobre el rendiment de la localització: què mesura aquesta mètrica?

Enquadernació relacional a "Què era on?" La tasca es mesura convencionalment mitjançant la mètrica "proporció d'error d'intercanvi". En aquest enfocament, si el fractal es col·loca a 4,5 graus d'un altre fractal a la matriu de memòria, es considera "intercanviat". Tot i que aquest llindar predefinit mesura la vinculació errònia com a proporció d'error (en comparació amb els paradigmes de detecció de canvis que avaluen la precisió entre les condicions lligades i no lligades, però no quantifiquen l'error en si mateix), els resultats presentats en aquest article suggereixen que la mètrica de rendiment de la localització, en lloc de la proporció d'error d'intercanvi, pot ser més sensible a la disminució preclínica. La mètrica de rendiment de localització mesura la distància entre el centre de l'objecte objectiu un cop col·locat a la seva ubicació recordada i la seva ubicació real (original) a la matriu de memòria després d'identificar el fractal correcte. Per tant, es podria argumentar que aquesta mètrica indica la resolució o la qualitat de la recuperació de la identitat de l'objecte lligada a la seva ubicació exacta, amb un error més gran que indica menys precisió de memòria. És important destacar que es van observar dèficits presimptomàtics tant en les mètriques d'error de localització com de proporció d'intercanvi a l'informe de Liang i els seus col·legues (Liang et al., 2016), i els resultats aquí presentats indiquen que el rendiment de la localització podria representar la resolució o la precisió de l'enllaç relacional amb més sensibilitat que la proporció d'error d'intercanvi, almenys pel que fa al seguiment de la disminució presimptomàtica.

D'acord amb aquesta proposta, de la mateixa manera, que la "condició de només forma en una tasca d'unió conjunta forma-color de detecció de canvis, té en compte la "condició no vinculada; la mètrica de rendiment d'identificació aquí, pot representar la "condició no vinculada". Tot i que també es va observar una taxa significativament més ràpida de disminució del rendiment d'identificació en els portadors simptomàtics, a més del rendiment de la localització, el dèficit dels PMC tardans era específic del rendiment de la localització. A més, les diferències de grup entre els PMC tardans i els controls es van reduir en comparar les taxes de canvi en la mètrica de control de l'article més propera (vegeu Materials suplementaris, secció 2.2). Això suggereix que part de la imprecisió a l'hora de recordar la identitat i la ubicació de l'objecte es pot explicar per una tendència a localitzar erròniament el fractal a la ubicació d'un altre fractal (independentment de si era l'objectiu) i que la proporció d'error d'intercanvi és un binari. mètrica: pot ser que no hagi estat prou sensible per detectar aquest canvi subtil.

L'enfocament en el rendiment de la localització com a mesura de la precisió de l'enllaç relacional està en línia amb les visions més recents dels models de memòria de treball, específicament, els models de recursos, en els quals la memòria disminueix gradualment i contínuament amb un nombre creixent d'ítems a mesura que els recursos es distribueixen de manera flexible (Bays i Husain, 2008; Wiken i Ma, 2004). És important destacar que la precisió de la localització va disminuir (el grau d'error va augmentar) quan es van presentar tres fractals en comparació amb un. En aquest sentit, pot ser rellevant assenyalar un estudi recent de Weston i col·legues (Weston et al. 2020) que mostra una difusivitat mitjana més alta per als PMC que els controls al precuneus, una regió important per a la imatge mental o visuoespacial i estretament relacionada amb la memòria de treball. (Baddeley, 2003). Això emfatitza que la quantificació de precisi a l'espai (per exemple, mitjançant una mesura contínua com el rendiment de la localització) pot ser la més adequada per detectar canvis cognitius subtils en les PMC. A més, com que aquests aliments eren predominants en condicions de retard llarg, el deteriorament observat en els PMC tardans al llarg del temps pot estar relacionat amb una dificultat en els processos de manteniment.

Especulem que les nostres troballes longitudinals es poden explicar per un "recompte unificat de l'oblit de l'hipocamp a escala de temps curta i llarga", proposat recentment per Sadeh i Pertzov (2020) segons el qual les similituds entre curts (interval d'uns segons entre estudi). i proves, per exemple, STM o paradigmes de memòria de treball) i llargues escales de temps (intervals d'estudi i proves de diversos minuts a dies/mesos) suggereixen que un únic mecanisme basat en l'hipocamp és subjacent a la memòria en ambdues escales de temps. Això contrasta l'opinió que abans predominava que l'hipocamp (proposat per ser una de les primeres regions afectades per la patologia de la MA per alguns (Chan et al, 2016; Fox et al., 1996; Liang et al, 2017)) estava implicat exclusivament en la memòria. i oblidar a llargs terminis. Proposem que un procés similar a l'oblit accelerat pot donar una explicació als dèficits observats i que el pas del temps pot ser una font d'oblit en les PMC. L'oblit accelerat fa referència a un procés de memòria a llarg termini pel qual sembla que el material nou està codificat i es conserva normalment durant períodes de fins a 30 minuts, però després s'oblida a un ritme anormalment ràpid durant les següents hores a setmanes (Weston et al., 2018). De manera anàloga, els nostres resultats suggereixen que la precisió del rendiment de localització en VSTM per a PMC tardà va disminuir a un ritme accelerat en comparació amb els controls. Tot i que el mecanisme exacte d'aquest procés és poc conegut, l'hipocamp ha estat implicat en la formació i retenció de records (Squire, 2009). En particular, els informes anteriors del nostre centre han mostrat fortes correlacions entre el rendiment de la localització i el volum de l'hipocamp (un cop ajustat per edat, sexe i volum intracranial total). Per tant, hi pot haver processos específics de l'hipocamp que subjauen aquest fenomen d'oblit accelerat a través d'escales de temps, tot i que altres informes han demostrat que l'atròfia a l'escorça entorrinal precedeix a la de l'hipocamp (Braak i Braak, 1991; Liang et al..). 2017) i aquests temes encara estan en debat en l'àmbit de l'AD.

4.3. Integració dels resultats de VSTM amb la literatura anterior

A diferència dels informes del nostre centre de Liang i col·legues que mostraven una proporció més alta d'errors d'intercanvi en PMC (Liang et al., 2016), els dèficits transversals que es presenten aquí només es van observar en portadors simptomàtics. A més, no hi va haver cap diferència en la taxa de canvi d'errors d'intercanvi per a cap dels grups de pacients en comparació amb els controls. Tot i que la separació dels PMC en "tards" i "inicials" és nova, els PMC en conjunt tampoc van mostrar una proporció més gran d'errors d'intercanvi (vegeu Materials suplementaris, Fig-e5).

Una sèrie de raons poden explicar aquestes diferències. En primer lloc, les diferències en les característiques de la mostra de PMC en comparació amb l'informe de Liang i els seus col·legues (Liang et al., 2016) poden haver influït en els resultats. La inclusió de més participants PMC (23 al nostre estudi enfront de 12 a Liang i col·legues i 6 mutacions addicionals: 5 PSEN1 i 1 APP) va significar que estaven de mitjana més lluny de l'inici esperat i tenien un rang més ampli d'EYO en comparació amb Informe de Liang i col·legues (mitjana EYO=9,5 (DE 5,0) vs 8,5 (3,8)). Això pot haver donat lloc a diferències de rendiment atès que la progressió de la malaltia varia entre els gens (amb els portadors de la mutació PSEN1 que presenten més freqüentment símptomes cognitius no amnèstics que els portadors de la mutació APP (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) i fins i tot entre mutacions dins del mateix gen (Pavisic et al., 2020b). A més, els PMC tardans del nostre estudi tenien puntuacions d'ansietat més baixes en comparació amb els controls (tant en mostres N=99 com en N=48) i aquest no va ser el cas del grup de PMC de Liang i els seus col·legues (en el qual pacients i els controls tenien puntuacions d'ansietat similars en comparació amb el nostre grup control (Liang et al., 2016)). Tot i que s'ha demostrat que els nivells alts d'ansietat afecten negativament la cognició (Okon-Singer et al., 2015) i la memòria de treball visual específicament (per exemple (Spalding et al., 2020)), les implicacions de les puntuacions d'ansietat baixes en la cognició són complexes i és difícil d'establir si això podria haver comportat algun avantatge per al rendiment tardà dels PMC, especialment a la vista de la visió reduïda que es pot observar de vegades en les etapes presimptomàtiques del FAD. Finalment, com que es requereix una localització relativament precisa perquè una resposta compti com a intercanvi, els errors d'intercanvi poden haver estat poc representats en el nostre estudi (tant en portadors simptomàtics com presimptomàtics), especialment a la llum de la troballa d'error de localització. La interacció no significativa entre la proporció d'error d'intercanvi i el retard en la nostra anàlisi longitudinal també va ser sorprenent, però l'empitjorament de la localització, especialment per a retards més llargs, també pot haver ocultat aquesta interacció.

Un avantatge crític dels estudis longitudinals sobre les investigacions transversals és la capacitat d'avaluar quan es produeixen canvis. Recentment, va sorgir una proposta que suggereix que l'AD va avançar en dues etapes: una fase subhipocampal caracteritzada per deficiències en la funció de memòria lliure de context, com les avaluades per tasques de reconeixement, seguida d'una etapa de l'hipocamp quan les deficiències de les funcions de memòria riques en context (com ara s'observen 'memòria associativa') i que es correspon clínicament amb l'estadi en què el deteriorament cognitiu és evident (Parra, 2017). En aquest sentit, és rellevant assenyalar que el rendiment longitudinal dels PMC va ser significativament pitjor que els controls tant a la tasca "Què era on?" (probablement una funció de memòria rica en context) com a l'RMT per a paraules i això canvia en el La mètrica de localització de la tasca "Què era on?" es va observar almenys tan aviat com els canvis en la tasca RMT per a paraules. La disminució de les proves de memòria de reconeixement normalment s'ha associat amb l'AD (per exemple (Diesfeldt, 1990)) i encara que la major sensibilitat s'ha descrit en la MA simptomàtica, alguns informes suggereixen la discriminació de reconeixement per a pacients amb deteriorament cognitiu lleu amnèstic amb evidència de biomarcadors d'AD prodròmica (Goldstein et al., 2019). Tanmateix, la sensibilitat relativa i la naturalesa multicomponent de cada prova certament afecten els resultats. Per exemple , determinades àrees cerebrals que estan actives durant la recuperació episòdica de proves de reconeixement (per exemple, l'escorça prefrontal anterior dreta (Rugg et al., 1998) o l'escorça entorrinal (Weston et al. , 2016)), també es podria solapar amb els correlats neuronals de la unió (xarxa frontal-parietal-MTL per a la unió conjuntiva i xarxes parietal-occipital-temporal per a la unió relacional) (Jonin et al., 2019; Parra et al., 2015). Per tant, es necessiten estudis d'imatge longitudinal que incloguin mesures fisiològiques com la ressonància magnètica funcional, en poblacions d'AD preclíniques com el FAD presimptomàtic, per establir encara més quines regions del cervell presenten dèficits significatius en l'AD preclínica en comparació amb els controls i en quin ordre.

4.4. Limitacions

L'estudi actual té diverses limitacions. En primer lloc, malgrat l'augment de la mida de la mostra en comparació amb l'estudi transversal anterior (23 portadors presimptomàtics en aquest estudi enfront de 12 portadors presimptomàtics en (Liang et al., 2016)), això segueix sent relativament petit a causa de la baixa prevalença de FAD. En segon lloc, la progressió de la malaltia és complexa i no està ben caracteritzada a la literatura, especialment en FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Com que el nostre estudi va incloure portadors de mutacions de genealògics amb diferents mutacions PSEN1 i APP, és possible que considerant tots els portadors de FAD junts, l'heterogeneïtat en la progressió de la malaltia entre gens i mutacions hagi afectat els nostres resultats. Tanmateix, la creació de subgrups basats en mutacions no hauria estat possible a causa de problemes relacionats amb la validesa de la modelització de grups tan petits. A més, els PMC "tards" eren un grup heterogeni, ja que l'EYO dels individus es va allargar durant 8,5 anys abans de l'inici esperat; mitjana=- 5,8 (DE 1,8) anys i aquestes estimacions són imprecíses donada la variació dins de la família en l'edat d'inici (Ryman et al., 2014). L'anàlisi exploratòria feta separant els PMC per la divisió mitjana també té les seves limitacions, ja que alguns participants poden estar a prop els uns dels altres a EYO, però es classifiquen en diferents grups. No obstant això, la investigació del rendiment VSTM i EYO a escala contínua es va presentar com un enfocament complementari, en part per aquests motius. En tercer lloc, l'observació qualitativa del rendiment VSTM en "convertidors" va mostrar que per a totes les mètriques VSTM, el rendiment no va seguir un patró únic un cop els participants van passar a l'etapa asimptomàtica (per a alguns participants, les puntuacions van empitjorar mentre que per a altres es van mantenir estables). Informar d'aquesta variabilitat substancial possiblement resultant dels 100 assaigs realitzats pels participants en cada visita, a més de les limitacions esmentades anteriorment, és important, ja que planteja noves consideracions sobre l'ús d'aquestes tasques a nivell individual. Finalment, les nostres troballes també es poden explicar per l'atenció i les demandes frontals/executives d'aquesta tasca (amb la mesura de localització és especialment sensible a causa de la seva naturalesa contínua), més que els aspectes visuoespacials o de memòria per se, així com les diferències en la vida. factors del curs (per exemple, estat socioeconòmic i tipus d'ocupació), alguns dels quals s'ha demostrat que afecten l'inici i la taxa de declivi cognitiu en individus amb determinades mutacions de FAD (per exemple (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

En conjunt, les troballes presentades en aquest article tenen implicacions importants per a la utilitat i la fiabilitat d'aquesta tasca, sobretot perquè no es van replicar certs dèficits en els PMC (per exemple, errors d'intercanvi). En particular, un estudi recent FAD de Norton i col·legues (Norton et al., 2020), va trobar que la condició que requeria unió conjuntiva de color i forma no estava vinculada preferentment a tau (mesurada per tomografia per emissió de positrons - PET), sinó que la no -la condició "només de forma" vinculant va mostrar una relació més forta. Això subratlla que encara queda molt per entendre sobre l'enllaç VSTM i que els estudis de grup que comparen l'enllaç conjuntiu i relacional al llarg del temps proporcionaran dades crítiques sobre quins processos es veuen afectats, en quina etapa i en quin ordre.

Longitudinalment, l'observació que es van observar dèficits als PMC finals, però no als primers PMC planteja preguntes importants sobre quan es va produir el "Què era on?" La tasca, o la vinculació relacional com a funció cognitiva, pot ser sensible al seguiment d'un descens preclínic de l'AD. En aquest sentit, val la pena assenyalar que en l'anàlisi de l'EYO com a mesura contínua, es van observar dèficits fins a 6 anys abans de l'edat estimada d'inici dels símptomes (l'EYO mitjà dels PMC tardans). Els estudis futurs amb mides de mostra més grans i una gamma més àmplia d'EYO haurien d'investigar més les preguntes sobre la utilitat i la fiabilitat.

4.5. Conclusions

Segons el que sabem, aquesta és la primera investigació longitudinal sobre la funció VSTM en una mostra preclínica com FAD durant un període de molts anys. Els nostres resultats posen de manifest que l'avaluació del grau d'error a escala contínua pot ser una mesura sensible de la disminució longitudinal de les etapes presimptomàtiques del FAD. De manera anàloga a la hipòtesi de l'oblit accelerat, especulem que un fenomen similar pot explicar els dèficits de VSTM, per la qual cosa la capacitat de recordar i retenir espacialment una representació de memòria s'oblida amb el temps a una "ritme accelerada" en FAD presimptomàtic en comparació amb els controls.

De manera més àmplia, aquests resultats mereixen una exploració addicional, especialment a la llum de les similituds entre l'AD esporàdica i familiar i la importància d'identificar i fer un seguiment dels individus en risc de desenvolupar l'AD tan aviat com sigui possible per als assajos d'intervenció. Els futurs estudis longitudinals, que idealment administren tasques d'unió conjunta i relacional a la mateixa mostra, poden voler investigar la correlació del rendiment amb els resultats funcionals, el volum de l'hipocamp o la deposició de beta amiloide, per tal de validar encara més el seu ús amb finalitats de cribratge i monitoratge en FAD i altres poblacions d'AD preclíniques de manera més àmplia.