Regressió a llarg termini després de la suspensió de regorafenib administrat per a sorafenib carcinoma hepatocel·lular refractari

Benvolgut editor,

Un veterà de 68-anys d'edat amb antecedents d'alcoholisme i sense infecció per hepatitis B o C va presentar una única massa hepàtica (30 mm de diàmetre) al segment 6 del fetge en una tomografia computada (TC) dinàmica abdominal a l'abril 2014. Es va abstenir de beure una ampolla d'alcohol dues vegades per setmana durant 50 anys després del diagnòstic de carcinoma hepatocel·lular (HCC) i no tenia malaltia hepàtica crònica ni cirrosi en el moment del diagnòstic.

L'hepatitis C, una malaltia causada pel virus de l'hepatitis B, és menys greu que l'hepatitis B, però també requereix una atenció suficient. En la lluita contra els virus, la immunitat és fonamental per prevenir i mitigar els efectes de la malaltia.

En primer lloc, una alimentació adequada i uns bons hàbits de vida són mesures importants per millorar la immunitat. En la ingesta d'aliments humans, ha d'haver prou calories i nutrients procedents de proteïnes, greixos i hidrats de carboni per mantenir el funcionament normal del cos. A més, dormir suficient, una actitud positiva i altres factors també ajuden a millorar la immunitat natural i la immunitat específica del cos.

En segon lloc, hi ha algunes evidències que l'activitat física i l'exercici també tenen un efecte positiu en la millora de la immunitat. Una sèrie de respostes fisiològiques produïdes pel cos humà durant l'exercici, inclosa l'alliberament de cèl·lules immunitàries i hormones, tindran un cert paper en la prevenció de malalties com l'hepatitis C.

Finalment, la vacunació regular amb una bona vacuna també és un dels mitjans importants per prevenir l'hepatitis C. La funció principal de la vacuna és implantar una part de la toxina al cos humà per prevenir el virus i estimular el sistema immunitari de l'organisme per eliminar-lo. i prevenir el virus, reduint així el risc de malaltia.

En resum, hi ha una certa relació entre l'hepatitis C i la immunitat. Adoptant un estil de vida saludable, exercici físic i bones vacunes, podeu millorar eficaçment la vostra immunitat i prevenir l'aparició de malalties com l'hepatitis C. Hem de parar atenció a la nostra salut i prendre mesures actives per protegir-la. Es pot veure que hem de millorar la immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat, perquè la cendra de carn conté una varietat d'ingredients biològicament actius, com ara polisacàrids, dos bolets, Huang Li, etc. Aquests ingredients poden estimular diversos sistemes immunitaris. Les cèl·lules semblants a les cèl·lules augmenten la seva activitat immune.

,

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Es va realitzar una biòpsia hepàtica percutània i l'anàlisi patològic va revelar HCC. Per tant, se li va sotmetre a una segmentectomia hepàtica del segment hepàtic 6. Estava sota vigilància regular cada 3 mesos després de l'operació.

El 2 de desembre016, es van identificar recurrències intrahepàtiques multinodulars al fetge residual a la TC. El nivell de -fetoproteïna (AFP) va ser de 6 ng/mL (interval de referència: 0–10 ng/mL), i la proteïna induïda per l'absència de vitamina K o l'antagonista-II (PIVKA-II) va augmentar significativament fins a 2.435 mAU/mL (rang normal: 0–40 mAU/mL).

El càncer es va realitzar a la Clínica Barcelona de càncer de fetge en estadi B, amb proves de funció hepàtica que indiquen puntuacions Child-Pugh A i grau 1 d'albúmina-bilirrubina modificada. Es proporciona informació addicional a la taula 1.

Sorafenib es va iniciar com a teràpia de primera línia a una dosi de 400 mg dues vegades al dia. Quatre mesos després de l'inici de la monoteràpia amb sorafenib, la TC va mostrar una resposta parcial (PR) basada en el RECIST modificat (mRECIST) per a HCC i es va continuar amb sorafenib. L'octubre de 2018, la TC va mostrar la progressió del tumor a múltiples lesions nodulars (mostrades a la figura 1a-c).

El regorafenib es va iniciar com a teràpia de segona línia a una dosi de 160 mg per via oral un cop al dia durant 3 setmanes en cada cicle 4-setmanal. Dos mesos després de la teràpia amb regorafenib, es va notar PR a partir del mRECIST i el càncer va estar ben controlat fins al juny de 2020 (mostrat a la figura 1d).

No obstant això, 26 mesos després de començar el regorafenib, es va retirar a causa del deteriorament del seu estat de salut general i les queixes de fatiga, debilitat general i disminució de la gana (que es mostra a la figura 1e).

Deu setmanes després de la interrupció del tractament, la ressonància magnètica no va mostrar un recreixement del tumor ni noves lesions hepàtiques (mostrades a la figura 1f). A més, 4 mesos després de la suspensió del regorafenib, el seu nivell de PIVKA-II es va normalitzar a 38, 41 mAU/mL (mostrat a la figura 2). A les imatges de ressonància magnètica de seguiment realitzades a finals de setembre de 2022, no hi va haver evidència de recurrència hepàtica (mostrada a la figura 1g).

A més, la tomografia computada per emissió de positrons amb 18F-2-fluoro.2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG) va mostrar una resposta metabòlica completa i no es va observar cap metàstasi a distància (mostrada a la figura 1h, i).

Segons el nostre coneixement, aquest és un cas excepcional d'un pacient amb HCC multifocal refractari al tractament amb sorafenib, que va aconseguir una regressió a llarg termini inesperada durant 30 mesos i una resposta metabòlica completa malgrat la suspensió de regorafenib com a teràpia de segona línia.
Es poden proposar diverses explicacions possibles per a l'eficàcia del regorafenib a partir de la seva alta activitat farmacològica i de la investigació experimental realitzada per determinar els seus efectes antitumorals en models preclínics d'HCC.

Fig. 2 Evolució temporal dels nivells de PIVKA-II en el pacient. El nivell de PIVKAII es trobava dins del rang normal en el moment del diagnòstic d'HCC i no hi va haver cap canvi significatiu durant 43 mesos després de la segmentectomia S6. Després de la recurrència, el nivell de PIVKA-II va augmentar ràpidament i amb l'administració de sorafenib (400 mg dues vegades al dia durant 24 mesos), el nivell de PIVKA-II va baixar a 227 mAU/ml. Després d'iniciar el regorafenib per a la progressió del tumor (160 mg per via oral un cop al dia durant 3 setmanes en cada cicle 4-setmanal fins als 26 mesos), el nivell de PIVKA-II es va normalitzar. En un seguiment realitzat després de 2 anys, es van mantenir els nivells normals.

El regorafenib té un perfil de diana molecular diferent i té una activitat farmacològica més potent que el sorafenib en estudis preclínics. La via Ang/TIE2 es considera una via clau de senyalització angiogènica.

Un dels mecanismes subjacents responsables d'aquesta diferència d'eficàcia és la inhibició de la tirosina cinasa amb TIE2, que s'expressa a les cèl·lules endotelials vasculars i s'activa en unir-se a l'angiopoietina 2, i contribueix a l'angiogènesi en diversos tipus de tumors, inclòs l'HCC [1, 2] ].

A més, el regorafenib i el sorafenib tenen efectes diferents sobre la immunomodulació en l'HCC. Liu et al. [3] va demostrar que el tractament amb sorafenib no pot prevenir la tolerància immune induïda pel tumor i activar la immunitat antitumoral.

Tanmateix, el regorafenib va ​​demostrar l'efecte crític de millorar la immunitat antitumoral mitjançant la modulació dels macròfags i la millora de la proliferació i l'activació de cèl·lules T CD8 més. Ou et al. [4] va demostrar que el regorafenib modula la polarització dels macròfags i millora la immunitat antitumoral, independentment dels seus efectes antiangiogènics. La via de senyalització p38MAPK/Creb1/Klf4 pot tenir un paper crucial en la polarització M2 a M1 TAM induïda per regorafenib i la posterior activació de cèl·lules T per macròfags M1 polaritzats.

A més, Qui et al. [5] va informar que es va trobar que regorafenib atenuava l'expressió del punt de control de PD-L1 en ratolins nus BALB/c inoculats amb cèl·lules Hep3B, i la regulació a la baixa de molècules immunosupressores com PD-L1 podria conduir a la reactivació de la resposta immune contra HCC. Vam plantejar la hipòtesi que els efectes immunomoduladors del regorafenib podrien influir en la regressió del tumor durant el període sense regorafenib.

La probabilitat d'aconseguir la CR en pacients tractats amb regorafenib és molt baixa perquè, a diferència de la quimioteràpia citotòxica, els TKI generalment provoquen l'estabilització de la malaltia en lloc de la contracció del tumor. Curiosament, el nostre pacient va aconseguir CR després de suspendre el regorafenib. Tanmateix, actualment, no hi ha informes sobre els factors que afecten l'eficàcia del regorafenib per aconseguir PR/CR. En el futur caldrà fer més estudis sobre els factors que influeixen més fortament en l'eficàcia del regorafenib.

Declaració de conflicte d'interessos

Els autors d'aquest treball no tenen res a revelar.

Fonts de finançament

Els autors no van rebre cap finançament de recerca.

Aportacions de l'autor

Concepció i disseny: Taekyu Lim. Recollida i muntatge de dades, anàlisi i interpretació de dades, i redacció - revisió i edició: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil i Moon Hyung Lee. Redacció del manuscrit: Taekyu Lim i Heewon Bae.

Referències

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Sobreexpressió de VEGF i angiopoietina 2: una clau per a una alta vascularització del carcinoma hepatocel·lular? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): un nou inhibidor oral de la multicinasa de receptors angiogènics, estromals i oncogènics de tirosina cinases amb una potent activitat antitumoral preclínica. Int J Càncer. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib i sorafenib que modulen la immunitat antitumoral en càncer hepatocel·lular. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib millora la immunitat antitumoral mitjançant la inhibició de l'eix p38 cinasa/ Creb1/Klf4 en macròfags associats al tumor. J Immunoaltre càncer. 2021;9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Efectes dels fàrmacs dirigits al fetge sobre l'expressió de proteïnes relacionades amb el sistema immunitari a les cèl·lules de carcinoma hepatocel·lular. Clin Chim Acta. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com