Mahanimbine va millorar els dèficits de memòria relacionats amb l'envelliment en ratolins mitjançant la transmissió colinèrgica millorada i la supressió de l'estrès oxidatiu, els nivells d'amiloide i la neuroinflamació Part 3

3.4. Mahanimbine va inhibir A 1-40 i A 1-42 al cervell del ratolí envellit

La figura 5A mostra l'efecte de la mahanimbina contra els nivells A 1-40 de l'homogeneïtat cerebral de ratolins envellits. No hi va haver una diferència considerable en el nivell d'A 1-40 en els ratolins control d'edat (0,58 ± 0.06 pg/mL) en comparació amb els ratolins control joves ({{ 9}},43 ± 0,04 pg/mL).

La polpa del cervell té un paper molt important en el nostre cos i memòria. Estan directament relacionats amb el nostre cervell i poden promoure la salut física i millorar la funció cerebral.

La polpa del cervell és un líquid produït pel nostre cervell. Conté molts nutrients i proteïnes que poden ajudar a mantenir el funcionament normal del cervell. D'altra banda, la polpa del cervell també pot promoure el creixement i la reparació de les neurones, fent que el nostre cervell sigui més saludable.

Al mateix temps, la polpa del cervell també pot ajudar a millorar la memòria. El cervell és la part principal de la nostra memòria i els nutrients de la polpa del cervell es poden utilitzar directament al cervell. Aquests nutrients poden promoure la connexió entre les cèl·lules nervioses, ajudant-nos així a recordar i pensar millor.

A més de la polpa del cervell, altres pràctiques ens poden ajudar a millorar la nostra memòria. Per exemple, feu més activitats mentals, presteu atenció a la dieta i dormiu prou. Aquestes pràctiques poden fer que el nostre cervell sigui més actiu i saludable, millorant així la memòria.

En resum, la polpa del cervell és una part indispensable de la nostra salut física i cerebral. Pot ajudar a mantenir la nostra salut física i millorar la nostra memòria. Per tant, hauríem de prestar més atenció a la salut i la nutrició de la polpa del cervell per fer-nos més sans, intel·ligents i actius! Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè també pot regular l'equilibri de neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement, que són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell obtingui suficient nutrició i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

No obstant això, el tractament amb mahanimbina 1 mg/kg i 2 mg/kg es va reduir significativament (0,38 ± 0.{03 pg/ml, p <0.{ {10}}5; 0,35 ± 0,03 pg/mL, p < 0,01 respectivament) el nivell d'A 1-40quan s'enllaça amb el control envellit.

La figura 5B representa el potencial de la mahanimbina per suprimir el nivell A 1-42 al cervell de ratolins envellits. El nivell d'A 1-42 va ser considerablement més alt en el control d'edat (524,9 ± 11,11 pg/mL, p <0,001) quan es relaciona amb el control jove (209,2 ± 10,81 pg/mL).

Tanmateix, el tractament amb mahanimbina 1 i 2 mg/kg es va reduir significativament (313,2 ± 8,72 pg/mL, p <{6}}.001; 187,3 ± 7,97 pg/mL, p <0,001; respectivament) el nivell d'A 1-42 en comparació amb el grup control d'edat.

3.5. Activitat i expressió de BACE-1 inhibida de maanimbina al cervell del ratolí envellit

La figura 6A destaca l'efecte de la mahanimbina sobre l'activitat BACE-1. L'activitat de BACE-1 va ser significativament elevada en el grup control d'edat (63.996 ± 6608 RFU/Unitat; p <0, 05) en comparació amb el control jove (41.632 ± 4532 RFU/Unitat).

Tanmateix, l'administració d'1 i 2 mg/kg de mahanimbina va inhibir de manera comparable (p <{2}}.{05 i p <0,01; respectivament) l'activitat de BACE-1 en comparació amb la gent gran. grup de control.

El valor de l'activitat BACE-1 va ser de 43.210 ± 3629 RFU/unitat en el grup de mahanimbina d'1 mg/kg i de 40.362 ± 2988 RFU/unitat en el grup tractat amb mahanimbina de 2 mg/kg.

Per validar l'activitat BACE-1 a l'homogeneïtat cerebral, es va quantificar l'expressió del gen BACE-1 mitjançant el mètode RT-PCR. La figura 6B mostra l'efecte de la mahanimbina sobre l'expressió del gen BACE-1.

L'anàlisi estadística de l'expressió BACE{{{0}} a l'homogeneïtat cerebral va revelar que el grup de control d'edat mostrava una expressió BACE-1 significativament més alta (1,44 ± 0,03; p <0,001) quan es relaciona amb el control jove.

El tractament amb 1 i 2 mg/kghanimbina va reduir significativament l'expressió de BACE-1 (1,19 ± 0.04 (p <0.01) ,1,03 ± 0,07 (p <0,001 respectivament) quan es combina amb el control envellit. A partir de les troballes, l'administració d'una dosi elevada de 2 mg/kg de mahanimbina va mostrar una major prevenció contra l'activitat i l'expressió de BACE-1.

3.6. Efectes de la Mahanimbina sobre l'activitat de la ciclooxigenasa total (COX) i l'expressió de COX-2 al cervell del ratolí envellit

La capacitat de la mahanimbina per suprimir la neuroinflamació està indicada per l'activitat reduïda de l'activitat total de la COX a l'homogeneïtat cerebral. La figura 7A mostra que l'activitat total de COX en el grup control d'edat va augmentar significativament (27,96 ± 0,89 nmol/min/mL; p <0.001) en comparació amb el control jove (12,34 ± 0.{07 nmol/min/mL). El tractament de mahanimbina a 1 mg/kg va reduir significativament l'activitat total de COX (18,87 ± 0,53 nmol/min/mL; p <0,001) en comparació amb el control d'edat, però no hi va haver una diferència considerable amb 2 mg/kg de mahanimbina (26,84 ± 0,37). nmol/min/ml) en comparació amb el control d'edat.

4. Discussió

Els resultats d'aquests estudis han demostrat que la mahanimbina millora les funcions cognitives en ratolins grans. Aquestes conclusions especificaven que l'administració de mahanimbine va influir en les funcions d'aprenentatge i memòria dels ratolins vells mitjançant la reducció de l'estrès oxidatiu, l'augment del nivell d'antioxidants, la millora de l'activitat colinèrgica, la deposició atenuada d'A, la disminució de l'activitat BACE-1 i la reducció de l'activitat COX total. Està àmpliament acceptat que els adrodents, com els humans grans, mostren disminucions associades a l'envelliment de les funcions cognitives amb deteriorament de la memòria [3,21,22].

A partir de les dades de MWM del present estudi, el tractament de trenta dies de mahanimbine va millorar els paràmetres de memòria en ratolins envellits, ja que va disminuir els ratolins EL i SD i va millorar el temps passat al quadrant objectiu en comparació amb el control d'edat. Segons la velocitat mitjana de natació dels ratolins, no hi va haver cap diferència entre els grups.

Això va indicar que la reducció del rendiment dels ratolins vells no va ser causada per cap deficiència perceptiva, com ara dèbits de visió o motor, i el guany de rendiment produït per mahanimbine no va ser causat per l'acceleració de la natació. A partir de les troballes de MWM, la mahanimbina representa la primera evidència de la millora dels dèficits cognitius en ratolins envellits.

S'informa d'un augment de l'estrès oxidatiu durant l'envelliment. L'estrès oxidatiu és causat per un desequilibri entre la generació i l'eliminació de ROS, que implica un paper important en les malalties relacionades amb l'edat [23]. Prevenir l'estrès oxidatiu i mantenir l'estat oxidatiu és essencial per a una funció fisiològica òptima i prevenir malalties relacionades amb l'edat [24].

Els antioxidants es consideren un sistema protector en el cervell d'una rata durant l'envelliment [25] i, per tant, la ingesta de suplements antioxidants podria protegir contra els efectes de les ROS que inspiren la progressió de nombroses malalties cròniques [26]. Els nostres resultats actuals van verificar l'efecte antioxidant de la mahanimbina en ratolins envellits. La disminució del nivell de malondialdehid (MDA) a l'homogeneïtat cerebral de ratolins vells tractats amb mahanimbina segons els controls d'edat indica la inversió de l'activitat de ROS en els grups tractats.

MDA és un dels principals intermedis en el dany dels radicals lliures, que resulta en estrès oxidatiu [27]. També obstrueix la funció cerebral alterant l'equilibri de les neurones inhibidores i excitadores del cervell [28]. A més, els nostres resultats van mostrar una elevació dels nivells de glutatió reduït (GSH) en ratolins envellits tractats amb mahanimbina en comparació amb el control envellit.

Aquests resultats van especificar que la mahanimbina millorava les funcions d'eliminació de radicals lliures en ratolins envellits. Això potser es deu al fet que la mahanimbina elimina l'activitat dels radicals lliures i restaura els nivells de GSH. Segons un informe anterior, la regulació a la baixa del GSH es va fer evident en els òrgans dels agedrats coincidint amb els de les rates més joves [29]. El GSH és un antioxidant endogen que protegeix contra els danys produïts pels radicals lliures d'oxigen. Mahanimbine sembla tenir la capacitat d'augmentar els nivells de GSH per contrarestar l'estrès oxidatiu en el cervell envellit.

Les nostres troballes actuals van ser coherents amb els informes anteriors que van observar la propietat antioxidant dels carbasolealcaloides de les fulles de M. koenigii [30]. Aquests resultats van suggerir fortament que el potencial antioxidant de mahanimbine es va deure a la disminució dels nivells de MDA en cervells de ratolins envellits. Mahanimbine probablement va reduir els nivells de MDA a causa de la seva activitat antioxidant, que va millorar el rendiment animal en la tasca MWM.

La millora de la memòria en ratolins envellits amb tractament amb mahanimbina també pot ser deguda a la millora de la transmissió colinèrgica central augmentant el nivell d'acetilcolina (ACh) i inhibint l'activitat de l'acetilcolinesterasa (AChE) al cervell del ratolí envellit. Tant ACh com AChE a la sinapsi es van associar amb les funcions d'aprenentatge i memòria [31]. La disfunció de la memòria es correlaciona directament amb una disminució de l'alliberament d'ACh a les neurones [32]. D'un informe anterior, una disminució del 25% al ​​30% dels nivells d'ACh condueix a una pèrdua greu de memòria en el model animal AD [33].

Els resultats actuals van posar de manifest una disminució del 50% de la concentració d'ACh en cervells de ratolins vells en comparació amb els ratolins joves, cosa que podria haver donat lloc a una pèrdua més greu de la funció cognitiva. Tanmateix, el tractament amb mahanimbina va recuperar el nivell d'ACh en ratolins vells i va provocar una millora de les funcions cognitives. Una de les estratègies importants per augmentar la funció colinèrgica és la inhibició de l'AChE.

Això implica la descomposició de l'ACh en colina a la sinapsi neuronal, que provoca un dèficit colinèrgic i contribueix al deteriorament cognitiu [34]. A partir de les dades de l'AChE, el tractament amb mahanimbina va disminuir significativament l'activitat de l'AChE al cervell del ratolí envellit i, alhora, va augmentar la concentració d'ACh al cervell. Aquesta troballa és paral·lela a l'estudi de Kumar et al. (2010) [35] ja que la inhibició de l'AChE ajuda a millorar l'activitat de l'ACh, que és un dels principals enfocaments en la gestió de l'AD.

D'altra banda, és ben sabut que l'amiloide (A ) es sintetitza contínuament a partir del seu precursor i es catabolitza en entorns normals, mentre que el procés d'envelliment condueix a la deposició patològica d'A , que resulta d'un metabolisme defectuós [36]. van induir anomalies de la funció neuronal, donant lloc a una disfunció cognitiva [37].

El consum de suplements dietètics pot ajudar a reduir l'acumulació d'A relacionada amb l'envelliment, que és un mètode clau per prevenir el deteriorament cognitiu. Per tant, s'ha mesurat la quantitat d'A 1-40 i A 1-42 en l'homogeneïtat cerebral de ratolins envellits suplementats amb mahanimbina. La A 1-40 denota la isoforma més abundant en el teixit cerebral, mentre que A 1-42 mostra un augment considerable del cervell dels pacients amb AD [38].

Els nivells d'A 1-40 i A 1-42 es van reduir significativament en el grup de ratolins envellits tractats amb mahanimbina en comparació amb el control d'edat. A més, el present estudi també va avaluar l'activitat de BACE-1, que és un enzim que contribueix a la formació d'A [39].

A es va produir a partir de l'APP mitjançant la divisió proteolítica per -secretasa (BACE-1) i seguida de -secretasa [40]. La generació d'A va ser iniciada per BACE-1; metabolitza APPto APP, terminal AN, i un fragment C-terminal, C99.

Aleshores, -secretasa produeix A [41]. L'estudi actual va demostrar que l'administració oral de mahanimbina en ratolins vells va disminuir l'activitat de BACE-1 en comparació amb un control d'edat. L'expressió gènica de BACE-1 també va ser menor amb l'administració de mahanimbina, confirmant encara més els resultats obtinguts. Així, la disminució de l'activitat de BACE-1 i l'expressió del gen BACE-1 van reduir, en conseqüència, la formació d'A i van atenuar significativament l'aprenentatge espacial i el deteriorament de la memòria.

El present estudi també va estudiar l'efecte de la mahanimbina sobre els marcadors inflamatoris, que eren l'activitat total de COX i l'expressió de COX-2. A partir de les nostres troballes, els ratolins envellits van mostrar un alt nivell d'activitat total de COX, però el tractament amb mahanimbina podria atenuar l'activitat total de COX només a un nivell d'1 mg/kg.

Tanmateix, l'expressió del gen COX-2en cervells de ratolins envellits no va mostrar diferències notables en comparació amb els controls joves. Diversos descobriments epidemiològics relacionen la inflamació i l'envelliment per predir una varietat de fenotips d'envelliment, inclosos els canvis en la salut neuronal, la metabolicomeòstasi, la composició corporal i la senescència immune [5].

El present estudi té algunes limitacions; Recentment, alguns informes han posat de manifest que els agents antiinflamatoris no admeten la gestió de la MA. A més, aquesta avaluació inicial va donar lloc a l'ús d'un model de ratolí, on una certa discrepància entre els ratolins i els humans podria ser deguda a les diferents funcions de les cèl·lules microglials, en particular les microglials que desencadenen el procés inflamatori i agreugen l'AD, però no expressen NOS ni produeixen NO, sinó que protegeixen les neurones mitjançant factors de creixement (FG) i factors neurotròfics (NF) en humans [42]. No obstant això, els resultats actuals donen suport a l'avaluació posterior de mahanimbine en objectius més específics, incloses les funcions de memòria relacionades amb l'envelliment.

5. Conclusions

En general, el present estudi indica que la mahanimbina podria millorar l'aprenentatge i la memòria espacials, ja que va mostrar EL i SD més curts i un temps millorat al quadrant objectiu durant la prova MWM en ratolins envellits. En l'anàlisi bioquímica, la mahanimbina va reduir els nivells de MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 i COX total, però va augmentar el nivell de GSH i ACh en els cervells de ratolins vells en comparació amb els vells. controls. En conclusió, la mahanimbina podria protegir contra el deteriorament de l'aprenentatge i la memòria en ratolins vells mitjançant l'atenuació de l'estrès oxidatiu (MDA), la deposició d'A 1-42, el nivell d'AChE i l'activitat de BACE-1 alhora que augmenta l'antioxidant (GSH) i l'ACh nivells. Per tant, la mahanimbina podria ser un substitut potencial per al tractament de les condicions relacionades amb l'envelliment. Tanmateix, cal avaluar més l'aspecte mecànic de l'efecte neuroprotector de la mahanimbina per millorar la funció cognitiva.

Aportacions de l'autor: Conceptualització, VM; Anàlisi formal, VM, NSMA i SML; Adquisició de finançament, VM, KR i ABAM; Investigació, VM, NSMA i KR; Metodologia, VM, NSMA, KR i SML; Administració de projectes, VM, KR i ABAM; Supervisió, VM i ABAM; Validació, VM, NSMA i KR; Redacció-esborrany original, VM i KR; Redacció-revisió i edició, VM, KR, SML i ABAM Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: l'investigador (Vasudevan Mani) vol agrair al Deganat d'Investigació Científica, Universitat Qassim, el finançament de la publicació d'aquest projecte.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: aquest estudi es va dur a terme d'acord amb les directrius de la Declaració d'Hèlsinki i es va aprovar pel Comitè d'Investigació sobre Ús Ètic en la Investigació (número d'aprovació: UiTM Care-372014), UiTM, Malàisia.

Declaració de disponibilitat de dades: les dades presentades en aquest estudi estan disponibles a l'autor corresponent a petició raonable.

Agraïments: l'investigador (Vasudevan Mani) vol agrair al Deganat d'Investigació Científica de la Universitat de Qassim el finançament de la publicació d'aquest projecte.

Conflictes d'interessos: Tots els autors declaren que no tenen cap conflicte d'interessos.

Referències

1. Piskovatska, V.; Strilbytska, O.; Koliada, A.; Vaiserman, A.; Lushchak, O. Beneficis per a la salut dels fàrmacs antienvelliment. Subcel·la. Biochem.2019, 91, 339–392. [PubMed]2. Rosenzweig, ES; Barnes, CA Impacte de l'envelliment en la funció de l'hipocamp: plasticitat, dinàmica de xarxa i cognició. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143–179. [Ref creuat]

3. Leite, MR; Wilhelm, EA; Jesse, CR; Brandão, R.; Nogueira, CW Efecte protector de la cafeïna i un antagonista selectiu del receptor A2A sobre el deteriorament de la memòria i l'estrès oxidatiu de rates envellides. Exp. Geront. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Niu, X.; Zheng, S.; Liu, H.; Li, S. Efectes protectors de la taurina contra la inflamació, l'apoptosi i l'estrès oxidatiu en lesions cerebrals.Mol. Med. Rep. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Franceschi, C.; Campisi, J. La inflamació crònica (inflamació) i la seva contribució potencial a les malalties associades a l'edat. J.Gerontol. Ser. A 2014, 69, S4–S9. [Ref creuat]

6. Prakash, A.; Kalra, J.; Mani, V.; Ramasamy, K.; Majeed, AB Enfocaments farmacològics per a la malaltia d'Alzheimer: els neurotransmissors com a dianes de fàrmacs. Expert. Reverent Neurother. 2015, 15, 53–71. [Ref creuat]

7. Ayton, S.; Bush, AI -Amiloide: les incògnites conegudes. Envelliment Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmed, RR; Holler, CJ; Webb, RL; Li, F.; Beckett, TL; Activitats enzimàtiques de Murphy, MP BACE1 i BACE2 en la malaltia d'Alzheimer. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [Ref creuat]

9. Pau, BD; Snyder, SH; Bohr, VA Senyalització per cGAS-STING en neurodegeneració, neuroinflamació i envelliment. TendènciesNeurosciència. 2021, 44, 83–96. [Ref creuat]

10. Barrientos, RM; Kitt, MM; Watkins, LR; Maier, SF Neuroinflamació a l'hipocamp d'envelliment normal. Neurociència 2015,309, 84–99. [CrossRef]11. Mani, V.; Jaafar, SM; Azahan, NSM; Ramasamy, K.; Lim, SM; Ming, LC; Majeed, ABA Ciproxifan millora la transmissió colinèrgica, atenua la neuroinflamació i l'estrès oxidatiu, però no redueix el nivell d'amiloide en ratolins transgènics. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Tachibana, Y.; Kikuzaki, H.; Lajis, NH; Nakatani, N. Comparació de propietats antioxidants dels alcaloides de carbazol de les fulles de Murrayakoenigii. J. Agric. Química dels Aliments. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com